Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pirydo/l,^7benzodiazepin. W szczegól¬ nosci przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pewnych pirydo/l,^7benzodiazepin, które wykazuja aktywnosc jako srodki przeciw depresji, wychodzac z nowych /5-Z/nitropirydy¬ nylo/aminQ7fenylo7arylometanonów oraz ich tioksometylowyeh, ketalowyeh lub tioketalowyeh analogów. Niektóre z tych zwiazków wyjsciowych oraz ich pochodnych, równiez wykazuja aktyw¬ nosc jako srodki przeciw depresji.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 907 648 ujawniono sposób wytwarzania pew¬ nych dibenzodiazepin podstawionych na weglu rodnikami fenylowymi, na pojedynczym mostkowym atomie azotu rodnikami alkilowymi lub aminoalkilowymi. Ujawniony sposób wytwarzania polega na cyklodehydratacji ortoacyloaminodifenyloamin. Nie ujawniono w opisie arylometanonów i pi- rydozwiazków.W japonskim opisie patentowym nr 73/43 520 (C.A. 80, 133501n) ujawniono wytwarzanie dibenzodiazepin przykladowo z 2-aminobenzofenonów i ornityny. l2-/7aminopirydynylo/aminQ7fenyloJ?arylometanony sa uzyteczne jako srodki przeciw depresji lub tez jako zwiazki posrednie w procesie wytwarzania pewnych pirydo/i,47benzodia- zepin. Ujawniony sposób wytwarzania zaklada wychodzenie z haloaminopirydyny zamiast halo- nitropirydyny, jak to ma miejsce w przedstawianym tu sposobie.Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pewnych pirydo/l,47benzodiazepin, wychodzac z nowych *{2-/7nitropirydynylo/aminq7fenylo7arylometanonów oraz ich analogów o wzorze 1f w którym R oznacza atom wodoru lub grupe -alk1-Q, Q oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca lub grupe -nr1R , alk oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawie¬ rajacy 1-8 atomów wegla, B oznacza grupe karbonylowa, tioksometylowa, ketal lub tioketal, R i R oznaczaja atom wodoru, nizsze grupy alkilowe, grupy -C/0/-0-nizsze alkilowe albo r i R razem z aasiadujacym atomem azotu tworza heterocykliczna reszte,taka jak grupa 1-fta- limidowa, 1-pirolidynylowa, 1-piperydynyIowa, 3-morfolinylyowa, 1-piperazynylowa i podsta-2 139 382 wiona w pozycji 4 grupa 1-piperazynylowa, Ar oznacza grupe 2- lub 3-tienylowa, 2-, 3- lub 4-pirydynyIowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona 1 do 3 rodników takich jak atom chlorow¬ ca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trifluorometylowa lub grupa ni¬ trowa, które moga byc takie same lub rózne, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa i które moga byc ta¬ kie same lub rózne, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, grupe hy¬ droksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.W sposobie wytwarzania pirydo/l,k]benzodiazepin wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 redukuje sie do (2-/yaminopirydynylo/amino7fenylo}arylometanonów oraz ich analogów tiokso- metylowych, ketalowych lub tioketalowych o wzorze 2, w którym Ar, B, Y, Z i R maja wyzej po¬ dane znaczenia. Zwiazki o wzorze 2, w którym B oznacza grupe karbonylowa lub tioksometylo- wa wykazuja aktywnosc jako srodki przeciw depresji, za wyjatkiem przypadków, kiedy Q oznacza grupe ftalimidowa, atom chloru wzglednie kiedy Q oznacza grupe NR1R , w której albo R albo R oznaczaja grupe -c/0/-0- nizsza alkilowa.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, w których B oznacza grupe karbonylowa lub tioksometylowa ogólnie wykazuja aktywnosc jako srod¬ ki przeciw depresji, za wyjatkiem przypadków, kiedy R oznacza atom wodoru wzglednie kiedy Q 12 1 oznacza grupe 1-ftalimidowa, atom chloru lub kiedy Q oznacza grupe NR R , w której albo R albo lr oznaczaja grupe -C/0/-0-nizsza alkilowa. Zwiazki reprezentowane przez te wyjatki slu¬ za jako zwiazki posrednie w procesie wytwarzania. Zwiazki o wzorze 2 ujawnione sa jako srod¬ ki przeciw depresji lub tez zwiazki posrednie we wspomnianym jednoczesnie rozpatrywanym zglo¬ szeniu patentowym.Zwiazki o wzorze 1 i 2, za wyjatkiem przypadków, w których albo jeden albo obydwa 1 2 R lub R oznaczaja atom wodoru, ogólnie sa zwiazkami posrednimi w procesie wytwarzania pi¬ rydo/l ,47benzodiazepin o wzorze 5, w którym Ar, Y, Z, alk i Q maja znaczenie podane powyzej 41a wzcru 1.Ogólnie biorac, w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie £2-/7nitropirydynylo/aminq7 fenylo^arylometanony oraz ich analogi podstawione na pojedynczym mostkowym atomie azotu rodnikiem alkilowym (przez alkilowanie) albo tez rodnikiem -alk1-NR R (przez aminoalkilowa- 12 nie), w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, z wylaczeniem atomu wodoru, po czym rod¬ nik nitrowy redukuje sie do aminowego. Tak otrzymany /2-/7aminopirydynylo/aminq7fenylo^ary- lometanon cyklizuje sie do pirydo/l,4/benzodiazepiny o wzorze 5. 1 ? Jak to sie okaze, zwiazki o wzorze 1, w którym albo jeden albo obydwa R lub R ozna¬ czaja atom wodoru, nie sa zwiazkami posrednimi w procesie wytwarzania pirydo/l,^benzodiaze¬ pin o wzorze 5, ale mozna je wytwarzac celem wykorzystania jako srodków przeciw depresji poprzez odpowiednie przemiany innych zwiazków posrednich, jak to przedstawiono ponizej. Dalej okaze sie, ze zwiazki o wzorze 5, w którym R1 iR oznaczaja pojedynczo lub tez obydwa atom wodoru mozna wytwarzac podobnymi technikami.Jak wskazano we wzorze 5, lokalizacja atomu azotu w pierscieniu pirydyny moze ulegac zmianie, jak to zilustrowano we wzorach 5a, 5b, 5c i 5d, które wszystkie sa objete wzorem 5.I tak 6-arylo-11H-pirydo/2,3-b7/l,^7benzodiazepiny objete wzorem 5 posiadaja wzór 5a, 6-ary- lo-11H-pirydo/3,4-b7/l,^7-benzodiazepiny objete wzorem 5 posiadaja wzór 5b, 10-arylo-5H-pi- rydo/i,3-b7/i,47benzodiazepiny objete wzorem 5 posiadaja wzór 5c, a 10-arylo-5H-pirydo/3,2-b7 /l,^7benzodiazepiny objete wzorem 5 posiadaja wzór 5d.Jak to zostanie wyjasnione ponizej, przez oznaczenie okreslonej w sposób ogólny po¬ zycji atomu azotu w pierscieniu pirydyny we wzorze 1, ^2-/7nitro- i aminopirydynylo/aminoj- fenylo^arylometanony oraz ich analogi objete nim i uzyteczne jako srodki przeciw depresji lub do wytwarzania odpowiadajacych zwiazków o wzorach 5a, 5b, 5c i 5d, charakteryzuja sie139 382 3 odmienna pozycja azotu w pierscieniu pirydyny. Wzór 1 obejmuje odmiany 1wf 1xt 1y i 1z przed¬ stawiajace wszystkie mozliwe do wykorzystywania w sposobie wedlug wynalazku pozycje atomu azo¬ tu w pierscieniu pirydyny wzgledem pozostalych podstawników, przy czym we wzorach tych Rf Bf Z i Ar maja znaczenie podane powyzej dla zwiazku o wzorze 1.W dalszej definicji symboli stosowanych w opisie, okreslenie "nizsza grupa alkilowa1* oznacza rodniki weglowodorowe o prostym i rozgalezionym lancuchu, zawierajace 1-8 atottów we¬ gla, na przyklad rodniki takie jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, trzeciorzedowy butylowy, amylowy, izoamylowy, n-heksylowy, n-heptylowy i n-okty- lowy oraz podobne. Rodnik typu "nizszej grupy alkoksylowej" posiada wzór "-O-nizsza grupa alkilowa".Okreslenie "alk " oznacza prosty lub rozgaleziony laczacy lancuch weglowodorowy za¬ wierajacy 1-8 atomów wegla, na przyklad metylen (-CH2-), etylen (-CJ^-CI^-), propylen (-CH2 CHgCHg-), etyliden (-CH/CH^/-), 1,2-propyliden (-CHg/CH^/-^-) albo (-CH2-CH/CH3/-), izo- propyliden {-c/CHy^-) albo 1,3-butylen (-CH/CH3/-CH2CH2-) i podobne.Okreslenie "chlorowiec" obejmuje chlor, brom, fluor oraz jod, korzystnie chlor, brom i fluor.Okreslenie "podstawiona w pozycji U grupa 1-piperazynylowa" odnosi sie do rodnika piperazynowego podstawionego w pozycji 4 nizsza grupa alkilowa albo alkoksykarbonylowa lub tez dowolna inna grupa blokujaca, która mozna nastepnie usunac otrzymujac niepodstawiony rod¬ nik piperazynowy.Przez "sole addycyjne z kwasami" rozumie sie sole utworzone ze zwiazkami o wzorze 1 lub 5, które mozna otrzymywac w sposobie wedlug wynalazku, albo w toku reakcji albo w celu ulatwienia wyodrebnienia albo oczyszczenia dowolnego zwiazku, albo w toku wytwarzania dowol¬ nego preparatu farmaceutycznego, który wykorzystuje dopuszczalne farmaceutycznie sole addy¬ cyjne z kwasami. Przykladami soli addycyjnych z silnymi kwasami sa sole tworzone z kwasem solnym, siarkowym, fosforowym i im podobnymi. Przykladami soli addycyjnych ze slabymi kwasami sa sole tworzone z Jcwasem fumarowym, maleinowym, szczawiowym i im podobnymi^ Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami sa sole tworzone z kwasami, które nadaja sie do podawania ludziom.Sole zwiazków o wzorze 1, 2 i 5 mozna przeksztalcic w wolna zasade przez podzial miedzy rozpuszczalnik taki, jak chlorek metylenu a wodny roztwór zasady takiej, jak wodo¬ rotlenek sodowy i odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem warstwy rozpuszczalnika.W celu ustalenia aktywnosci jako srodków przeciw depresji zwiazków o wzorze 1,2 15, zastosowano sposób, jaki opisali E.L. Engelhardt i in., J.Med. Chem. 11, (2):325 (1968). Ba¬ dany zwiazek podawano w dawce 20 mg/kg pieciu doroslym myszom (szczep ICR-DUB) dootrzew- ¦ nowo na 30 minut przed podaniem ptotycznej dawki (32 mg/kg, dootrzewnowo) tetrabenazyny (w postaci soli, jako metanosulfonian). W trzydziesci minut pózniej u kazdego zwierzecia oceniano wystepowanie lub brak calkowitego zamkniecia powiek (ptoza). Dla kazdego badanego zwiazku mozna ustalic ED,-q (dawke skuteczna dla 50% przypadków) dla blokowania wywolywanej przez tetrabenazyne ptozy u myszy, wykorzystujac metode, jaka podali Lichtfield i in., J. Fharmacol. Ex. Therap. 