NO132932B

NO132932B -

Info

Publication number: NO132932B
Application number: NO3078/71A
Authority: NO
Inventors: C Cotrel; C Jeanmart; M N Messer
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1970-08-19
Filing date: 1971-08-18
Publication date: 1975-10-27
Also published as: ES394369A1; CS176168B2; AU3250971A; FR2101081B1; DK138324C; IL37547A0; IE36106L; DE2141634A1; CA963470A; US3847921A; DK138324B; LU63741A1; NL7111074A; DE2141634C3; PL85030B1; JPS5414111B1; SE372014B; DE2141634B2; NL173751B; GB1307205A

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte for frem-

stilling av nye isoindolinderivater med den generelle formel

samt syreaddisjonssalter herav. I den generelle formel I betegner symbolene X, som kan være like eller forskjellige, hydrogenatomer, halogenatomer, alkylgrupper inneholdende 1-4 karbonatomer, alkoksygrupper hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller nitrogrupper, symbolene Y, som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, halogenatomer, alkylgrupper inneholdende 1-4 karbonatomer, alkoksygrupper hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, cyangrupper eller nitrogrupper, betegner en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en hydroksyalkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, Z betegner et oksygenatom eller et svovelatom og n er 0 eller 1.

De forbindelser med den generelle formel I, hvor

Z betegner et oksygenatom, kan fremstilles ved at et piperazin med den generelle formel

hvor har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et blandet karbonat med den generelle formel

hvor X, Y og n har den ovenfor angitte betydning og Ar betegner en eventuelt substituert fenylgruppe.

Reaksjonen gjennomføres vanligviss i et organisk oppløsningsmiddel som acetonitril ved en temperatur nær 20°C

Det blandede karbonat med den generelle formel III kan fremstilles ved at et klorformiat med den generelle formel

Cl - CO - 0 Ar IV

hvor Ar har den ovenfor angitte betydning omsettes med et iso- i iridolinderivat med den generelle formel

hvor X, Y og n har den ovenfor angitte betydning.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et basisk organisk oppløsningsmiddel som pyridin og ved en temperatur under 10°C. Isoindolinderivatet med den generelle formel V kan fåes ved partiell reduksjon av et ftalimid med den generelle formel

hvor X, Y og n har den ovenfor angitte betydning.

Vanligvis gjennomføres reduksjonen ved hjelp et

et alkaliborhydrid i alkoholmedium eller vann-alkohol-medium.

Når ftalimidogruppen er substituert på asymmetrisk måte, kan den partielle reduksjon av en forbindelse med den generelle formel VI føre til isomere forbindelser, som kan se-pareres ved fysikalsk/kjemiske metoder, som fraksjonert krystallisering eller kromatografi.

Ftalimidet med den generelle formel VI kan fremstilles ved omsetning av et aminopyridin med den generelle formel

hvor Y og n har den ovenfor angitte betydning med ftalsyreanhydrid med den generelle formel

hvor X har den ovenfor angitte betydning.

De forbindelser med den generelle formel I, hvor

Z betegner et oksygenatom eller et svovelatom,- kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at."> en f orbindelse med' den generelle formel "'■'"

hvor Z og har den' ovenfor angitte betydning, omsettes med et isoindolinderivat med den generelle formel

hvor X, Y og n har de >. ovenfor angitte betydninger, og M betegner et alkalimetallatom.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, som dimetylformamid, ved en temperatur under 50°C.

De nye forbindelser med den•generelle formel

I kan eventuelt renses i henhold til fysikalske metoder (som destillering, krystallisering, kromatografi) eller kjemiske metoder (som saltdannelse, krystallisering av disse og deretter spaltning i alkalisk medium; disse trinn er naturen av saltanionet likegyldig, og det eneste vilkår er at saltet er godt definert og lett å krystallisere).

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen " kan omdannes til addisjonssalter med syrer. Addi-sjonssaltene kan oppnås ved omsetning av de nye forbindelser med syrer i egnet oppløsningsmiddel. Som'organiske oppløs-ningsmidler anvender man eksempelvis alkoholer, etere, ke-toner eller klorert oppløsningsmiddel. Det dannede salt faller ut etter en eventuell konsentrering av oppløsning og adskilles ved filtrering eller dekantering;.

De nye forbindelsene som- fremstilles ifølge oppfinnelsen samt deres syreaddisjonssalter har interessante farmakologiske egenskaper. De har vist seg spesielt virksomme som beroligende midler og midler mot konvulsjoner. Ved forsøk på mus har de vist seg virksomme i doser mellom 5 og 100 mg/kg p.o.j spesielt ved'følgende forsøk: Aggresjon.fremkalt gjennom elektrisk støt i henhold til en metode svarende til metoden ifølge Tedeschi et al /~~J. Pharmacol.,■125, 2.8 (1959J.7,

konvulsjoner fremkalt ved pentetrazol ifølge en metode overensstemmende_ med metoden ifølge Everett og Richards /~J. Pharmacol., 8l, 402 (1944)7,

supramaksimal elektrosjokk, metode ifølge Swin-yard et al. /~J. Pharmacol., 106, 319 (1952_)_7,

lokomotorisk virkning, metode ifølge Courvoisier (Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes - Tours - 8/13 juni 1959).

Spesielt interessante er de forbindelser med den generelle formel I, hvor symbolene X betegner hydrogenatomer, halogenatomer, alkylgrupper eller nitrogrupper, symbolene Y betegner hydrogenatomer, halogenatomer, alkylgrupper eller nitrogrupper, R-^ betegner en alkylgruppe, Z betegner et oksygenatom og n er lik 0.

Por medisinske formål kan man anvende de nye forbindelsene, enten i form av-baser eller i form av farmasøytiske godtagbare addisjonssalter, dvs. ikke giftige i de anvendte doser.

Som eksempel på farmasøytisk godtagbare addisjonssalter kan det nevnes salter av uorganiske syrer (som hydro-klorider, sulfater, nitrater, fosfater) eller organiske syrer (som acetater, propionater, succinater, bensoater, fumarater, maleater, tartrater, teofyllingacetater, salicylater, fenol-'ftalinater,- -metylen-bis-g--oksinaftoater) eller substitusjons-derivater av disse syrer.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1.

Man omrøre.r ved en temperatur nær 20°C og i

48 timer en blanding av 3,5 g blandet karbonat av fenyl og l-okso-2-(2-pyridyl)-3~ isoindolinyl og 2 g 4-metylpiperazin i 20 cm^ ace.tonitril. Det krystalliserte, hvite, uoppløse-lige stoff adskilles deretter ved filtrering, og man får derved etter tørkning 2,5 g av et produkt som smelter ved 170°C. Ved- omkrystallisering fra 30 cm^ acetonitril får man 2,1 g 3-(4-metylpiperazinokarbonyloksy)-2-(2-pyridyl)isoindolin-

1-on med et smeltepunkt på 171°C.