96: 99-113 (19^9).Przedmiotem wynalazku jest zatem nowy sposób wytwarzania pirydo/l,4/benzodiazepin podstawionych na pojedynczym mostkowym atomie azotu rodnikami alkilowymi lub aminoalkilo- wymi.Innym przedmiotem wynalazku jest dostarczenie nowych sposobów wytwarzania £2-//ni- tropirydynylo/aminojfenylo^ arylometanonów oraz ich analogów o wzorze 1 oraz wykorzysta¬ nia ich jako srodków przeciw depresji lub tez zwiazków posrednich do wytwarzania ^2-//ami- nopirydynylo/amino/fenylo/ arylometanonów oraz ich analogów, jak równiez pirydo/l ,47-ben- zodiazepin, przy czym obydwa te typy zwiazków wykazuja aktywnosc jako srodki przeciw de¬ presji.4 139 382 Dodatkowe przedmioty i korzysci wynikajace ze stosowania sposobu wedlug wynalazku stana sie oczywiste z podanego ponizej opisu korzystnej realizacji sposobu wedlug wynalazku oraz zalaczonych zastrzezen patentowych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pirydo/l,^7benzodiazepin o wzorze 5, w którym poszczególne podstawniki maja wyzej podane znaczenie, ^2/7nitropirydynylo/amino7 fenylq7arylometanonów oraz ich analogów o wzorze 1f jako zwiazków i wykorzystanie ich jako srodków przeciw depresji, jak równiez dowolna czesc procesu wedlug wynalazku na ile dotyczy wytwarzania zwiazków posrednich o wzorach 1 i 2.W szczególnosci przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pirydoZl»^7benzo- diazepin o wzorze 5, w którym alk oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy za- 12 1 2 wierajacy 1-8 atomów wegla, Q oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe -NR R , R i R 1 2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, grupy -c/0/-0-nizsze alkilowe albo R i R razem z sasia¬ dujacym atomem azotu tworza heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftalimidowa, 1-piroli- dynylowa, 1-piperydynyIowa, 4-morfolinylowaf 1-piperazynyIowa i podstawiona w pozycji 4 gru¬ pa 1-piperazynyIowa, Ar oznacza grupe 2- lub 3-tienylowa, 2-, 3- lub 4-pirydynylowa, feny- lowa lub fenyIowa podstawiona 1 do 3 rodników takich jak atom chlorowca, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trifluorometylowa lub grupa nitrowa, które moga byc ta¬ kie same lub rózne, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa i które moga byc takie same lub rózne, Z ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, charakteryzujacy sie tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym B oznacza grupe karbonylowa, tioksometylowa, ketal lub tioketal, R oznacza atom wo- doru lub grupe -alk -Q, a Ar i Z maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z haloni- tropirydyna o wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a halo oznacza atom chlorowca, i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1c, w którym Ar, B, R, Y i Z maja wyzej podane znaczenia, a w szczególnosci R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, po czym zwiazek o wzo¬ rze 1c, w którym R oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze Q-alk -chlo- 12 12 rowiec, w którym Q oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe -NR R , przy czym R i R maja wyzej podane znaczenie i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1b, w którym R oznacza grupe 1 1 -alk -Q, zas Q, alk , Ar, B, R, Y i Z maja wyzej podane znaczenia, z tym ograniczeniem, ze 12 ani R ani R nie oznaczaja atomu wodoru, po czym zwiazek o wzorze 1c, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa wzglednie zwiazek o wzorze 1b, w którym R oznacza gru- A pe -alk -Q poddaje sie redukcji grupy nitrowej i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym 1 12 Ar, alk , B, R , R , Y i Z maja znaczenie podane powyzej, R oznacza atom wodoru lub grupe 1 12 -alk -Q, Q oznacza atom wodoru, grupe -NR R lub atom chloru, po czym zwiazek o wzorze 2 pod¬ daje sie cyklizacji i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym Ar, R, Y i Z maja wyzej po¬ dane znaczenia i ewentualnie wytwarzania dopuszczalnej farmaceutycznie soli pirydo/l,47benzo- diazepiny w wyniku reakcji z odpowiednim kwasem.Ciag reakcji w postaci równan przedstawiajacych wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 spo¬ sobem wedlug wynalazku oraz wykorzystywanie ich do odpowiadajacych{2-/7aminopirydynylo/-ami¬ no/fenylo/arylometanonów o wzorze 2 i nastepnie pirydo/l,4/benzodiazepin podano w schema¬ tach 1-5.Wytwarzanie /2-/7nitropirydynylo/amino.7fenylo^arylometanonów oraz ich analogów ogól¬ nie biorac przebiega tak, ze mieszanine halonitropirydyny i aminobenzofenonu (albo analogu) (R = H, CH, lub C2Hc) ogrzewa sie razem w temperaturach 110 do 160°C przez okres czasu poz¬ walajacy na przeprowadzenie reakcji, zwykle 1/2 do 4 godzin. Metanony oraz ich analogi wy¬ odrebnia sie przez ochlodzenie stopu i dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika, dokonanie po¬ dzialu pomiedzy rozpuszczalnik a wodny roztwór zasady, po czym przemywanie i suszenie war¬ stwy rozpuszczalnika, a na koniec rekrystalizowanie w odpowiednim rozpuszczalniku pozostalosci po odparowaniu. Zwiazki o wzorze 1, w którym jako grupa -alk -Q wystepuje rodnik metylowy lub139 382 5 etylowy sa na tym etapie gotowe. Natomiast zwiazki o wzorze 1f w którym R oznacza atom wodoru, poddaje sie dalej reakcji z odczynnikiem o wzorze Q-alk -chlorowiec, w którym Q oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe -N/nizsza alkilowa/2» 1-pirolidynylowa, 1-piperydynyIowa, podsta¬ wiona w pozycji 4 grupe 1-piperazynylowa, 4-morfolinylowa, 1-ftalimidowa albo grupe -N/nizsza alkilowa/-C/o/-nizsza alkilowa, korzystnie przez ogrzewanie w mieszaninie z wodnym roztworem zasady metalu alkalicznego takim jak wodorotlenek sodowy, z rozpuszczalnikiem organicznym, ko¬ rzystnie chlorkiem metylenu oraz katalizatorem przejsc fazowyehtkorzystnie chlorkiem trikapry- liloamoniowym, przez okres czasu dostateczny dla dobrego przebiegu reakcji, jak na to wskazuje dane spektroskopii masowej. Surowy produkt mozna otrzymac przez ostrozne regulowanie wartosci pH o^d silnie zasadowego do slabo zasadowego i nastepnie ekstrahowanie odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem takim jak chlorek metylenu i wreszcie odparowanie rozpuszczalnika.Wytwarzanie j^2-/7aminopirydynylo/aminQ7fenylo/arylometanonów oraz ich analogów polega na redukcji nitrozwiazków jednym z wielu znanych sposobów, jak na przyklad: a) palladem na weglu i wodorem, b) zelazem w proszku i kwasem octowym, c) cynkiem w proszku i zasada.Te posrednie produkty sa trudne do wyodrebnienia z mieszaniny reakcyjnej i lepiej jest wykorzystywac je do cyklizacji bezposrednio do pirydo/l ,47benzodiazepiny bez wyodrebniania i dlatego tez jest to korzystne rozwiazanie. 1 2 Pierwszorzedowe aminy o wzorze 1, w którym R i R obydwa oznaczaja atom wodoru wytwa¬ rza sie równiez ze zwiazków o wzorach 1 i 2, w których mostkowy atom azotu jest podstawiony grupa -alk -/1-ftalimidowa/, jak to przedstawiono na schemacie 2 przez poddanie reakcji z wo- dzianem hydrazyny, w oparciu o sposób przedstawiony w Org. Syn. Coli. Vol. III, s. 151-153.Zwykle po dostatecznym czasie ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna dodaje sie wodny roztwór kwasu i mieszanine odsacza sie. Pierwszorzedowe alk -aminy wyodrebnia sie z odpowiednich rozpuszczalników, które dobiera sie metoda kolejnych prób. Na etapie wyoireb- niania korzystnymi solami sa chlorowodorki. 1 1 Alk -monoalkiloaminy o wzorze 1, w którym R oznacza na przyklad grupe metylowa, zas 2 1 R oznacza atom wodoru, mozna otrzymywac w wyniku reakcji pochodnych pierwszorzedowyeh -alk - NHp z wrzacym pod chlodnica zwrotna ortomrówczanem etylu przez okres czasu wystarczajacy dla utworzenia estru kwasu metanoimidowego, który z kolei poddaje sie reakcji z borowodorkiem so¬ du. Nieprzereagowany borowodorek rozklada sie woda i produkt ekstrahuje sie odpowiednim roz¬ puszczalnikiem, takim jak octan etylu, a nastepnie mozna go oczyscic przez chromatografie kolumnowa i podzielenie pomiedzy rozpuszczalnik a wodny roztwór zasady. Na etapie wyodrebnia¬ nia korzystnymi solami sa chlorowodorki.-Alk -monometyloaminy o wzorze 1 mozna takze wytwarzac w wyniku reakcji pierwszorze- dowej aminy z chloromrówczanem etylu i nastepujaca po tym redukcje wodorkiem litowo-glinowym, jak to przedstawiono w przykladzie na schemacie 2. Na tym schemacie przedstawiono takze alter¬ natywne redukcje w przypadku zmiany B.Dalsza, bardziej ogólna alternatywa dla wprowadzania rodników -alk -mono/nizsza grupa alkilowa/aminowych polega na hydrolizie rodnika -alk -N/nizsza grupa alkilowa/-c/0/-0-nizsza grupa alkilowa, patrz schemat 1 i k% 12 Alternatywny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe -NR R , zilustrowano na schemacie 3. 1 2 Zwiazki o wzorze 1, w którym jako reszta -NR R wystepuje niepodstawiona grupa 1-pi- perazynylowa, otrzymuje sie przez hydrolizowanie zwiazków o wzorze 1, w którym jako grupa 1 2 -NR R wystepuje grupa piperazynyIowa podstawiona w pozycji 4 alkilokarbonylem takim jak Ill.rz.