■Blaridingskarbonatet av■fenyl og l^-okso-,2-(2-pyridyl)

-3-isoindolinyl kan fremstilles ved'.at man I 8.0 minutter under om-, røring og idet temperaturen holdes mellom 5 og.8°C setter 145,3 @ fenylElorformiat til en oppløsning av 200 g 3-hy_droksy-2-(2-pyridyl) isoindolm-1-o f n 1 100 cm^ 3 vannfn" pyndin..' Man lar deretter reaksjonsblandingen stå i 4 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man heller blandingen .1 3^000 cm vann.' Herved utkrystalliserer et produkt, som man adskiller ved filtrering. Produktet vaskes med 3 c 400 cm^ vann, hvoretter, det tørkes. Man- får derved 297 g hvite krystaller som smelter ved 155°C. Ved omkrystallisering fra 1.000

cm^ acetonitril får. man -173 >9 g blandkarbonat av fenyl og l-okso-2-(2-pyridyl)-3-isoindolinyl med et -smeltepunkt på 164°C.

~3-hydroksy-2-(2'-pyridyl)isoindolin-l-on kan fremstilles ved at man under omrøring og idet temperaturen holdes mellom 20. og 30°C langsomt -setter en oppløsning av 2 g kaliumborhydrid i 18 cm^ vann og 2 cm^ N natriumhydroksydoppløsning til en suspensjon av 11,2 g 2-ftalimidopyridin i 50 cm'^ metanol..Etter 20 timer ved en temperatur nær 20°C adskiller man ved filtrering et uoppløselig stoff som deretter tørkes. ' Man får derved ,8,3 g 2"hydroksy-2-(2-pyridyl)isoindolin-l-on med smeltepunkt på l40°C.

2-ftalimidopyridinet kan fremstilles i henhold til

en metode som er omtalt av E. Koenigs og H. Greiner, Chem. Ber., 64, 1055/1931. Eksempel 2..

Til en suspensjon.av .2,8 natriumhydrid (54$ i mineralolje) i 30 cm^ vannfritt dimetylformamid setter man hurtig en oppløs-ning av 12,9 g 3-hydroksy~2-(2-pyridyl)isoindolin-l-on 1 100 cnr -5 vannfritt dimetylformamid, idet temperaturen holdes ved ca. 27°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsetter man langsomt 9}3 g 4-metyl-l-klorkarbonylpiperazin, idet temperaturen holdes mellom 25 og 35°C.

Man omrører i 20. minutter etter avsluttet til.setning, og deretter helder man reaksjonsblandingen i 1.000 cnr 3 i.svann. Den dannede kryr

... 3 stalliaske utfelling adskilles ved filtrering og vaskes med 150 cm vann. Etter tørkning får man 18,7 g:av et produkt med smeltepunkt på l69-170°C

Etter omkrystallisering fra 160 cm acetonitril får man 16,4 .g 3-(4-.metylpiperazinokarbonyloksy)-2-,(2-pyridyl)isoindolin

-1-cn med et smeltepunkt på 172°C.

4- metsfl-l-klorkarbonylpiperaziner kan fremstilles

ifølge den metode som er omtalt H. Morren et al., Bull. Soc. Chim. Belges, 59, 22.8/1950.

Eksempel 3.

Til en suspensjonav 19 g blandet karbonat av fenyl

og l-okso-5-klor-2-(2-pyridyl)-3-isoindolinyl i 100 cm^ acetonitril se-ter man 10 g 4-metylpiperazin i 25 cm^ acetonitril. Man lar deretter suspensjonen stå i 24. timer ved en temperatur nær 20°C, hvor-

etter man adskiller uoppløselig materiale ved filtrering. Man får derved 12,8 g av et fast stoff som smelter ved 162-164°C.

Dette produkt oppløses i 650 cm^ aceton. Man adskil-

ler et lett uoppløselig stoff ved filtrering, hvoretter man til filtratet setter 34,5 cm IL av en 1 M oppløsning av pikrinsyre i aceton. En gul forbindelse utkrystalliserer langsomt. Denne adskil-

les ved filtrering, idet man får 21,8 krystaller som smelter ved 24.0°C.

Denne forbindelse omrøres i en blanding av 300 cm^

vann, 400 cm 3 metylenklorid og 40 cnr 3 av en 1 N oppløsning av litiumhydroksyd. Det organiske skikt avskilles og vannfasen ekstraheres med 2 x 100 cnr metylenklorid. De organiske fraksjoner forenes, vaskes med 25.0 cnr vann og tørkes over 40 g kaliumkarbonat og 20. g aluminium-oksyd. Detter filtrering avdamper man de flyktige stoffer under nedsatt trykk, idet man får 12,7 g av et produkt som etter omkrystallisering i 150 cm^ etanol gir 11,2 g 3_(4-metylpiperazinokarbonyloksy)-5-klor-2-.(2-pyridyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på l65-l66°C.

Blandingskarbonatet av f enyl og l-okso-5-klor-2-.(2-py-ra.dyl)-3-isoindolinyl kan fremstilles ved at man ved 20°C setter 25,2

g fenylklorformåat til 39 g 5-klor-3-hydroksy-2-(2-pyridyl)isoindolin-1-on oppløst i 750 cm^ vannfri pyridin. Etter 15 timers henstand ved en temperatur nær 20^0 heller man reaksjonsblandingen i 4 liter destillert vann. Derved utkrystalliserer et produkt, som man adskiller ved filtrering. Etter tørkning får man 56,8 g blandingskarbonat av fenyl og l-okso-5-klor-2-(-2pyridyl)-3-isoindolinyl med et smeltepunkt på 160°C

5- klor-3_hydroksy-2-(2-pyridyl)isoindolin-l-on kan fremstilles ved at man i 30 minutter ved en temperatur mellom 25. og.

35°C setter en oppløsning. av -17 ,75 g natriumborhydrid i 20.0 cm^ meta-

nol til en suspensjon .av-l6l g- 2-(4-klorftalimido)pyridin i 870 cm^ metanol..' Under.- tilsetningen foregår først en oppløsning, og deretter

deretter faller det ut et fast stoff.- Man omrører ytterligere i 2 timer ved en temperatur nær 20°C. Den dannede utfelling adskilles ved filtrering. Etter tørkning får man 143 g av et produkt som smelter ved 180°C. Dette produkt oppløses i 800 crrr' dimétylformamid under tilbakeløpskokning. Etter avkjøling adskiller man 40,1 g av et uoppløselig stoff, deretter irindamper man filtratet under nedsatt trykk og oppløser det siden i 7.000 cm^.aceton. Man adskiller ytterligere 11,7 g av et uoppløselig stoff ved filtrering, og dere-tter setter man til acetonoppløsningen 63,6 g pikrinsyre oppløst i 200 cm^ aceton. Et gult produkt utkrystalliserer som adskilles ved filtrering. Etter tørkning får man 93,9 g av et pikrat som smelter ved 210°D.

Dette pikrat suspenderes i 940 cm^ destillert vann.

Man tilsetter deretter en oppløsning'av 8,1 g litiumhydroksyd (. 57%) i 200 cm^ vann. Man omrører i 2 timer. Etter filtrering får man - 104 g fuktige krystaller som smelter ved 190°C, Ved omkrystallisering i 900 cm^ butanol får man 43,8 g 5-klor-3_hydroksy-2-(2-pyridyl) isdindolin-l-on med' et smeltepunkt på 193°C.

2-(4-klorftalimido)pyridinet kan fremstilles ved at man i løpet av 10 minutter ved 200°C oppvarmer en blanding av 128 g 4-klorftalsyranhydrid og 65,8 g aminopyridin i 350 cv? fenyleter. Man lar deretter reaksjonsblandingens temperatur synke til en temperatur mellom 35 og 40°C, hvoretter man tilsetter 350 cm^ etyleter. Det krystalliserte produkt adskilles ved filtrering og tørkes. Man får derved 161 g 2-(4-kl6rftalimido)pyridin med et smeltepunkt på 155°C

4-klorftalsyralfih'ydrider-kan fremstilles i henhold til. den metode som er omtalt av Ayling J. , Chem. Soc, 255/1929. Eksempel 4..

*!an setter 10,2 g 4-metylpiperazin til en suspensjon av 20 g blandingskarbonat av fenyl og 6-nitro-l-okso-2-(2-pyridyl)-3-isoindolinyl i 110 cm^ acetonitril. Etter at blandingen har fått stå i 18 timer adskilles de dannede krystaller ved filtrering. Man får derved 18,8 g av et produkt som smelter ved 250°C

Dette produkt oppløses i 2.200 cm^ benzen. Etter eliminering av et lett uoppløselig stoff ved filtrering føres filtratet gjennom 470 g silikagel i en kolonne med 5,8 cm diameter. Man eluerer deretter'med 1.000 cm^ en blanding av like volumdeler benzen og etylacetat, 3«'500 cm av en blanding av benzen og etylacetat i..

3 . 3 volumforhold 1:3, 500 cm etylacetat og endelig 1.000 cn<r> av en blanding av etylacetat og metanol i volumforhold 95:5. Alle disse eluater fjernes.' Mari eluerer deretter med 6.000 cnr5 av en bland-

ing av etylacetat og metanol i volumforhold 95:5. Den derved oppnådde oppløsning konsentreres til tørrhet under nådsatt trykk. Man får herved 16,4 g av et produkt som smelter ved 2l8°C (med omdannelse ved 210°C). Ved omkrystallisering fra 600 cm^&acetonitril får man 14,8 g 3~(4-metylpiperazin)karbonyloksy-6-nitro-2-(2-pyridyl)isoindo-lin-l-on med et smeltepunkt på 218°C (omdannelse ved 210°C). Struk-truen av dette produkt bekreftes gjennom NMR-spektroskopi.

Blandingskarbonat av fenyl og 6-nitro-l-okso-2-(2-pyridyl)-3-isoiiadolinyl kan fåes ved at man setter 23 g fenylklorformiat til en suspensjon 26,9 g 3-hydroksy-6-nitro-2-(2-pyridyl)iso-indolinjl-on i 550 cm^ vannfri pyridin idet temperaturen holdes ved 6°C. Man lar reaksjonsblandingen stå i 18 timer ved en temperatur nær 20°C og heller deretter reaksjonsblandingen i 2.700 cnr5 vann. Derved utkrystalliserer et produkt som adskilles ved filtrering. Etter tørkning får man 37»4 'g blandingskarbonat av fenyl og 6-nitro-l-okso-2-(2-pyridyl)-3_isoindolinyl med et smeltepunkt på 210°C.

3-hydroksy-6-nitro-2-(2-pyridyl)isoiirdolin-l-on kan fremstilles på.samme måte som omtales i eksempel 5.

Eksempel 5-

Til en suspensjon av 13j4 g blandingskarbonat av fenyl og 5-nitro-l-okso-2-(2-pyridyl)-3-isoindolinyl i 67 cm^ acetonitril setter man 7,4 g 4-metylpiperazin. Temperaturen holdes ved ca. 25°C, og deretter lar man reaksøonsblandingen stå i 18 timer ved en temperatur nær 20°C. Man adskiller deretter de dannede krystaller ved filtrering, og etter tørkning får man 12,2 g av et produkt som smelter ved 238-245°C. De dannede krystaller oppløses i 1.555 cm^ benzen, og den dannede oppløsning filtreres gjennom 300 g silikagel i en kolonne med 4,4 cm diameter. Man eluerer med 500 cm^ av en blanding av benzen

3 3 og etylacetat 1 volumforholdet 1:1, 500 cm rent etylacetat og 500 cnr av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 95:5. Alle

disse eluater kastes. Man eluerer deretter med 800 cm^ av en blanding av etylacetat og metanol i volumforhold 9:1. Etter avdampning av oppløsningsmidler med nedsatt trykk får man 10,6 g av et krystallinsk produkt. Etter.to omkrystalliseringer fra dimetylformamid får man 7,2 g 3-(4-metylpiperazin)karbonyloksy-5-nitro-2-(2-#yridyl)isoindo-lin-l-on med et smeltepunkt på 258°C

Dette produkts struktur bekreftes ved NMR-spektroskopi.

Blandingskarbonat av fenyl "og 5-nitro-l-okso-2-(2-pyridyl)-3_isoindoiinyl kan fremstilles ved at man setter 11,5 g fenylklorformiat til en suspensjon av 13,2 g 3-hydroksy-5-nitro-2-(2-pyridyl)-isoindolin-l-on i 270 cm vannfri pyridin, idet tempera-" turen holdes ved 5°C. Man lar deretter reaksjonsblandingen stå i 18 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man heller reaksjonsblandingen i 1.380'cnr<5> vann. Man adskiller de dannede krystaller ved filtrering og vasker disse med 3 K 100 cm^ vahn. Etter tørkning får man 19,1 g av et produkt som smelter ved 175-179°C. Ved omkrystallisering fra 160'cm 3 acetoni- tril får man 13,■ 4 ■g blandingskarbonat av fenyl og 5_nitro-l-okso-2-(2-pyridyl)-3-isoindolinyl' med et smeltepunkt på 188°C.