-butoksykarbonyl.6 139 382 Wytwarzanie nowych ^2-/7nitropirydynylo/amino/fenylo/arylometanonów oraz otrzymywa¬ nych z nich /2-//aminopirydynylo/amino/fenylo/arylometanonów zilustrowano w podanych ponizej przykladach, zas strukture przedstawiono w tablicy 1. Z kolei cyklizacje do pirydo/l,47ben- zodiazepin równiez zilustrowano w podanych ponizej przykladach, zas uzyskiwane produkty scha¬ rakteryzowano pod wzgledem struktury w tablicy 2.Przyklad I. Wytwarzanie /2-/73-nitro-2-pirydynylo/-aminoJfenylo^fenylometa- nonu. Mieszanine 56,0 g (0,28 mola) 2-aminobenzofenonu i 49,6 g (0,31 mola) 2-chloro-3-nitro- pirydyny ogrzewa sie na lazni olejowej z mieszaniem w temperaturze 150°C, przez 45 minut (az do zaniku wydzielania sie gazowego chlorowodoru). Produkt dzieli sie pomiedzy 130 ml chlorku metylenu i 250 ml wodnego roztworu wodoroweglanu. Wodna warstwe ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Wszystkie roztwory chlorku metylenu laczy sie, suszy nad siarczanem sodowym i odsacza. Chlorek metylenu usuwa sie w obrotowej wyparce prózniowej, otrzymujac ciemno-brazowy lepki olej. Produkt oczyszcza sie przez chromatografie kolumnowa, eluujac chlorkiem metylenu na zelu krzemionkowym. Po odparowaniu chlorku metylenu otrzymuje sie pomaranczowy olej, który powoli krystalizuje. Krysztaly te rozciera sie w 105 ml miesza¬ niny w stosunku 1:1 Ill.rz. alkohol butylowy /eter naftowy (30-60°C). Po odwirowaniu i wysu¬ szeniu otrzymuje sie 50,5 g (wydajnosc 5896) krystalicznego, zóltego stalego produktu o tempe¬ raturze topnienia 85°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^H^Ny^: C 67,71; H 4,10$ N 13,16 znaleziono C 67,34; H 4,07; N 13,12 Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku f2-/73-nitro-2-pirydynylo/aminq7feny- lo^fenylometanonu. Mieszanine 56,0 g (0,28 mola) 2-aminobenzofpnonu i 49,6 (0,31 mola) 2-chlo- ro-3-nitropirydyny ogrzewa sie na lazni olejowej z mieszaniem w temperaturze 150°C przez 45 minut. Po ochlodzeniu 8,7 g z otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 45 ml chlorku metyle¬ nu, przez 15 minut wprowadza sie gazowy chlorowodór, a nastepnie 100 ml heksanu. Po mieszaniu przez 20 minut zbiera sie staly produkt i dwa razy przemywa sie mieszanina w stosunku 1:3 chlorek metylenu/heksany. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymuje sie 8,2 g produktu (wydajnosc 81,6%).Przyklad III.a. Wytwarzanie 3-chlorofenylo^2-/73-nitro-2-pirydynylo/aminq7fe- nylo/fmetanonu. Do mieszanego stopu 10,0 g (0,043 mola) 2-amino-3'-chlorobenzofenonu w atmos¬ ferze gazowego azotu dodaje sie w temperaturze 115-120°C w dwu porcjach w odstepach co 20 mi¬ nut 6,3 g (0,040 mola) 2-chloro-3-nitropirydyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tempera¬ turze 125 C przez 4 godziny, a nastepnie wylewa sie do 250 ml goracego 3N kwasu solnego przy energicznym mieszaniu. Mieszanine ochladza sie, dekantuje sie czesc wodna, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 150 ml chlorku metylenu. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie kolejno*piec razy porcjami po 30 ml 3N kwasu solnego, raz 30 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Przemyty roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru izopropylowego i otrzymuje sie 4,23 g (wydajnosc 28%) ciemno-zóltego stalego produktu o temperaturze topnienia 124-125°C.Analiza elementarna: obliczono dla C18H12N305C1: C 61,11; H 3,42; N 11,88 znaleziono C 60,88; H 3,40; N 11,75 Przyklady Illb i c. Postepujac w sposób opisany w przykladzie Ilia i wpro¬ wadzajac na miejsce 2-amino-3'-chlorobenzofenonu w równowaznych molowo ilosciach nastepuja¬ ce zwiazki: 2-amino-5-metylobenzofenon, oraz 2-amino-4-metoksy-4'-chlorobenzofenon, otrzymuje sie:139 382 7 IIIb/ /2-/73-nitro-2-pirydynylo/aminq7-5-metylofenylo^-fenylometanont oraz IIIc/ 4-chlorofenylo-^-metoksy-2-/73-nitro-2-pirydynylo/-aminpa7fenylo^metanon0 Przyklady IVa do e. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, i wprowa¬ dzajac na miejsce 2-chloro-3-nitropirydyny w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: 2-chloro-5-metoksy-3-nitropirydyne, 3-chloro-4-nitropirydyne, 5-chloro-2-metoksy-4-nitropirydyne, 4-chloro-3-nitropirydyne, oraz 3-chloro-2-nitropirydynef otrzymuje sie: a) £2-/75-metoksy-3-nitro-2-pirydynylo7amino-fenylo/-fenylometanonf b) /k2/74-nitro-3-pirydynylo/aminQ7fenylo^fenylometanon c) jf2-/76-metoksy-4-nitro-3-pirydynylo/aminq7fenylo^-fenylometanon, d) ^2-/73-nitro-4-pirydynylo/aminQ7fenylo/fenylometanon, oraz e) ^2-/72-nitro-3-pirydynylo/aminQ7fenylo/fenylometanoni Przyklady Va do e. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I i wprowadza¬ jac na miejsce 2-aminobenzofenonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: 2-aminofenylo-2-tienylometanon, 2-aminofenylo-3-tienylometanon, 2-aminofenylo-2-pirydynylometanon, 2-aminofenylo-3-pirydynylometanon, oraz 2-aminofenylo-4-pirydynylometanon, otrzymuje sie: a) ^2-/73-nitro-2-pirydynylo/aminof7fenyloy-2-tienylometanonf b) ^2~/y3-nitro-2-pir7dynylo/aminq7fenylo^-3-tienylometanon, c) ^"2-/73-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylq/-2-pirydynylometanon, d) /l2-/^-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylq/-3-pirydynylometanon, oraz e) jf2-/73-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylq/-4-pirydynylometanon.Przyklady Via i b# Postepujac w sposób opisany w przykladzie I i wprowadza¬ jac na miejsce 2-aminobenzofenonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: 2-amino-5-metylobenzofenon, oraz 2-amino-4'-chlorobenzofenon, otrzymuje sie po wprowadzeniu równiez na miejsce 2-chloro-3-nitropirydyny równowaznej molowo ilosci 3-chloro-4-nitropirydyny: a) /5-metylo- 2-/74-nitro-3-pirydynylo/amino7fenylo/-fenylometanon, oraz b) /4-chlorofenylo/-j^2-/74-nitro-3-pirydynylo/amino7-fenyl Przyklady VIIa do c. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I i wprowa¬ dzajac na miejsce 2-aminobenzofenonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: /2-aminofenylo/fenylometanotion, 2-/2-fenylo-1,3-dioksolan-2-ylo/benzenoamine, oraz 2-/2-fenylo-1,3-ditiolan-2-ylo/benzenoamine, otrzymuje sie: a) /,2-/73-nitro-2-pirydynylo/aminq7fenylo^fenylometanotion b) 3-nitro- -fenylo-1, 3-dioksolan-2-ylo/fenylo.7-2-pirydynoamine, oraz c) 3-nitro-N^-/2-/2-fenylo-1,3-ditiolan-2-ylo/fenylo/-2-pirydynoamine.Przyklad VIIIa# Wytwarzanie /£-^/3-/dimetyloamino/-propylq7/3-nitro-2-piry- dynylo/amino/fenylo/fenylometanonu. Mieszanine 2 g (0,006 mola) /2-/73-nitro-2-pirydynylo/- aminq7fenylo/fenylometanonu, 3 g (0,019 mola) chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu,8 139 382 10 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, 5 kropli chlorku trikaprylilometyloamonio- wego (katalizatora przejscia fazowego) i 15 ml chlorku metylenu miesza sie i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Po tym okresie analiza widma ma¬ sowego z jonizacja chemiczna wykazala tylko slady wyjsciowego metanonu, z dobrym przeksztal¬ ceniem do zwiazku tytulowego. Mieszanine reakcyjna czesciowo zobojetnia sie 10% kwasem sol¬ nym. Rozcienczona, ale nadal jeszcze zasadowa mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i warstwe chlorku metylenu odparowuje sie, otrzymujac 1,1 g brazowej pozostalosci, skladajacej sie glównie z tytulowego zwiazku* Przyklad VIIIbi Wytwarzanie 3-chlorofenylo-/2-^/3-dimetyloamino/propylq//3- nitro-2-pirydynylo/amino-fenylo7-metanonu. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIIla i wprowadzajac na miejsce ^2-/73-nitro-2-pirydynylo/-aminq7fenylo/fenylometanonu równowazne molowe ilosci 3-chlorofenylo-^2-/73-nitro-2-pirydynylo/aminq7fenylc27metanonu, otrzymuje sie tytulowy zwiazek.Przyklad VIIIc. Wytwarzanie /"2-^/5-/dimetyloamino/-propylq7 /3-nitro-2-pi- rydynylo/amino/fenylq7fenylometanonu. Mieszanine 3,6 (0,01 mola) chlorowodorku ^-/73-nitro- 2-pirydynylo/amino/fenylo/fenylometanonu, 4,7 g (0,03 mola) chlorku 3-dimetyloaminopropylu, 0,1 g chlorku trikapryliloamoniowego, 16 g (0,20 mola) 50% wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego, 25 ml chlorku metylenu i 5 ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 27 godzin. Analiza metoda spektroskopii masowej z jonizacja chemiczna wykazuje, ze produkt sklada sie glównie z tytulowego zwiazku. Mieszanine ochladza sie i rozciencza sie mieszanina chlorek metylenu-woda. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie chlorkiem metylenu.Polaczone warstwy chlorku metylenu przemywa sie wodnym roztworem chlorku sodu, suszy, trak¬ tuje weglem drzewnym, odsacza i odparowuje, otrzymujac 3,3 g czarnego materialu (wydajnosc 81,5%)i który sklada sie glównie z tytulowego zwiazku, co potwierdza chromatografia cienko¬ warstwowa oraz analiza chromatografowanego materialu metoda spektroskopii masowej z joniza¬ cja chemiczna, która daje wartosc m/e = 405.Przyklady IXa do IXii Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIIIc i wprowadzajac na miejsce chlorowodorku /2-/73-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylo^fenylometanonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: ^2-/73-nitro-2-pirydynylo/amino7-5-metylofenylo^-fenylometanon, 4-chlorofenylo/^-metoksy-2-/73-nitro-2-pirydynylq7-amino/fenylometanon, /5-/75-metoksy-3-nitro-2-pirydynylo/aminofenylq7-fenylometanon, /2-/74-nitro-3-pirydynylo/amino7fenylo^fenylometanon, ^5-metylo-2-/7^--nitro-3-pirydynylo/aminq7fenylo^-fenylometanon, /4-chlorofenylo//,2-/74-nitro-3-pirrdynylo/aminq7-fenylo/metanon, /'2-/76-metoksy-4-nitro-3-pirydynylo/amino-7fenylc7-fenylometanon, /,2-/73-nitro-4-pirydynylo/aminq7fenylo^fenylometanon, oraz /2-/72-nitro-3-pirydynylo/aminq7fenylq/fenylometanon, otrzymuje sie: a) /2-/^-/dimetyloamino/propylQjr/3-nitro-2-pirydynylo/-amino7-5-metylofenylQ7fenylometanon, "b) /2-/^3-dimetyloamino/propylo7/3-nitro-2-pirydynylo/-aminc/-4-metoksyfenylq7/4-chlorofeny- lo/metanon, c) Z^-/Z3-dimetyloamino/propylQ7/5-metoksy-3-nitro-2-pirydynylo/aminQ7fenylo7fenylometanon, <*) /^-/Z3-/dimetyloamino/propylQ7/4-nitro-3-pirydynylo/-aminoJrfenylo/fenylometanon, e) Z"2-/]f3-/dimetyloamino/propyloJ/4-nitro-3-pirydynylo/-aminQj-5-metylofenylo7fenylometanon, f) /4-chlorofenylo//2-/]/3-/dimetyloamino/propylQ7/4-nitro-3-pirydynylo/amino7fenylQ7metanon, g) /2-/23-/4-dimetyloamino/propyl h) /^-/Z3-/dimetyloamino/propylQ7/3-nitro-4-pirydynylo/-amino7fenylQ7fenylometanon, oraz i) /2-/73-/dimetyloamino/propylo7/2-nitro-3-pirydynylo/-aminq7fenylq7fenylometanon.139 382 9 Przyklad X. Wytwarzanie 2-/3-/72-benzoilofenylo//3-nitro-2-pirydynylo/aminoJ propylcJ-1H-izoindolo-1,3-/2H/dionu. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIIIa i wprowa¬ dzajac na miejsce chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu równowazne molowo ilosci chlo¬ rowodorku N-/3-broraopropylo/-ftalimidu otrzymuje sie tytulowy zwiazek.Przyklad XI. Wytwarzanie estru 1f1-dimetyloetylowego kwasu ^3-/72-benzoilo- fenylo//3-nitro-2-pirydynylo/amino/propylq7-metylokarbaminowegOi Tytulowy zwiazek otrzymuje sie w wyniku reakcji /2-//3-nitro-2-pirydynylo/aminq7fenylq7fenylometanonu i III.rz.butylowe- go estru kwasu /3-chloropropylo/metylokarbaminowego.Przyklad XII. Wytwarzanie /2-//3-chloropropylo/-/3-nitro-2-pirydynylo/aminc7 fenylq7fenylometanonu. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIIIa i wprowadzajac na miej¬ sce chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu równowazne molowo ilosci 1,3-dichloropropanu otrzymuje sie tytulowy zwiazek.Przyklad XIII. Wytwarzanie /2-/"/3-/dimetyloamino/-propylo7/3-nitro-2-pirydy- nylo/aming7fenylq7fenylometanonu« Tytulowy zwiazek otrzymuje sie w wyniku reakcji /2-/^3-chlo- ropropylo//3-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylometanonu z dimetyloaminai Przyklad XIVa i b. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIIIa i wprowa¬ dzajac na miejsce chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu w równowaznych molowo ilos¬ ciach nastepujace zwiazki: chlorek 2-dimetyloaminoetylu, oraz chlorek 4-dimetyloaminobutylu, otrzymuje sie: a) /2-/"/2-/dimetyloamino/etylQ7/3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylQ7fenylometanonf oraz h) /2-/^-dimetyloamino/butylo7/3-nitro-2-pirydynylo/-amino/fenylometanoni Przyklady XVa do d. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIIIa i wpro¬ wadzajac na miejsce chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu w równowaznych molowo ilos¬ ciach nastepujace zwiazki: chlorowodorek 4-/3-chloropropylo/-morfolinyf chlorowodorek N-/3-chloropropylo/-piperydyny, chlorowodorek N-/3-chloropropylo/-pirolidyny, oraz chlorowodorek N-/3-chloropropylo/-4-me^ylo-1-piperazynylu, otrzymuje sie: a) /2-/"/3-/zf-morfolinylo/propylq7/3-nitro-2-pirydynylo/aminq7fenylo7fenylometanon, b) /2-/^3-/l-piperydynylo/propylo7/3-nitro-2-priydynylo/-amino7fenylo7fenylometanonf c) /^-/Z3-/l-pirolidynylo/propylQ7/3-nitro-2-pirolidynylo/-aminq7fenylQ7fenylometanont oraz d) ^2-/"/^-/4-metylo-1-piperazynylo-propylo/7/3-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylo7fenylometanon.Przyklady XVIa do e. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIIIa i wpro¬ wadzajac na miejsce /2-/73-nitro-2-pirydynylo/aminq7fenylo7fenylometanonu w równowaznych mo¬ lowo ilosciach nastepujace zwiazki: /2-/73-nitro-2-pirydynylo7amino7fenylo/-2-tienylometanonf /^-Z73-nitro-2-pirydynylo7amino7fenylo-3-tienylometanonf /5-//3-nitro-2-pirydynylo/aminq7fenylo7-2-pirydynylometanonf /2-Z73-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylq7-3-pirydynylometanonf /2-/73-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylq7-4-pirydynylometanonf otrzymuje sie: a) /2-/Z5-/dimetyloamino/propylcj /3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylq7-2-tienylometanonf b) /^-//^-/dimetyloamino/propylo] /3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylq7-3-tienylometanon c) /2-/Jf3Tfiimetyloamino/propylo7 /3-nitro-2-pirydynylo/-aminc7fenylQ7-2-pirydynylometanonf d) /2-/7^-/dimetyloamino/propylo7 /3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylq7-2-pirydynylometanon, oraz e) /^-/Z5-/dimetyloamino/propylq7 /3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylq7-4-pirydynylometanon.10 139 382 Przyklad XVII. Wytwarzanie /2-/73-aminopropylo/ /3-nitro-2-pirydynylo/amino7 fenylo7fenylometanonu. Z2-/73-nitro-2-pirydyrLylo/amin<^fenyl(^fenylometanon poddaje sie reakcji z wodorkiem sodu w rozpuszczalniku, a nastepnie z N-/3-bromopropylo/ftalimidenu Produkt reakcji z wodorkiem sodu poddaje sie reakcji z alkoholowym roztworem wodzianu hydrazyny i kwasu, otrzy¬ mujac tytulowy zwiazek. Alternatywnie produkt z przykladu X, 2-/3-Z72-benzoilofenylo/ /3-nitro- -2-pirydynylo/amino/propylp7-1H-izoindolo-1,3-/2H/dion poddaje sie reakcji z alkoholowym roz¬ tworem wodzianu hydrazyny i kwasu, otrzymujac tytulowy zwiazeki Przyklad XVIII. Wytwarzanie /5-/Z5-/metyloamino/propylo/-/3-nitro-2-pirydyny- lo/aminojfenylcjfenylometanonu. Ester 1,1-dimetyloetyIowy kwasu /3-/"/2-benzoilofenylo//3-nitro- 2-pirydynylo7amino7propylQ7metylokarbaminowego poddaje sie hydrolizie w wodnym roztworze kwasu solnego i otrzymuje sie tytulowy zwiazek.Przyklady XIXa i bi Postepujac w sposób opisany w przykladzie I i wprowadza¬ jac na miejsce 2-aminobenzofenonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: N-metylo-aminobenzofenon, oraz N-etylo-aminobenzofenon, otrzymuje sie: /5-/N-metyloamino-/3-nitro-2-pirydynylo/7fenylo7-fenylometanon, oraz /2-/N-etyloamino-/3-nitro-2-pirydynylo/7fenylq7-fenylometanon.Przyklad XX. Wytwarzanie /2-//3-amino-2-pirydynylo/-amino7fenylQ7/3-chloro- fenylo/metanonu. Roztwór 7,6 g (0,0215 mola) 3-chlorofenylo/2-/73-nitro-2-pirydynylo/-amino7 fenylo/metanonu w 200 ml mieszaniny octan etylu - etanol (95:5) wytrzasa sie wraz z 1 g wo¬ dorotlenku palladu (20% na weglu) w naczynku Parra pod cisnieniem 265 kPa wodoru przez 1,75 . godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna saczy sie przez celit. Placek filtra¬ cyjny przemywa sie przez trzykrotne zawieszanie w chlorku metylenu i odsaczanie. Ekstrakty w chlorku metylenu laczy sie z przesaczem mieszaniny octan etylu-etanol i calosc zateza sie •pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac k g pozostalosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w alkoho¬ lu metylowym i roztwór zakwasza sie 6N kwasem solnymi Po mieszaniu przez 16 godzin w tempe¬ raturze pokojowej mieszanine alkalizuje sie 10% roztworem wodorotlenku sodowego i metanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Z kolei dodaje sie 50 ml wody i mieszanine ekstrahuje sie dwukrotnie chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty chlorku metylenu przemywa sie woda, nastepnie przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem^ Pozostalosc rekrystalizuje sie dwukrotnie z alkoholu izo¬ propylowego (z dodatkiem wegla drzewnego), otrzymujac 1,09 g (wydajnosc 15,7%) ceglasto-czer- wonego stalego produktu o temperaturze topnienia 120-121°C (po przejsciu fazowym w tempera¬ turze 108-110°C).Analiza elementarna: obliczono dla C^H^N-^OCI: C 66,77; H A,36; N 12,98 znaleziono C 67,06; H 4,35; N 13,10 Przyklad XXIa. Wytwarzanie /2-/73-/dimetyloamino/propylo7/3-amino-2-pirydy- nylo/amino7fenylo7fenylometanonu. Mieszanine (0,05 mola) /2-/"/3-/dimetyloamino/propylo7- /3-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylo7fenylometanonu, 13 g (0,20 mola) pylu cynkowego, 2 g (0,05 mola) wodorotlenku sodowego w 75 ml etanolu i 25 ml wody miesza sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Mieszanine odsacza sie i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i otrzymany roztwór suszy sie nad siarczanem magnezu, odbarwia weglem drzewnym i odsacza. Przesacz odparowuje sie do sucha otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci surowej mieszaninyi Przyklad XXIb. Wytwarzanie /2-/73-/dimetyloamino/-propylo7/3-amino-2-pirydy- nylo/amino7fenylo7fenylometanonu. Surowy /2-/"/3-/dimetyloamino/propylo7/3-nitro-2-pirydyny- Io/-amino7fenylo7fenylometanon otrzymany w ilosci 1,1 g w przykladzie VIIIa rozpuszcza sie w metanolu i uwodarnia w obecnosci 5% palladu na weglu jako katalizatora, pod cisnieniem 207 kPa wodoru przez 3 godziny. Mieszanine te odsacza sie i odparowuje do uzyskania brazowej po-139 382 11 zostalosci. Okreslenie widma NMR dla C ° -wykazuje w obszarze 2 C = X sygnal dla ^C = 0f nie zas C = N-i Badania metoda spektroskopii masowej z jonizacja chemiczna wykazuja, ze sygnal 5C = 0 nie pochodzil od materialu wyjsciowego.Przyklady XXIIa do 1# Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIa i wpro¬ wadzajac na miejsce /2-/^-/dimetyloamino/propylo^-3-nitro-2-pirydynylo/aminoyfenyloyfeny- lometanonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: /2-/]f3-/dimetyloamino/propylq7/3-nitro-2-pirydynylo/-aminQ7-5-nietylofenylQ7fenylometanon, /2-/"/3Vdimetyloamino/propylo7/3-nitro-2-pii^ nylo/metanon, /2-/]f3-dimetyloamino/propylQ7/5-inetoksy-3-nitro-2-pirydynylo/aminQ7fenylo7 fenylometanon, /&-/^3-/dimetyloamino/propylo7/4-nitro-3-pirydynylo/-amino7fenylo7fenylometanont /2-/^3Vdimetyloamino/propyloJ/4-nitro-3-pirydynylo/-aminoJ-5-metylofenylQ7fenylometanon, /4-chlorofenylo/Z2-/"/3-/dimetyloamino/propylo7-/4-nitro-3-pirydynylo/amino-fenyloj metanon, /2-/^3Vdimetyloamino/propylc7/6^metoksy-4-nitro-3-piry^ /^-/^-/dimetyloamino/propyloJ/3-nitro-4-pirydynylo/-amino7fenylQ7fenylometanon, /2-/^3-/dimetyloamino/propylo7/2-nitro-3-pirydynylo/-amino-7fenylQ7fenylome tanon, 1,3-dihydro-2-/3-/72-benzoilofenylo//3-nitro-2-pirydynylo/amino7propylo7-1 H-izoindolo-1,3-dion, ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu /3-/72-benzoilofenylo/-/3-nitro-2-pirydynylo//aminq7propylo7 metylokarbaminowego, oraz 3-chloix)fenylo-/2-/^-/dimetyloamino/propylo7/3-nitro-2-pirydynylo/aminc^fenylo7inetanon, otrzymuje sie: a) /5-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylQ7-aminQ7-5-metylofenylo7fenylometanon, h) /2-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylQ7-aminq7-4-metoksyfenylo7/4-chloro- fenylo/metanon, c) /2-/73-amino-5-metoksy-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/-propylo7amino-fenylq7fenylornetanon, d) /^-/74-amino-3-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylQ7-aminQ7fenylQ7fenylometanon, e) /2-/74-amino-3-pirydynylo//3Vdimetyloamino/propylo7-aminq7-5-nietylofenylQ7fenylometanon, f) Z"2-/74-amino-3-pirydynylo//5Vdimetyloamino/propylcJ-amino^enylo7-4-chlorofenylometanon, g) /2-//4-amino-6-metoksy^3-pirydynylo//3Vdimetyloamino/-propylQjamino7fenylo7fexiylometanon, h) /2-/73-amino-4-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylQ7-amino7fenylQ7fenylometanon, i) /2-/72-amino-3-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylo7-aminQ7fenylq7fenylometanon, j ) 2-/3-Z23-amino-2-pirydynylo//2-benzoilofenylo/aminq7-propylo7-1H-izoindolo-1,3-/2H/-dion, k) ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu /3i-//3-amino-2-pirydynylo/-/2-benzoilofenylo/aminq7propy- lq7metylokarbaminowego, oraz 1) /3-//3-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylo/-amino/fenylo/-3-chlorofenylometanon# Przyklady XXIIIa i b; Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIa i wpro¬ wadzajac na miejsce /5-/23-/dimetyloamino/propylQ7/3-nitro-2-pirydynylo/aminq7fenylo7feny- lometanon w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: /2-/Z^-/dimetyloamino/etylo.7/3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylo7fenylometanon, oraz /^-Z74-/dimetyloamino/butylq7/3-nitro-2-pirydynylo/-aminq7fenylo7fenylometanon, otrzymuje sie: a) /2-/^2-/dimetyloamino/etylo7/3-amino-2-pirydynylo/-amino7fenylo7fenylometanon, oraz b) /2-/^-/dimetyloamino/butylo7/3-amino-2-pirydynylo/-aminQ7fenylq7fenylometanoni Przyklady XXIV a do d. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIa i wpro¬ wadzajac na miejsce Z5-//3-^imetyloamino/propylq7/3-nitro-2-pirydynylo/aminq7fenylo7fenylo- metanonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: /2-/23-/4-/morfolinylo/propylQ7/3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylq7fenylometanon, /^-/Z5-/l-piperydynylo/propylo7/3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylo7fenylometanon, Z^-/Z5-/l-pirolidynylo/propylo7/3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylo7fenylometanon, oraz /^-ZZ^-/l-/4-metylo-1-piperazynylo/propyloy^3-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylq7fe- nylometanon,12 139 382 otrzymuje sie: a) /2-/^3-/4-morfolinylo/propylo7/3-amino-2-pirydynylo/^ b) /2-/*/Wl-piperydynylo/propylo7/3-amino-2-pirydynylo/-amm c) /2-/£3-/l-pirolidynylo/propylo7/3-amino-2-pirydynylo/-aminc7fenylojfenylometanon, oraz d) /£-/^3V4-metylo-1-piperazynylo/propylo/7/3-amino-2-^^ Przyklady XXVa do e. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIa i wpro¬ wadzajac na miejsce /2-/"/3-/dimetyloamino/propylQ7-/3-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylc7fe¬ nylometanonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: /2-/Z3-/dimetyloamino/propylo7/3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylo7-2-tienylometanon, /^-/"/5-dimetyloamino/propylQ7/3-nitro-2-pirydynylo/-aminc7fenylo7-3-tienylometanon, /2-/"/3-/dimetyloamino/propylQ7/3-nitro-2-pirydynylo/-amino7fenylo7-2-pirydynylometanon, /2-/Z3-/dimetyloamino/propylo7/3-nitro-2-pirydynylo/-aminQ7fenylo7-3-pirydynylome- tanon, oraz /2-/Z3-/dimetyloamino/propylq7/3-nitro-2-pirydynylo/-aminQ7fenylQ7-4-pirydynylo- metanon, otrzymuje sie: a) /2-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylq7-amina7fenylq7-2-tienylometanonf b) /2-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylo7-aminQ7fenylo7-3-tienylometanon, c) /5-//3-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylQ7-aminQ7fenylci7-2-pirydynylometanonf d) /2-/73-amino-2-pirydynylo//3Vdimetyloamino/propylo7-aminQ7fenylq7-3-pirydynylometanon, oraz e) /2-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylQ7-aminQ7fenylo7-4-pirydynylometanon# Przyklad XXVI. Wytwarzanie££-/73-amino-2-pirydynylo/-/3-aminopropylo/amino7 fenylojfenylometanon. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIa /2-/73-aminopropylo/- /3-nitro-2-pirydynylo/aminQ7fenylo7fenylometanon poddaje sie redukcji i otrzymuje sie tytu¬ lowy zwiazek.Przyklad XXVIIi Wytwarzanie /2-/73-amino-2-pirydynylo/-/3-/metyloamino/pro- pylq7fenylq7fenylometanonu. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXla /2-/^3-/metylo- amino/-propylq7/3-nitro-2-pirydynylo/aminq7fenylo7fenylometanon poddaje sie redukcji i otrzy¬ muje sie tytulowy zwiazek.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie N,N-dimetylo-6-fenylo-11H-pirydo/2,3-b7/l,47 benzodiazepino-11-propanaminy. Otrzymany z przykladu XXIa /2-/Z*3-/dimetyloamino/propylo7/3- amino-2-pirydynylo/aminp7fenylo7fenylometanon ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w nadmiarze kwasu octowego lub w roztworze w toluenie zawierajacym dzialajaca katalitycznie ilosc kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymujac roztwór tytulowego zwiazku.Przyklad XXIX. Wytwarzanie fumaranu NjN-dimetylo-G-fenylo-HH-pirydo/^^-b/ /i,zt7benzodiazepino-11-propanaminy (1:1). Postepujac jak opisano w przykladzie VIIIc wytwa¬ rza sie surowy ^"2-/"/3-/dimetyloamino/propylo7/3-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylo7fenylometa- non i rozpuszcza sie w mieszance etanol-woda w stosunku objetosciowym 75-25. Nastepnie jak w przykladzie XXIa dodaje sie pyl cynkowy i wodorotlenek sodowy i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna tak dlugo, az badanie metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej nie wykaze zakonczenia reakcji. Mieszanine odsacza sie i przesacz odparowuje sie. Pozostalosc dodaje sie do kwasu octowego zawierajacego niewielka ilosc kwasu p-tolueno¬ sulfonowego i roztwór ten ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna az do zakonczenia reakcji. Roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc rozpuszcza sie w goracym alkoholu izopropylowym. Roztwór odbarwia sie weglem drzewnym i odsacza. Do przesaczu dodaje sie kwas fumarowy i otrzymuje sie tytulowy zwiazek w postaci osadu. Temperatura topnienia po rekrystalizacji z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy wynosi 171-173°C.139 382 13 Przyklady XXXa do di Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXVIII i wpro¬ wadzajac na miejsce /2-/2^-dimetyloamino/propylo7/3-amino-2-pirydynylo/aininq7fenylq7-fenylo- metanonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: /2-/25-/4-morfolinylo/propylo77/3-amino-2-pirydynylo/-amino7fenylometanont Z^-ZZ^-/l-PiPeiydynylo/propyloJ/3-amino-2-pirydynylo/-amino7fenylo7fenyloiDetanonf /2-/^3-/1-pirolidynylo/propylo7/3-amino-2-pirydynyIo/-aming7fenylo7fenylonietanonf oraz /2-/2^V^-nietylo-1-piperazynylo-propylo^7/3-amino-2-pirydynylo/aminoB7fenylo7feny- lometanon, otrzymuje sie: a) 11-Z3-/4-morfolinylo/propylo7-6-fenylo-11H-pirydo7-/2f 3-b7/lt^7benzodiazepinet b) 6-fenylo-11-Z3-/1 -piperadynylo/propylo7-11 H-pirydo7-/2 93-tJfl, ^7benzodiazepinef c) 6-fenylo-11-/3-/l-pirolidynylo/propylQ7-11H-pirydo7^5f 3-tl7/l,^Tbenzodiazepine, oraz d) 6-fenylo-11 -/3-/4-metylo-1 -piperazynylo/propylo7-11 H-pirydo/2f 3-b//l f ^7benzodiazepine# Przyklady XXXIa do e# Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXVIII i wprowadzajac na miejsce Z^-//3-/dimetyloamino/propylQ7/3-amino-2-pirydynylo/aminQ7fenylo7- fenylometanonu w równowaznych ilosciach molowo nastepujace zwiazki: Z2-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylQ7-amino7fenylQ7-2-tienylometanonf Z^-/73-amino-2-pirydynylo//5-/dimetyloamino/propyloJ-amino7fenylo7-3-tienylometanonf Z2-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloajnino/propylQj-amin<^fenylg7-2-pirydynylometanonf ^-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylg7-aminQ7fenylo.7-3-pirydynylome- tanon, oraz /2-/73-/amino-2-pirydynylo/25-/dimetyloamino/propylo7-amino7fenyl metanon, otrzymuje sie: a) 11-^3-/dimetyloamino/propylo7-6-/2-tienylo/-11K-pirydo/2f3-^7/l,^7benzodiazepine, b) 11-/3-/dimetyloamino/propylQ7-6-/3-tienylo/-11H-pirydo/2f 3-^7/l14t7benzodiazepine, c) 11-/3-/dimetyloamino/propylc27-6-/2-pirydynylo/-11H-pirydo^f 3-u7Zl t^benzodiazepine, d) 11-/3-/dimetyloamino/propylo7-6-/3-pirydynylo/-11H-pirydo/2,3-fc7/l, 47benzodiazepinef oraz e) 11-^3-/dimetyloamino/propylq7-6-/4-pirydynylo/-11H-pirydo/2,3-b//l, 4/benzodiazepine.Przyklady XXXIIa do 1. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXVIII i wprowadzajac na miejsce /2-/Z3-/dimetyloamino/propylo7/3-amino-2-pirydynylo/amino7fenylo7- fenylometanonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: /2-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylo7-aminc7-5-metylofenylo7fenylo- metanon, Z5-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propyl97-amino7-4-metoksyfenylo//-4- chlorofenylo/metanon, /2-/73-amino-5-metoksy-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/-propylg7aminci7fenylo7feny- lometanon, /2-/74-amino-3-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylQ7-amino7fenylo-7fenylometanon, /2-/74-amino-3-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propyl<27-aming7-5-metylofenylc7feny- lometanon, /2-/74-amino-3-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylq7-aminofenylQ7-4-chlorofenylo- metanon, /2-/74-amino-2-metoksy-5-pirydynylo//3-/dimetyloamino/-propylo7amino7fenylQ7feny- lometanon, Z2-/73-amino-4-pirydynylo/£3-/dimetyloamino/propylQ7-aminQ7fenylQ7fenylometanonf /2-/72-amino-3-pirydynylo/^3-/dimetyloamino/propylo7-aminQ7fenylQ7fenylometanonl /2-/3-Z73-amino-2-pirydynylo//2-benzoilofenylo/amino7-propylo7-1H-izoindolo-1t3- /2H/-dion,14 139 382 /2-/jf2-/dimetyloamino/etylo7/3-amino-2-pirydyn^ oraz /2-/ZWdimetyloamino/butyl<#/3-ami^ otrzymuje sie: a) N, N-dimetylo-8-metylo-6-fenylo-11 H-pirydo/2, 3-tj7/l, ^7-benzodiazepino-11 -propanaminef b) 6*/4-chlorofenylo/-N,N-dimetylo-9-metoksy-6-fenylo-11K-pirydo/2f3-^/1 f^7benzodiazepino- 11-propanamine, c) N,N-dimetylo-3-metoksy-6-fenylo-11H-pirydo/2,3-b?Zl ^i7-benzodiazepino-11 -propanamine, d) N,N-dimetylo-6-fenylo-11 H-pirydo£»4-fc7/l ,47Denzodiazepino-11 -propanamine, e) N, N-dimetylo-8-metylo-6-fenylo-11H-pirydo/3,4-b7/l, ^-benzodiazepino-11-propanamine, f) 6-/4-chlorofenylo/-N,N-dimetylo-11H-pii7do^,4-^/l,47-benzodiazepino-11-propanamine, g) N,N-dimetylo-3-metoksy-6-fenylo-11H-pirydo/3,4-b7/l,47-benzodiazepino-11-propanamine, h) N,N-dimetylo-10-fenylo-5H-pirydo/l,3-^7Zlt^7Denzodiazepino-5-propanamine, i) N, N-dimetylo-10-fenylo-5H-pirydo/3,2-fc7/l,47benzodiazepino-5-propanamine, j) n-/3-/i f3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindoW-ylo/propylo/-6-fenylo-11H-pirydo/2f3-b7/l ,47 benzodiazepine, k) N,N-dimetylo-6-fenylo-11H-pirydo/2,3-la7Zl ,47benzodiazepino-11-etanamine, oraz 1) N, N-dimetylo-6-fenylo-11 H-pirydo/2,3-^7/1147benzodiazepino-11 -butanamine.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie N, N-dimetylo-6-fenylo-11H-pirydo/2,3-"b7/l ,47 benzodiazepino-11-propanaminy. Do mieszanego roztworu 3,3 g surowego /2-/Z3-/dimetyloamino/ própylq7/3-nitro-2-pirydynylo/amin<37fenylQ7fenylometanonu otrzymanego w przykladzie VIIIc, w 20 ml kwasu octowego w temperaturze 65°C dodaje sie porcjami 6,6 g zelaza w proszku. Po¬ czatkowo reakcja jest egzotermiczna i temperatura podnosi sie do 90°C, po czym temperature utrzymuje sie na poziomie 85°C przez 1 godzine. Mieszanine odsacza sie przez celit i przemy¬ wa kwasem octowym i metanolem. Przesacz i przemywki laczy sie i odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu. Roztwór odsacza sie dla usuniecia nierozpuszczalnego octanu zela¬ za. Przesacz .odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie woda/chlorek metyle¬ nu i alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym i weglanem potasu. Mieszanine miesza sie z celi- tem i saczy przez celit. Wodna warstwe przesaczu ekstrahuje sie dwa razy chlorkiem metylenu, stosowanym do przeplukiwania placka filtracyjnego.•Polaczony roztwór w chlorku metylenu prze¬ mywa sie jeden raz roztworem NaCl, suszy, traktuje weglem drzewnym, odsacza i odparowuje otrzymujac 1,63 g czarnej piany (wydajnosc 46%). Piane rozpuszcza sie w alkoholu izopropylo- wym. Roztwór traktuje sie weglem drzewnym i mieszanine odsacza sie do roztworu 0,7 g kwaiu fumarowego w alkoholu izopropylowym. Roztwór ten ponownie traktuje sie weglem drzewnym, po czym odsacza. Analiza metoda spektroskopii masowej z jonizacja chemiczna i chromatografia cienkowarstwowa potwierdzaja obecnosc tytulowego zwiazku.Przyklad XXXIV. Wytwarzanie /2-chlorofenylo/^2-/73-nitro-2-pirydynylo/amino7 fenylo7metanonu. W atmosferze azotu 44,4 g (0,192 mola) 2-amino-2'-chlorobenzenu dodaje sie w czterech porcjach w odstepach co 15 minut do mieszanego stopu (temperatura 130-135°C) 33,5 g (0,211 mola) 2-chloro-3-nitropirydyny. Ogrzewanie kontynuuje sie przez 30 minut w tempera¬ turze 130-135°C i przez 45 minut w temperaturze 145°C. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do 110°C i dodaje sie 200 ml goracego toluenu. Do ochlodzonej do temperatury pokojowej miesza¬ niny dodaje sie 100 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mieszanie kontynuuje sie przez 15 minut. Warstwe toluenu oddziela sie i przemywa trzy razy porcjami po 75 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu i roztwór miesza sie przez 30 minut ze 100 g fluorisilu. Miesza¬ nine nastepnie odsacza sie, przemywajac placek filtracyjny z fluorisilu wiele razy chlorkiem metylenu. Polaczone przesacze traktuje sie w taki sam sposób dodatkowa porcja 100 g fluori¬ silu. Chlorek metylenu oddziela sie przez odsaczenie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu - cykloheksan, otrzymujac 26,0 g jasno- zóltego stalego produktu o temperaturze topnienia 119°C. Z przesaczu uzyskuje sie jeszcze drugi rzut krysztalów (7,0 g) i rekrystalizuje sie je z eteru izopropylowego, otrzymujac pro-139 382 15 dukt o temperaturze topnienia 118-119°C. ^Wydajnosc ogólna wynosi 49% wydajnosci teoretycznej.Analiza elementarna: obliczono dla C18H12N303C1: C 61,11; H 3,42; N 11,88 znaleziono C 61,47; H 3,43; N 11,79 Przyklad XXXV. Wytwarzanie /4-chlorofenylo/Z2-Z73-nitro-2-pirydynylo/amino7 fenylo/metanonu. W atmosferze azotu 50,0 g (0,216 mola) 2-amino-4'-chlorobenzofenonu dodaje sie w czterech porcjach w odstepach co 15 minut do mieszanego stopu (temperatura 105-110 C) 35,9 g (0,227 mola) 2-chloro-3-nitropirydyny. Temperature reakcji podnosi sie do 120 C na 3 godziny i nastepnie do 150°C na 2 godziny. Przy stalym mieszaniu mieszanine ochladza sie do 115°C i dodaje sie 100 ml goracego toluenu. Ochlodzona do temperatury pokojowej mieszanine odsacza sie. Przesacz przemywa sie 75 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowego, 50 ml wody i 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu - eter izopropylowy, otrzy¬ mujac 43 g stalego produktu (wydajnosc 56,4 %). Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu - eter izopropylowy otrzymuje sie 18,26 g jasno-zóltego stalego produktu o temperaturze topnie¬ nia 138-140°C. Z przesaczu otrzymuje sie jeszcze 9,6 g materialu.Analiza elementarna: obliczono dla C^H^N^Cl: C 61,11; H 3,42; N 11,88 znaleziono C 61,09; H 3,37; N 11,81 Przyklad XXXVI. Wytwarzanie /3-fluorofenylo//2-/73-nitro-2-pirydynylo/amino7 fenylojmetanonu. W atmosferze azotu 45,0 g (0,209 mola) 2-amino-3'-fluorobenzofenonu dodaje sie w czterech porcjach w odstepach co 15 minut do mieszanego stopu (temperatura 120-125°C) 38,2 g (0,241 mola) 2-chloro-3-nitropirydyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 120-125°C przez 1 godzine, a nastepnie w temperaturze 145-150°C przez 45 minut. Mieszanine ochladza sie do 130°C i dodaje sie 100 ml toluenu. Ochlodzona do temperatury pokojowej miesza¬ nine rozciencza sie 100 ml octanu etylu i ekstrahuje 100 ml 10% roztworu wodorotlenku potaso¬ wego. Warstwe organiczna ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml 3N kwasu solnego, 100 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu-eter izopropylowy, otrzymujac 35,5 g (50%) stalego produktu. Ten staly produkt rozpuszcza sie w 200 ml chlorku metylenu i roztwór miesza sie przez 2 godziny z 50 g fluorisilu. Mieszanine odsacza sie i prze¬ sacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Czesc z pozostalosci w ilosci 5 g rekrystalizuje sie z mieszaniny octan etylu-eter izopropylowy, otrzymujac 4,1 g zólto-pomaranczowego stalego produktu o temperaturze topnienia 98-101°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^K^N^O^F: C 64,10; H 3,58; N 12,46 znaleziono C 64,13; H 3,52; N 12,43 Przyklad XXXVII. Wytwarzanie 3-/fluorofenylo//2-/metylo-/3-nitro-2-pirydynylo/ aminq7fenylq7metanonu. W atmosferze azotu roztwór 3,4 g (0,010 mola) /3-fluorofenylo//2-//3- nitro-2-pirydynylo/amino/fenylo/metanonu w 20 ml suchego dimetyloformamidu dodaje sie kroplami do mieszanej zawiesiny 0,6 g (0,013 mola) wodorku