3-hydroksy-6-nitro-2-(2-pyridyl)isoindolin-l?on og 3-hydroksy-5-nitro-2-(2-pyridyl)isoindolin-l-on kan fremstilles på følgende måte: Man setter 6,8 g natriumborhydrid oppløst i 105 cm^. metanol til en suspensjon av 64 g 2-(4-nitrofralimido)pyridin i 32o om^ metanol idet temperaturen holdes ved 20°C. Man lar reaksjonsblandingen stå i to timer ved denne temperatur, og déretter adskiller man upppløselig materiale ved filtrering. Man får derved 58,5 g krystaller som smelter ved 234-j236°C. Disse krystaller oppløses i 295 cm 3 kokende dimetylformamid. Den varme oppløsning'behandles med avfarvningskull, filtreres og avkjøles derétter. Man avfiltrerer krystallene og får derved 29,5 g 3-hydroksy-6-nitro-2-(2-pyridyit)-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på' 268°C.

Moderoppløsningene inndampes deretter under nedsatt trykk. Man får derved 29,6 g av gulorange residsom oppløses i 5.000 cnr 3 aceton. Et lett uoppløselige stoff blir tilbake, og dette fjernes ved filtrering. Til filtratet setter Han en oppløsning av 2-4,5 g pikrinsyre i 50 cm^ aceton. Et gult" stoff krystalliserer langsomt. Etter at oppløsningen har stått ved 4<Q>C i'12 timer ad--skiller man krystallene ved filtrering og får derved 22,2 gav- et produkt som smelter ved 226.-22.7°C. Ved konsentrering av acetonopp-løsningen til 1/5. av volumet' får man ytterligere 7,1 g av ét produkt ' som smelter, ved 215-2l6°C.'

De to oppnådde produkter forenes' og suspenderes "i-550 cn? vann. Man-'tilsetter under omrøring en - oppløsning av 2,9 g litiumhydroksyd ( 5J%) i 80 cnr5 vann. Man omrører meget kraftig i 4 timerj hvoretter man filtrerer. Etter tørkning får man 16,1 g 3-hydroksy-5-nitro-:2-( 2-pyridyl )isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 224-225°C

2- (4-nitroftalimido)pyridinet kan fremstilles ved at

en blanding av 45,5 g 4-nitroftalsyranhydrid og 22,2 g 2-aminopyridin i 135 om^ fenyleter oppvarmes under nitrogen ved 190°C i 25 minutter. Man lar blandingen avkjøle og tilsetter deretter 225 cm^ etanol. Man adskiller det krystallinske produkt ved filtrering. Derved får man 60,9 g 2-(4-nitroftalimido)pyridin med et smeltepunkt på l83°C.

4-nitroftalsyranhydridet kan fåes i henhold til den metdde som omtales av P.J. Culhane og B.E. Woodward, Organic Synthesis, Vol. I, side 408. (1944)..

Eksempel 6.

Til en suspensjon av 2,22 g natriumhydrid { 50% i mineralolje) i 80 cm^ vannfritt dimetylformamid setter man en suspensjon av 10,4 g 3-hydroksy-2-(5-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on i 80 cn<r >vannfri dimetylformamid, idet temperaturen holdes ved ca. 27°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsetter man en oppløsning av 7,15 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin i 15'cnr5 vannfri dimetylformamid, idet temperaturen holdes ved ca. 30°C. Man omrører i ytterligene en time etter avsluttet tilsetning, og deretter heller man reaksjonsblandingen i 800 cm^ isvann. Det gummilignende produkfe som faller ut, blir etter hvert fast. Det adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 200

cm^ vann. Etter tørkning under nedsatt trykk (30 mm Hg) får man 15,2 g av et produkt som smelter ved l65-l67°C.

Etter omkrystallisering fra 170 cm^ acetonitril får

man 13,9 g av et produkt som smelter ved 170°C. Dette produkt oppløses i 100 cm^ kloroform, og den dannede oppløsning filtreres gjennom 175 g silikagel i en kolonne med 4,5 cm diameter. Man eluerer deretter med 1.500 cnr<5> kloroform. Dette eluat fjernes. Deretter eluerer man med

med 1.000 cm^ etylacetat og deretter med 1.000 cm^ metanol. De dannede oppløsninger forenes og konsentreres déretter til tørrhet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Ved omkrystallisering av det således dannede produkt i 180 cm^ acetonitril får man 11 g 3-(4-metylpiperazino)-karbonyloksy-2-(5-klor-2-pyridyl)isoihdolin-l-on med et smeltepunkt på 171°C

3- hydr;oksy-2-(5-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on kan

fremstilles ved at man langsomt under, omrøring og idet temperaturen holdes ved ca. 6°C setter ,en oppløsning av 2,65;g kaliumborhydrid i 26,5 cm^. vann og 3,3 cm^ N,natriumhydroksydoppløsning .til en suspensjon av 17yl g 2-ftalimido-5-klorpyridin i 330 cm^ metanol. Etter 15 timer ved en .temperatur nær 20°C, adskilles det uoppløselige produkt ved filtrering og vaskes med 40 cw? metanol. Etter tørkning i form av 15,3 g 3-hydroksy-2-(5-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 185-186°C.

2-ftalimido-5-klorpyridin kan fremstilles ved at man under tilbakeløpskokning i en time oppvarmer en,blanding av 14,8 g ftalsyreanhydrid og 12.,85 g 2-.amino-5-klorpyridin i 150 cm^ eddiksyre. Etter avkjøling heller man reaksjonsblandingen på 500 g is. Det produkt som utkrystalliserer adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 200 cnr<5> vann. Etter tørkning får man 20 g 2-ftalimido-5-klor-pyridin med et smeltepunkt på 150°C.

2- amino-5-klorpyridinet kan fremstilles i henhold til den metode som omtales av F. Friedrich et al., Pharmazie, 19. (10), 677 (1964).. Eksempel 7.