sodu (50% w oleju) w 20 ml dimetyloformamidu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a nastepnie w tempe¬ raturze 55-60°C przez 3 godziny. Z kolei mieszanine ochladza sie do 10°C i dodaje sie 2,9 g (0,020 mola) jodku metylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w pokojowej temperaturze przez 16 go¬ dzin w zamknietej kolbie, po czym wylewa sie do 200 ml wody z lodem. Mieszanine alkalizuje sie do pH 14 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i trzy razy ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty octanu etylu przemywa sie 4 porcjami po 75 ml wody i 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i roztwór miesza sie przez 1 godzine z 15 g flu¬ orisilu. Mieszanine odsacza sie, przemywajac fluorisil kilka razy eterem. Polaczone przesacze16 139 382 zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rekrystalizuje sie dwa razy z mieszaniny eter izopropylowy-octan etylu, otrzymujac 1,5 g (wydajnosc 4396) ciemno-zlotego stalego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 117-119°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^H^J^F: C 64,95; H 4,02; N 11,06 znaleziono C 64,98; H 3,96; N 11,84 Przyklad XXXVIII* Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIIIa i wprowadza¬ jac na miejsce 3-chlorofenylo-/5-/73-nitro-2-pirydynylo/aminc7fenylo7metanonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: /2-chlorofenylo//2-/73-nitro-2-pirydynylo/aminQ7fenylQ7-metanon /4-chlorofenylo//2-/73-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylQ7-metanonf oraz /3-fluorofenylo//^-/73-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylo7-metanonf otrzymuje sie: a) 2-chlorofenyloZ2-Z73Vdiiitetyloamira^ tanon, b) 4-chlorofenylo*/2-/73Vdimetyloamino/propyloJ/3-nitro-2-pirydynylo/am^ oraz c) 3-fluorofenylo-/2-Z3-nitro-2-pirydynylo/aminQ7fenylo7-metanon# Przyklad XXXIX. Wytwarzanie Z2-273-amino-2-pirydynylo/-aminQ7fenylo7/4-chlo- rofenylo/metanonu. W atmosferze azotu 29 g (0,187 mola) trójchlorku tytanu dodaje sie porcjami (pod wyciagiem, z zachowaniem ostroznosci) do 200 g lodu i otrzymany roztwór rozciencza sie woda do objetosci 250 ml. Roztwór ten dodaje sie jednorazowo w temperaturze 30°C do mieszanego roztworu 11,0 g (0,0312 mola) /4-chlorofenylo/-Z2-/73-nitro-2-pirydynylo/amino7fenylo7metano- nu, 300 ml mieszaniny octan etylu-metanol (1:1), 100 ml mieszaniny kwas octowy-woda (1:1) i jeszcze 20 ml roztworu trójchlorku tytanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 20 minut, roz¬ ciencza 1 1 wody i odsacza sie. Placek filtracyjny przemywa sie woda, a nastepnie dzieli sie pomiedzy 200 ml chlorku metylenu a 75 ml- 1096 wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwe chlorku metylenu przemywa sie 75 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc (7 g) rekrystalizuje sie z mieszaniny octan etylu-eter izopropy¬ lowy, otrzymujac 6,0 g zlotego stalego produktu o temperaturze topnienia 145-146°C.Analiza elementarna: obliczono dla (^gH^N^Cl: C 66,77; H 4,36; N 12,98 znaleziono C 66,63; H 4,32; N 12,98 Przyklad XLi Wytwarzanie /2-/73-amino-2-pirydynylo/-amino7fenyle^/3-fluorofe- nylo/metanonu. W atmosferze azotu 30 g trójchlorku tytanu dodaje sie porcjami z zachowaniem ostroznosci i przy stalym mieszaniu do 200 ml lodui Otrzymany roztwór dodaje sie jednorazowo do mieszanego roztworu 10,0 g (0,0297 mola) /3-fluorofenylo//2-/73-nitro-2-pirydynylo/aminc7 fenylojmetanonu w 150 ml mieszaniny kwas octowy-etanol (1:1) i 150 ml mieszaniny kwas octowy- woda (1:1). Po 30 minutach mieszania mieszanine reakcyjna wylewa sie do 1 1 wody. Mieszanine odsacza sie i otrzymany placek filtracyjny zawiesza sie w 100 ml wody. Mieszanine ponownie odsacza sie i placek filtracyjny (10,0 g) czesciowo rozpuszcza sie w 100 ml goracego metanolu.Roztwór alkalizuje sie 25 ml stezonego wodorotlenku amonowego, miesza jeszcze przez 15 minut i rozciencza 500 ml wody. Mieszanine trzy razy ekstrahuje sie porcjami po 75 ml chlorku mety* lenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie 50 ml wody, suszy nad siarczanem so¬ dowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc (6,9 g) rekrystalizuje sie dwa razy, traktujac raz weglem drzewnym, z mieszaniny octan etylu-eter izopropylowy i otrzymuje sie 4,5 g (wydajnosc 49%) ciemno-zlotego stalego produktu o temperaturze topnienia 135-137°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^IL^NjOF: C 70,35; H 4,59; N 13,67 znaleziono C 70,29; H 4,56; N 13,68139 382 17 Przyklad XLI. Wytwarzanie /2-//3-amino-2-piiydynylo/-amin<^fenyloJ/2-chloro- fenylo/metanonu. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXXIX /2-chlorofenylo/Z2-/73-ni- tro-2-pirydynylo/amino7fenylo7metanon redukuje sie do tytulowego zwiazku; Przyklad XLII. Wytwarzanie 6-/3-chlorofenylo/-NfN-dimetylo-11H-pirydo/2f3-b7 £l,^7benzodiazepino-11-propanaminy. /3-/73-amino-2-pirydynylo//3-/dimetyloamino/propylo7- amino7fenylo7-3-chlorofenylometanon ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w nadmiarze kwasu octowego lub w roztworze w toluenie, zawierajacym niewielka dzialajaca ka¬ talitycznie ilosc kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymujac tytulowy zwiazek; Tablica 1 Przyklad Nr 1 M l J1 I Ilia 1 Illb 1 IIIc I IVa 1 Va I Vb I Vc 1 Vd Ve 1 VIIa j 1 VIIb 1 VIIc I VIIIa 1 VIIIb 1 VIIIc 1 1 IXa 1 1 -003 1 1 JXc 1 1 X 1 XI 1 XII 1 1 B z -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/s/- wzór 7 wzór 8 -C/0/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/. -c/o/. -c/o/- -c/o/- 1 R 1 I Ar I 4 Wzór nr 1 w H I H H H H H K H H H H H H H -/ch2/3n/ch3/2 J -/CH2/3N/CH3/2 -/CH2/3N/CH3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 I ./ch2/3n/ch3/2 I -/CKp/^-1-fta- I limifor -/CH~/,N/CH,/- I /c/ofoZc/cH^/yM ./CH2/3a I C6H5- c6Hr 3-Cl-C6H4- C6H5- 4-Cl-C6H4- C6H5" 2-tienyl 3-tienyl 2-pirydynyl 3-pirydynyl 4-pirydynyl C6H5- C6H5" C6H5" C6H5- 3-Cl-C6H4- C6H5" c6Hr 4-Cl-C6HA- W- I C6H5- C6H5~ I C6H5- I I Y 5 H H H H H 5-OCH3 H H H H H H H H I H H I H I H I H I 5-OCH3 I H I H H I I Z b H H H 5-CH3 4-0CH3 H H H H H H i H H H H H | H I 5-CK3 4-0CH3 I H ' I H I H H I I SÓ1 1 7 1 HC1 1 1 - 1 1 I 1 1 1 - 1 - 1 - - 1 1 I - 1 - -18 139 382 c.d* tablicy 1 —1 XIII 1 XIVa 1 XIVb 1 XVa 1 XVb 1 XVc 1 XVd 1 XVIa I XVIb 1 XVIC 1 XVId 1 XVIe 1 XVII 1 XVIII I XIXa 1 XIXb 1 XXXIV I XXXV I 1 XXXVI 1 I XXXVII 1 [ XXXVIIla 1 1 b 1 c 1 IV b 1 1 IV c 1 I VI a 1 | VI b 1 1 IX d 1 1 2 1 -c/o/- -c/o/- -c/o/- -C/O/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- 1 -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -C/0/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/. -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -/c/o/- -c/o/. -c/o/. -c/o/. ! -c/o/- ! -c/o/- j 3 -/CH2/3N/CH3/2 I -/CH2/3N/CH3/2 I -/CK2/4N/CH3/2 -/cW^A-morfo- linyt 5 1 -/CH2/3-1-pipe- rydynyi -/CH^A-l-piro- lidyhyl I -/ci^/T./^metylo/- -1-piperazyny1 -/CH2/3N/CH3/2 -/CH2/3N/CH3/2 1 -/c^^^z -/CH2/3N/CH3/2 -/CH2/3N/CH3/2 */CH2/3NH2 -/CH2/3NHCH3 "CH3 "C2H5 H H 1 H 1 -CH3 1 -/CK2/3N/CH3/2 1 -/CK2/3N/CH3/2 1 -/CH2/3N/CH3/2 I 5 |C6H5- kHr ceHr c6Hr C6H5" C6H5" C6Hr 2-tienyl 3-tienyl 2-pirydynyl 3-pirydynyl 4-pirydynyl C6V C6H5- C6H5- c6Hr 2-Cl-C6H4- 4-Cl-C6HZl- 3-P-C6H4- | 3-F-C6H4. 2-Cl-C6H4- 4-a-c6H4- 3-F-C6K/r Wzór nr 1 x K H K K -/CH2/3N/CH3/2 C6H5- ceKr P6H5- fr-a-c6v c6Hr —5— H I H H H H H H H' H H H I H H H H H H K H H I H K H | H 6^)CH3 K K H 5 H H H H H H H H H ! H I H H H H K H H H H H H H K I H H 5-CH3 H H 7 1 - - - - - - 1 " 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 - - \ 1 1 - -139382 19 c.d. tablicy 1 I 1 1 IX e 1 IX f I IXg 1 IV d 1 IX h 1 IV e f IX i 1 2 -C/O/- 1 -c/o/- -c/o/- -c/o/- -C/0/- -c/o/- -c/o/- 1 ? -/ck2/3n/ch3/2 -/ck2/3n/ch3/2 -/CHg/jN/CHj/g wzór 1 H -/ck2/3n/ch3/2 wzór 1 K ./C?l2/3N/CH3/2 5 C6H5" 4-Cl-C6H4- C6H5 y C6H5" C6H5~ z 4-Cl-C6H4- c6Hr I 5—" H K 6-OCH3 K H H K 5 5-CH3 H H H H H.H T— - - - - - - I - Tablica 2 Przyklad nr XX I XXIa I XXIb I XXIIa I XXIIb I XXIIc XXIIj I XXlik I XXIII I XXIIIa I XXIIIb I XXIVa I XXIVb XXIVc I B -c/o/- -c/o/- -c/o/- I -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -C/0/- i -c/o/- ! -c/o/- -c/o/. -c/o/- I R Ar wzór 2a H 3-Cl-C6H4- | ./CH2/3N/CH3/2 -/CHg/jN/CHj/g -/CK2/3N/CH3/2 -/CH2/3N/CH3/2 -/CH2/3N/CH3/2 -/CH~/,-1-ftali- midcr ^ ¦^CHa/,N/CK,/- /k/oht/cH3fJ ; -/ch2/3n/ch3/2 -/CH2/2M/CK3/2 ./ch2/an/ch3/2 -/CH^/^^-morfo- -/CH2/3-1.pipe. rydynyl -/CK~/,-1-piro- I lidyftyl ! C6H5" C6H5" C6V 4-Cl-C6HA- C6H5" csV csHr 3-Cl-C6H4- C6H5- C6H5~ C6Hr C6H5" C6V I Y H I H I K H K I 5-0CH3 H H H K H K K H I Z K H H 5-CH3 U-OCRj ! H K H H H K H H H I ^°^ - I I I I I - - I I | - - -20 139 382 c.d. tablicy 2 I—^ I XXIVd I XXVa I XXVb I XXVc I XXVd I XXVe I XXVI I XXVII I XXXIX I XL I XLI I XXIId I XXIIe I XXIIf I XXIIg I lvd I I jyjri I I XXIDi I I IVe I IXi I XXIIi I I 2 -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/. -c/o/.-C/0/- -c/o/- -c/o/. -c/o^- -c/o/- -c/o/- -c/o/- ; -c/o/- -c/o/- -c/o/- -c/o/. -c/o/. -/c/o/- -c/o/. 1 3 I ./CH2/,-/4-metylo. -1-piperazyny]/ I «/CH2/3N/CH3/2 I -/CH2/3N/CH3/2 I -/CH2/3N/CH3/2 I ./CH2/3N/CH3/2 I -/CH2/3N/CH3/2 I ./CH2/3NH2 «/CH2/3NHCH3 I H H H | 5 C6K5- 2-tienyl I 3-tienyl 2-pirydynyl 3-pirydynyl 4-pirydynyl C6HfT C6Hr 4-a-c6H4- ! 