Til en suspensjon av 1,35 g natriumhydrid ( 50% i mineralolje) i 50.cm ■5 vannfri dimetylformamid setter man en oppløsning av 6,5 g 3-hydroksy-2-(6-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on i 50 cm^ vann-f±i>. dimetylf ormamid, idet temperaturen holdes ved ca. 27°C. Når gass-t

utviklingen har opphørt, tilsetter man en oppløsning av 4,55 g 1-klor-karbonyl-4-metylpiperazin i 10 cm^ vannfri dimetylformamid, idet temperaturen holdes ved ca. 30°C. Man omrører i en time etter avsluttet tilsetning og heller deretter reaksjonsblandingen i 540 cm^ isvann. Det produkt som krystalliserer adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 100 cm^ vann. Etter tørkning får man 9,1 g av et produkt som smelter ved 174-175<e>C.

Ved omkrystalliseringav, 175 cm etanol får man 7 g 3-(4-,metylpiperazino)karbonyloksy-2-(6-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 179°C.

3- hydroksy-2-(6-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on kan fremstilles ved at man langsomt under omrøring og idet temperaturen . holdes ved ca. 6°C, setter en oppløsning av. 1,15 g kaliumborhydrid i 12 .cnr5 vann og 1,5 cm^ N natriumhydroksydoppløsning til en suspensjon

av 7,3 g 2-ftalimido-6-klorpyridin i 150 cm^ metanol. Etter 20 timer ved en temperatur nær 20°C adskilles det uoppløselige produkt ved

filtrering og vaskes med 20. cnr ■ 7. metanol. Etter tørkning får man 6,1 g 3-hydroksy-2-(6-klor-2-pyridyl-)isoindolin-l-oji med et smeltepunkt på l64°C. •

2-ftalimido-6-klorpyridinet kan:fremstilles ved at

man under tilbakeløpskokning i.2 timer og 40 minutter oppvarmer en blanding av 5,45 g ftalsyreanhydrid og 4,7 :g 2-amino-6-klorpyridin i 50 cnr eddiksyre. Etter avkjøling heller man reaksjonsblandingen på 150 g is. Det dannede krystalliserte produkt adskilles ved filtrering og. vaskes deretter med 100 cm^ vann. Etter tørkning får man 7,3 g 2-fbalimido-6-klorpyridin med et smeltepunkt på 177°C.

2- amino-6-klorpyridinet kan fremstilles i henhold til den metode som omtalfcs av M.P. Cava, J. Org. Chem., 2_3_, 1287 (1958). Eksempel 8.

Til en suspensjon av 1,7 g natriumhydrid (50$ i mineralolje) i 65 cnr<5> vannfri dimetylf ormamid setter man en suspensjon

av 8,3 g 3-hydroksy-2-(3-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on i 65 cm^ vannfri dimetylformamid, idet temperaturen holdes ved ca. 27°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsetter man en oppløsning av 5,65 g 1-klor-karbonyl-4-Jmety<p>i|)lperazin i 10 cm^ vannfri dimetylf ormamid, idet temperaturen holdes ved ca. 30°C. Man omrører i en time etter avsluttet

tilsetning og heller deretter reaksjonsblandingen i 700 cm^ isvann. Det dannede oljeaktige produkt ekstraheres med 1.000 cm^ kloroform. Den dannede oppløsning vaskes med 200 cm^ vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til^tørrhet under nedsatt trykk. Man får .derved 14,'.3" g oljeaktig produkt som ved omkrystallisering fra" en blan■ ding av 1.000 cm V cykloheksanon og 200 cnr 3 isopropyleter gi•r 9,1 g 3,-(4-jmetylpiperazino)karbonyloksy-2-(3-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on, som smelter ved loo°C (solvatisert med 8% cykloheksanon).

3- Jjiydroksy-2~(3-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on kan fremstilles ved at man langsmmt under omrøring, og idet temperaturen holdes ved ca. 6°C, setter en oppløsning av 2,97 g kaliumborhydrid i 30 cm^ vann og 3,7 cm^ N natriumhydroksydoppløsning til en suspensjon av 19,1 g 2-ftalimido-3-klorpyridin i 380 cm^ metanol. Etter 15 timer ved en temperatur nær 20°C adskilles det uoppløselige produkt ved-filtrering og vaskes med 20 cnr5 metanol. Etter tørkning får mån.8,3 g 3-hydroksy-2-(3-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on med et' smeltepunkt på

2-ftalimido-3-klorpyridiner kan fremstilles ved at man

under tilbakeløpskokning i 2 timer oppvarmer en blanding av 32,2 g ftalsyreanhydrid og 28 g 2-amino-3-klorpyridin i 280 cm^ eddiksyre. Etter avkjøling heller man reaksjonsblandingen på'1. 000 g is'. Det produkt som faller ut ekstraheres med 500 cm^ kloroform. ' Deri dannede ' oppløsning vaskes med 100 cnr5 N natriumhydroksydoppløsning og deretter med 200 cm^ vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr-het under forminsket trykk ( 30 mm Hg). Man får derved 19,3 g 2-ftalimido-3-klorpyridin med et smeltepunkt på l40°C.

2- amino-e-klorpyridinet kan fremstilles i henhold til den metode som er omtalt av H.J. den Hertog, Ree. Trav. Chim.,69, 673 (1950).

Eksempel 9.

Til en suspensjon av 1,47 g natriumhydrid ( 50% i mineralolje), i 55 cm-' vannfri dimetylf ormamid setter man en suspensjon av 7,15 g 3-hydroksy-2-(4-.klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on i 55 cm^ vannfri dimetylformamid, idet temperaturen holdes ved ca. 27°C. Når gassutviklingen er opphørt, tilsetter man en oppløsning av 4,9 g 1-klor-karbonyl-4-metylpiperazin i 10 cm^ vannfri dimetylformamid, idet temp-eratuo ren holdes ved ca. 30°C. Man omrø rrer i en time etter avsluttet tilsetning og heller deretter reaksjonsblandingen i 600 cm^ isvann. Det produkt som krystalliserer adskilles ved filtrering og vaskes med 60 cm^ vann. Etter tørkning får man 10,3 g av et produkt som smelter ved 190-192°C. Etter to omkrystalliseringer, den først' e x 200 cm3 . acetonitril og den andre i 450 cm 3 aceton, får man 6,3 g 3_(4-metyl-piperazino)karbohy4oksy-2-(4-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 193°C.

3- hydroksy-2-(4-.klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on kan fremstilles ved at man langsomt.under omrøring og idet temperaturen holdes ved ca. 7°C, setter en oppløsning av 1,2 g kaliumborhydrid i 12 cnr, vann og 1,5 cm N natriumhydroksydoppløsning til en suspensjon

•z ...

av 8 g 2-ftalimido-4-klorp5tridin i 160 cm metanol. Etter 20 timer ved en temperatur nær 20°C adskilles det uoppløselige produkt ved filtrering, hvoretter, det vaskes med 20 cnr metanol. Etter tørkning, får man 7,15 g' 3-hydroksy-2-(4-klor-2-pyridyl)isoindolin-l-on med et smelte punkt på 196-197°C

; 2-ftalimido-4-klorpyridinet kan fremstilles ved at' man under tilbakeløpskokning i 90 minutter oppvarmer en blanding av 3,7 g ftalsyreanhydrid og 3,2 g 2-amino-4-'klorpyridin i 35 cm^ eddiksyre.

Etter avkjøling heller man reaksjonsblandingen på 150 g is. Det produkt som krystalliserer adskilles ved filtrering og vaskes deretter _ med 60. crc? vann;.. Etter tørkning får mari. 4,2 g 2-.ftalimido-4-klorpyri-din med et smeltepunkt på 157-158°C....

2-amino-4-klorpyridinet kan fremstilles i henhold til den metode som er omtalt av R. Graf, Ber., 64_ B, 22 (1931).

Eksempel- 10.

-. Til en suspensjon av 9,8 g "blandet karbonat av fenyl og'l-okso-5-nitro-2-(5~klor-2-pyridyl)-3-isoindolinyl i 60 cm^ acetonitril setter man 4,6 g 1-metylpiperazin.. Man lar deretter suspensjonen være i 18. timer ved en temperatur nær.20°C, hvoretter man adskiller uoppløselig materiale ved filtrering. Man får derved-12,8 g av et fast stoff som smelter ved 180-182°C. Ved omkrystallisering fra 140 cm^ acetonitril får man etter tørkning 6,15 g 2-(5-klor-2-pyridyl)-3-(4-metylpiperazino)karbonyloksy-5-nitroisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 187-188°C.

Blandingskarbonatet av fenyl og l-okso-5-nitro-2-(5~ klor-2-pyridyl)-3-isoindolinyl kan fremstilles ved at man setter 7,5 g 'fenylklorformiat til en suspensjon av 9,5 g 2-(5-klor-2-pyridyl)-3~ hydroksy-5-nitroisoindolin-l-on i 190 cm^ vannfri pyridin, idet temperaturen holdes ved ca. 5°C. Man lar deretter reaksjonsblandingen være i 16 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man heller den i 1.350 cm^ isvann. Det produkt som krystalliserer adskilles ved filtrering og vaskes-deretter med 100 cm^ vann.. Man får derved 13,7 g av et. produkt som smelter ved l85°C. Ved omkrystallisering fra 185 cm^ acetonitril får man 10,4 g blandingskarbonat av fenyl og l-okso-5-nitro-2-(5-klor-2-pyridyl)-3-isoindolinyl med et smeltepunkt på 194°C.

2-(5-klor-2-pyridyl)-3~hydroksy-5-nitroisoindolin-l-on kan fremstilles .ved at man setter 4,6 g kaliumborhydrid til en suspensjon av 33,5 g N-(5-klor-2-pyridyl)-4^nitroftalimid i 335 cm^ dioksan, 'idet.temperaturen holdes ved ca. 15°C. Reaksjonsblandingen holdes ved 22°C i 5 timer,og avkjøles deretter til 10°C. Man tilsetter derpå

ll6 cm^ vann på en gang. Det produkt som krystalliserer adskilles ved filtrering og vaskes med 30 cm^ av en blanding av vann og dioksan i volumforhold 2:1. Til filtratet settes depetter umiddelbart 580 cm^, og .det.produkt som faller ut adskilles ved filtrering og vaskes med 60. cm.^. vann. -Etter tørkning får man 7 g 2-(5-klor-2-pyrid"yl)-3-hydrdksy-5-nitroisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 244-246°C.

N-(5-klor-2-pyridyl)-4-nitroftalimid med et smeltepunkt på 180°C kan fremstilles ved at en blanding av 4-nitroftalsyre-anhydrid og 2-amino-5-klorpyridin i fenyleter oppvarmes under nitrogen vedl90°C i 25 minutter.

Eksempel 11.

Man arbeider på samme måte som i eksempel 10 og går ut fra 6,2 g blandingskarbonat av fenyl og l-okso-5~klor-2-(5-klor-2-pyridyl)-3-isoindolinyl og 5 g 1-metylpiperazin. Man får derved 4,35 g 2-(5-klor-2-pyridyl)-3-(4-metylpiperazino)karbonyloksy-5-klorisoindolin -1-on med et smeltepunkt på 154°C.

Blandingskarbonatet av fenyl og l-okso-5-klor-2-(5-klor-2-pyridyl)-3-isoindolinyl (smeltepunkt 128°C) kan fremstilles ved at 2-(5-klor-2-pyri§tyl)-3-hydroksy-5-klorisoindolin~l-on omsettes med fenylklorformiat ved en temperatur nær 5QC.

2-(5-klor-2-pyridyl)-3-hydroksy-5-klorisoindolin-l-on kan fremstilles ved tilsetning av 5,8 g kaliumborhydrid til en suspensjon av 40,5 g N-(5-klor-2-pyridyl)-4-klorftalimid i 600 cm^ metanol, idet temperaturen holdes ved ca. 10°C. Man lar deretter reaksjonsblandingen være i 1 time ved 20°C, hvoretter uoppløselig materiale adskilles ved filtrering og vaskes med 100 cm^ metanol. Etter tørkning får man 32,6 g av et produkt som smelter ved 185-190°C. Dette produkt oppløses i 250 cm^ kokende dimetylformamid. Ved avkjøling utkrystalliserer et produkt som adskilles ved filtrering og deretter vaskes med 20 cm^ dimetylf ormamid. Filtratet inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, og ' 3 o

den dannede resxdu behandles med 700 cm aceton ved 25 C Et uoppløs-elig stoff adskilles ved filtrering, hvoretter man til filtratet setter 50 cm 3 eter, inneholdende ca. 3 N klorhydrogen og deretter 100 cm ~^ eter

Et produkt krystalliserer langsomt, dette adskilles gjennom filtrering og vaskes med 20: cm-' aceton. Etter mørkning får man 10,7 g av et produkt som smelter ved 180°C under spaltning. Dette produkt behandles

x -x med 100 cnr av en mettet vann<q>ppløsning av natriumbikarbonat og 200 cm klorofqrm. Vannskiktet dekanteres og ekstraheres deretter 2 ganger med 100 cm^ kloroform. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med 100 cnr<5> vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes deretter til tørrhet under nedsatt trykk. Man får derved 8,4 g av et produkt som . smelter ved 180°C. Etter to omkrystalliseringer, den første i 85 cm^ 1,2-dikloretan og ,den andre i 70 cm^ kloroform, får man 4 g 2-(5-klor-2-pyridyl)-3-hydroksy-5-klorisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 184-185°C.

N-(5-klor-2-pyridyl)-4-klorftalimid .kan fremstilles ved at,man under tilbakeløpskokning .i 2 timer oppvarmer en blanding av 50 g 4-klorftalsyreanhydrid og 35,2 g 2-amino-5_klorpyridin i 550,cm 3- eddiksyre. Det produkt, som-krystalliserer ved avkjøling, adskilles. ved filtrering og vaskes deretter med 200 cm^ eter. Etter tørkning får man 40,5 g N-(5-klor-2-pyridyl):-4-klorftalimid med et smeltepunkt på 160°C.. Eksempel 12.

Man arbeider på samme måte som i eksempel 10 og går ut fra 17,3 g blandingskarbonat av fenyl og l-okso-2-(2-pyridyl)~3-isoindolinyl og 11,4 g 1-etylpiperazin. Man får derved 10,5 g 2-(2-pyridyl)-3-(4-etylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt, på 145°C

Eksempel 13.

Man arbeider på samme måte som i eksempel 10 og går ut fra 10,4 g blandingskarbonat av fenyl og.l-okso-2-(2-pyridyl)-3~ isoindolinyl og 7,8 g 1-hydroksyetylpiperazin. Man får derved 12,7 g 2-(2-pyridyl)-3-(4-hydroksyetylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-om med et smeltepunkt på 168°C.

Eksempel 14. :

Man arbeider på^samme måte som i eksempel 10 og går ut fra 17,3 g blandingskarbonat av fenyl og l-okso-2-(2-pyridyl)-3-isoindolinyl og 12,8 g 1-isopropylpiperazin. Man får derved 14 g 2-(2-pyridyl)-3_(4-isopropylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 118-120°C.

Eksempel 15.'

Man arbeider på samme måte som i eksempel 10 og går ut fra 17,3 g blandingskarbonat av fenyl og l-okso-2-(2-pyridyl)-3-isoindolinyl og 12,5 g 1-allylpiperazin. Man får derved 9,3 g 2-(2-pyridyl)-3-(4-allylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på ii3~Il4<0>C.

Eksempel 16.

:Ir,.a arbeider på samme måte som i eksempel 10 og går ut fra 29 g bland.<;>..ngskarbonat av fenyl og l-okso-2-(5-nitro-2-pyridyl) -3-isoindolinyl .og. 29.,6 g 1-metylpiperazin. Man får derved 13,5 g 2-(5_nitro-2pyridyl)-3~(4-metylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 2l4°C.

Elandingskarbonatet av fenyl og l-okso-2-(5_nitro-2-pyridyl)-3-isoindolinyl som smalter ved 180-183°C, kan fremstilles ved at 2-(5-nitro-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on omsettes med fenylklorformiat ved en temperatur nær 5°C.

2-(5-nitro-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on kan fremstilles ved at 4,05 g kaliumborhydrid settes til en suspensjon av 26,9 g 2-ftalimido-5-nitropyridin i 1.000 cm' metanol, idet temperaturen holdes ved ca. 20°C. Reaksjonsblandingen holdes ved ca. 20°C

i 3 timeBretter avsluttet tilsetning. Uoppløselig materiale adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 100 cm' metanol. Etter tørkning får man 23 g av et puodukt som smelter ved 250-252°C. Etter omkrystallisering fra 900 cm' eddiksyre får man 20,2 g -2(5-nitro-2-pyridyl) -3-hydroksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 255°C. 2-ftalimido-5nitropyridinet, som smelter ved 222°C, kan fremstilles ved at 2-amino-5_nitropyridin omsettes med ftalsyrean-hydrad i eddiksyre under tilbakeløpskokning.

2-amino-5-nitropyridinet kan fremstilles i henhold til den metode som omtales av W.T. Caldwell og E.C. Kornfeld, J. Amer. Chem. Soc., 64;. 1695 (1942)...

Eksempel 17»

Man arbeider på samme måte som i eksempel 10. og går

ut fra 11,1 g blandingskarbonat av fenyl og l-okso-2-(5-cyan-2-pyridyl)

-3-isoindolinyl og g 1-metylpiperazin. Man får derved 5,2 g 2-(5-cyan-2-pyridyl)-3_(4-metylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-on som smelter ved 206°C. V <: >Blandingskarbonatet av fenyl og l-okso-2-(5-cyan-2-pyridyl)-3-isoindolinyl, som smelter ved 154-155°C, kan fremstilles ved at 2-(5-cyan-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on omsettes med fenylklorformiat ved en temperatur nær 5°C.

2-(5~cyan-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on, som smelter ved 223°C, kan fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes med 2-ftalimido-5-cyanpyridin i metanol ved en temperatur nær 20°C.

2-ftalimido-5-cyanpyridin, som smelter ved 195°C, kan fremstilles ved at 2-amino-5.-cyanpyridin omsettes med ftalsyreanhydrid i eddiksyre ved tilbakeløpskokning.

2-amino-5-.cyanpsrridin kan fremstilles i henhold til den metode som omtales av P.Z. Gregory et al., J. Chem. Soc, 87 (1947). Eksempel 18.

Man arbeider på samme måte som i eksempel 10 og går

ut fra 1^,'5 g blandingskarbonat av fenyl og l-okso-2-(2-pyridyl)-5,6-

diklor-3-isoindolinyl og 7 g 1-metylpiperazin. Man får derved 8,8 g 2-(2-pyridyl)-3-(4-,metylpiperazino)karbonyloksy-5,6-diklorisoindolin

-1-on med et smeltepunkt på l88°C.

Blandingskarbonatet av fenyl og l-okso-2-(2-pyridyl) -5,6-diklor-3-isoindolinyl} som smelter ved 204-205°C, kan fremstilles ved at 2-(2-pyridyl)-'3-hydroksy-5,6-diklorisoindolin^l-on omsettes med fenylklorformiat ved en temperatur nær 5°C.

2-(2-pyridyl)-3~hydroksy-5,6-diklorisoindolin-l-on,

som smelter ved 250°C, kan-fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes med 2-(4,5-diklorftalimido)pyridin i en blanding av vann og metanol ved en temperatur mellom 20 og 30°C.

2-(4,5-diklorftalimido)pyridin, som smelter ved 230°C, kan fremstilles ved at 4,5-diklorftalsyreanhydrid "omsettes med 2-aminopyridin i fenyleter ved en temperatur nær 200°C. '

4,5-diklorftTalsyreanhydridet kan fremstilles i. henhold til den metode som-omtales E.E. Ayling, J. Chem. Soc, 253 (1929). Eksempel 19.

Til en suspensjon a'v 3,2 g natriumhydrid (54$ i mineralolje) i 30 cm' vannfri dimetylformamid setter man en oppløsning av 16,5 g2-(5-klor-6-metyl-2-pyridjfl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 85 cm' vannfri dimetylformamid, idet temperaturen holdes ved ca. 25°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsetter man 10,7 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin,' idet temperaturen holdes ved 25°C. Man omrører i 2 timer etter avsluttet tilsetning og heller deretter reaksjonsblandingen i 810 cm' isvann. Det produkt som krystalliserer adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 150 cm' vann og lOjO cm' isopropyleter. Etter tørkning får man 23,7 g av et produkt som smelter ved l80°C. Ved omkrystallisering fra 44.0 cm' acetonitril får man 20,2 g 2-(5-klor-6-metyl-2-pyridyl)-3-(4-metylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 180°C.

2-(5_klor-6-metyl-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-

on, som smelter ved 155-156°C,. kan fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes med 2-ftalimido~5-kior-6-metylpyridin i en blanding av vann og metanol ved en temperatur mellom 20 og 30°C.

2-f ;;:alimido-5-klor-6-metylpyridin, som smelter ved 158°C, kan fremstilles ved at ftalsyreanhydrid omsettes med 2-amino-5-klor-6-metylpyridirj, i fenyleter ved en temperatur nær 200°C.

2-a:nino-5-klor-6-metylpyridin kan fremstilles ved at

150 cm - å hydrogenperoksyd (1 volumdel tilsvarer 55 volumdeler oksygen)

settes til en oppløsning av 54 g 2-amino-6-metylpyridin i 550 cm' konsentrert klorhydrogensyre (d=l,19) idet temperaturen holdes nær 80°C. Reaksjonsblandingen holdes i 15, timer ved en temperatur nær 25°G, og deretter innstilles pH-verdien på 4 ved tilsetning av 490

cm' natronlut (d=l,33) idet temperaturen holdes ved ca. 25°C.

Det produkt som faller ut, skilles ved filtrering

og vaskes deretter med 100 cm' vann. Filtratet gjøres alkalisk til pH 9 ved tilsetning av 33 cm natronlut (d=l,33). Det produkt som derved faller ut, adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 40 cm' vann. Etter tørkning får man 44,8 g av et produkt som smelter ved 63°C. Etter omkrystallisering fra 380 cm' heksan får man 25,5 g 2-amino-5-klor-6-mefcylpyridin med et smeltepunkt på 73°C

Eksempel 20.

]yan arbeider på samme måte som i eksempel 19 og går ut fra 9,8 g 2-(5-klor-4-metyl-2-pyridstl)-3-hydroksyisoindolin-l-on og-6,4 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin. Man får derved 11,4 g 2-(5-klor-4-metyl-2-pyridyl)-3-(4-metylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-1-on med et smeltepunkt på 157"158°C.

2-(5-klor-4-metyl-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on, som smelter ved 232-233°C, kan fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes med 2-ftalimido-5-klor-4-metylpyridin i en blanding av vann og metanol ved en temperatur mellom 20 og 30°C.

2-ftalimido-5-klor-4-metylpyridin, som smelter ved 152°C, kan fremstilles ved at ftalsyreanhydrid omsettes4 med 2-amino-5-klor-4jmetylpyridin i fenyleter ved en temperatur nær 200°C.

2-amino-4-metyl-5-klorpyridinet kan fremstilles ved at 180 cm' hydrogenperoksyd (1 volumdel tilsvarer 55 volumdeler oksygen) settes til en oppløsning av 65 g 2-amino-4-metylpyridin i 650 cnr - z konsentrert klorhydrogensyre (d=l,19) idet temperaturen holdes nær 80°C. Reaksjonsblandingen holdes deretter i 3 timer ved en temperatur nær 25°C, hvoretter pH-verdien økes til 4 ved tilsetning av 566 cm' natronlut (d=l,33) idet temperaturen holdes ved ca. 25°C. Det produkt som faller ut,, adskilles ved filtrering og vaskes med 210 cm 3 vann. Filtratet gjøres alkalisk til pH 9 ved tilsetning av 34 cm' natronlut

.(d=l,33). Det produkt som da faller ut, adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 240 cm' vann. Etter tørkning får man 45,6 g av et produkt som smelter ved 85-86°C. Dette produkt suspenderes deretter i 250 cm' heksan, hvoretter suspensjonen kokes under tilbakeløp i 15 minutter. Det uoppløselige produkt adskilles ved filtrering i varme og

vaskes deretter med 50 cm' kokende heksan. Etter tørkning får man 8,8 g 2-amino-4-metyl-5-klorpyridin med et smeltepunkt på 152-153°C.

Eksempel 21.

Man arbeider på samme måte som i eksempel 19 og går

ut fra 11,8 g 2-(5-metyl-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on og 8,8 g l-klorkarbonyl-4^metylpiperazin. Man-får derved 12,6 g 2-(5-metyl-2-pyridyl)-3-(4-metylpiperaziho)karbonyloksyisoindblin-l-on med et smeltepunkt på 180°C.

2-(5-metyl-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on, som smelter ved 189-190°C, kan fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes med' 2-ftalimido-5-metylpyridin i en blanding av vann og metanol ved en temperatur mellom 20 og 3Q°C

2-ftalimido-5-metylpyridin, som smelter ved l80°C, kan fremstilles ved at ftalsyreanhydrid omsettes med 2-amino-5-metylpyridin i fenyleter ved en temperatur nær 200°C.

Eksempel 22..

Man arbeider på samme måte som i eksempel 19 og går

ut fra 6,7 g 2—(5-metoksy-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on og 4,5 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin. Man får derved 83, g 2-(5_metoksy-2-pyridyl)-3-(4-metylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 156°C.

2-(5_metoksy-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on,

■som smelter ved 166°C, kan fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes med 2-.ftalimido-5-metoksyp5tridin i metanol ved en temperatur nær 20°C.

2-ftalimido-5-metoksypyridin kan fremstilles ved at

en oppløsning av 6,95 g metylsulfat i 70 cm' aceton settes til en suspensjon av 12 g 2-ftalimido-5-hydroksypyridin og 13,8 g vannfri kaliumkarbonat i 240 cm' aceton, som holdes under tilbakeløp. Tilbakeløps-oppvarmingen fortsettes i 80 minutter etter avsluttet tilsetning. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen, og den dannede oppløsning konsentreres til tørrhet under nedsatt trykk. Det dannede klebrige