3-F-C6H4- 2-cl-C6K4- wzór 2b -/CH2/3N/CH3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/CH2/3N/CH3/2 , -/ch2/3n/ch3/2 C6H5- C6H5" 4.C1-C6H4.-C6H5- j wzór 2c H I -/CH2/3N/CH3/2 I -/CH2/3N/CH3/2 I C6H5" C6V C6K5- I wzór 2d H I -/CH2/3N/CH3/2 I -/CH2/3N/CH3/2 I 4-Cl-C6H4- I C6H5- I C6H5" I i—5— H I H I H I H I H I H I H I H H H H H H H i -2-0CH3 H I H I H I H I H I H I 5 H I K I H I H I H I H I H H H K H H 5-CK3 H H H I H I H I H I H I H I 1—7 - 1 - - 1 - | - | - 1 - - 1 - ! - - 1 1 - - 1 1 1 - - 1139382 21 Tablica 3 Przyklad Nr XXVIII I XXIX I XXXa I XXXb I XXXc I XXXd I XXXIa I XXXIb I XXXIc I XXXId I XXXIe I XXXIIa I XXXIIb I XXXIIc I XXXIIj I XXXlik I XXXIII I XXXIII I XLII I XXXIId I XXXIIe I XXXIIf I XXXIIg I XXXIIh XXXIIi I R -/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/CH~/,-A-morfoli- -/CH2/,-/l-pipery- dynyl/° -/CH?/,-/l-piroli- dynyf/D -/CIW^-A-metylo-l- piperazynyl/ -/CH2/3N/CH3/2 j-/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/CH2/3/l-ftalimidyl/ -/CH2/2N/CH3/2 -/ch2/4n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/ck2/3n/ck3/2 -/ch2/3n/ch3/2 -/ch2/3n/ch3/2 j -/CK2/3N/CK3/2 -/ch2/3n/ch3/2 Ar Iwzór 6a C6H5" C6H5" C6H5" C6H5" C6H5" C6H5~ 2-tienyl I 3-tienyl 2-pirydynyl 3-pirydynyl 4-pirydynyl C6H5- 4-Cl-C6H4- C6H5" C6H5" C6H5- C6H5~ C6H5" 3-ca-c5H4- wzór 6b C6H5- C6H5- 4-Cl-C6HA- j C6H5" wzór 6c C6H5" wzór 6d C6H5" X H H H H H H H H H H H H H 3-0CH3 H H H H H H H H H H H Z H H H H H H H H H H : H 8-CH3 9-OCH3 K H H H H H H 8-0CH3 H H j K H Sól i - I fumaran - - - - I I - I i I - I I I I I - I I I I I ] - -22 139 382 Wytwarzanie srodka farmaceutycznego do leczenia depresji, charakteryzuje sie tym, ze sku- tecznie dzialajaca ilosc zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe -alk -Qf Q oznacza atom wodoru lub grupe -NR R , alk' oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawierajacy 1-8 atomów wegla, B oznacza grupe karbonylowa lub tioksometylowa, R i R oznaczaja atom wodo¬ ru lub nizsza grupe alkilowa, albo wziete razem z sasiadujacym atomem azotu tworza heterocyklicz¬ na reszte taka jak grupa 1-pirolidynylowa, 4-morfolinylowa, 1-piperydynylowa, 1-piperazynyIowa lub grupa 1-piperazynylowa podstawiona w pozycji 4 nizsza grupa alkilowa, Ar oznacza grupe 2- lub 3-tienylowaf 2-, 3- lub 4-pirydynyIowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona 1 do 3 rodników takich jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trifluorome- tylowa lub grupa nitrowa, które moga byc takie same lub rózne, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa, grupy hydroksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa i któ¬ re moga byc takie same lub rózne, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, albo jego farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami* laczy sie razem z farmakologicznie dopuszczalnymi nos¬ nikami i/lub rozcienczalnikami i/lub dalszymi skladnikami czynnymi.Skutecznie dzialajace ilosci powyzszych, farmakologicznie czynnych zwiazków o wzorze 1 mozna podawac ludziom w celach leczniczych, wykorzystujac zwykle sposoby podawania i w zwyk¬ lych podstaciach, to znaczy doustnie w roztworach, emulsjach, zawiesinach, pigulkach, tablet¬ kach i kapsulkach, w farmaceutycznie dopuszczalnych nosnikach oraz pozajelitowo w postaci ste¬ rylnych roztworów.Przykladami stalych nosników do podawania doustnego sa laktoza, stearynian magnezu, glin¬ ka biala, sacharoza, talk, kwas stearynowy, zelatyna, agar, pektyna lub guma arabska.Przykladami cieklych nosników do podawania doustnego sa oleje roslinne i woda.Do podawania pozajelitowo nosnikiem lub zaróbka moze byc sterylna - dopuszczalna do stosowania pozajelitowo ciecz, na przyklad woda, wzglednie dopuszczalny do stosowania pozajeli¬ towo olej, na przyklad olej arachidowy, zawarte w ampulkach; Jakkolwiek w przypadkach przeprowadzania mniej powaznego leczenia lub w przypadkach po¬ dawania leków pacjentom o wzglednie niskiej wadze ciala wystarczaja bardzo male ilosci czyn¬ nych materialów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, to dawki jednostkowe wynosza zwykle od 5 mg lub powyzej, a korzystnie 10, 25, 50 albo 100 mg lub nawet jeszcze wiecej, w zaleznosci od powagi sytuacji i konkretnego pozadanego wyniku. Wydaje sie, ze optymalna dawka jednostkowa wynosi 5 do 50 mg, zas zwykle szersze zakresy dawek jednostkowych wynosza od okolo 1 do 500 mg na dawke jednostkowa. Dawki dzienne powinny wynosic od 10 mg do 100 mg. Aktywne skladniki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc takze z innymi farmakologicznie czynnymi srod¬ kami, jak to stwierdzono powyzej. Jest tylko rzecza niezbedna, aby ten aktywny skladnik stano¬ wil ilosc skuteczna, to znaczy tak, ze zostanie osiagnieta odpowiednia dawka skuteczna, stosow¬ nie do zastosowanej postaci dawkowania. Oczywiscie w tym samym czasie mozna podawac szereg po¬ staci dawki jednostkowej. Dokladne wielkosci dawek indywidualnych, jak równiez dawek dziennych oczywiscie okresla sie zgodnie z przyjetymi zasadami medycznymi pod kontrola lekarza.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pirydo/l,47benzodiazepin o wzorze 5» w którym alk oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawierajacy 1-8 atomów wegla, Q oznacza atom wodoru, 12 1 2 atom chlorowca lub grupe -NR R , R i R oznaczaja nizsze grupy alkilowe, grupy -C/0/-0-nizsze 1 2 alkilowe albo R i R razem z siasiadujacym atomem azotu tworza heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftalimidowa, 1-pirolidynylowa, 1-piperydynylowa, 4-morfolinylowa, 1-piperazynylowa i podstawiona w pozycji 4 grupa 1-piperazynylowa,139 382 23 Ar oznacza grupe 2- lub 3-tienylowa, 2-, 3- lub 4-pirydynylowa, fenylowa lub fenyIowa podsta¬ wiona 1-3 rodnikami takimi jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza-grupa alkoksyIo¬ wa, grupa trifluorometylowa, lub grupa nitrowa, które moga byc takie same lub rózne, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa i które moga byc takie same lub rózne, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub grupe nitrowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym B oznacza grupe karbonylowa, tioksometylowa, ketaIowa lub tioketalowa, R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa a Ar i Z maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z halo- nitropirydyna o wzorze 3, w którym Y oznacza wyzej podane znaczenie, a halo oznacza atom chlo¬ rowca, otrzymany zwiazek o wzorze 1c, w którym Ar, B, Y i Z maja wyzej podane znaczenia, R oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze Q-alk -chlorowiec, w którym Q 12 12 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe -NR R , przy czym R i R maja wyzej podane zna- 1 1 czenie, otrzymany zwiazek o wzorze 1b, w którym R oznacza grupe -alk -Q, zas Q, alk , Ar, B, R, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji grupy nitrowej, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym Ar, B, Y i Z maja znaczenie podane powyzej, R oznacza grupe 1 '1 -alk -Q, w której alk i Q maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym Ar, alk , Q, Y i Z maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie wy¬ twarza sie dopuszczalna farmaceutycznie sól pirydo^l ,47-benzodiazepiny w wyniku reakcji z odpo¬ wiednim kwasem. 2# Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-aminobenzofenon poddaje sie reakcji z 2-chloro-3-nitropirydyna, otrzymany ^2-/73-nitro-2-pirydynylo/aminq7fenylo^fe- nylometanon poddaje sie reakcji z chlorkiem 3-dimetyloaminopropylu, otrzymany ^2-/73-/dime- tyloamino/propylo//3-nitro-2-pirydynylo/amino/fenylo/fenylometanon poddaje sie redukcji w srodowisku zasadowym, po czym otrzymany /2-//3-/dimetyloamino/-propylo//3-amino-2-pirydynylo/ airano/fenylo/fenylometanon poddaje sie cyklizacji w srodowisku kwasnym i otrzymuje sie N,N- dimetylo-6-fenylo-11H-pirydo/2,3-b7/i,4/benzodiazepino-11-propanamine.Ar 02N N-\^ Y R WZÓR 1 WZÓR Ib WZÓR 1c139 382 Ar B" 02IVN N^ R Y WZÓR 1 w WZÓR 1 B / Ar 2 A N I R rv WZOR lx WZÓR 2 WZOR 1y WZOR 2 a WZOR 2bAr 139 382 Z N I R Y alk'-Q WZÓR 2 WZÓR 5 WZÓR 2 6 ChN halo WZÓR 5 a alk'-Q WZÓR 3 WZÓR 5 b Ar Z NHR WZÓR 4 WZÓR 5c139 382 Ar JM 1 i alkz-Q WZÓR 5d Y WZÓR 6b Ar Y -mm.\ R WZÓR 6c Y WZÓR 6d139 382 (R=H,CH3 Lub C2H5) B=-C(0)-, -C(S)-, I I inh I l o^c^olUD s^s WZÓR 7 WZÓR8.Z ogrzewanie gdy Q=halo reakcja Z Z-NR1R2 Ar B reakcja z Q alk1-halo 02N N N Y I alk1Q III redukcja SCHEMAT 1 (d139 382 F ¥ ¥ gdy B=ketal lub tioketal hydroliza 1 1 cyklizacja Ar Y alk]Q WZÓR 5 SCHEMAT 1 (2)139 382 X -z.I Z— 03 ^N O -o (TJ _Q c N "O O Q O V^-1§ 5 03 c N "O PO TT) X ^ O O X ^ s* \— < 2 LU X o CD139 382 U")Ar NH2 N N 139 382 gdy B jest grupa ochronna grupy karbo- nylowej np.Ketalowa rpdwk;cjcv Li UL Ha alk'-NH-C(0)-OC2H5 cyklizacja alkl-N-CH3 alkl-NH-C(0)OC2H5 SCHEMAT 2(3) alk-chloro NH-(nizszy alkil).HN-(nizszy aLkil).SCHEMAT 3 alk-N-(nizszy alkil)-N A 139 382 Ar 02N. alk^N-C-O-nizszy alkil nizszy alkil kwasowa lub zasadowa wodna hydroliza B' .Ar R3 N N .1 Y alk -NH- nizszy alkil SCH EMAT k alk-Q hydroliza I alkLQ B=-C(0)-lub-C(S)- B= | 1 lub | 1 WZÓR 7 WZÓR 8 SCHEMAT 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL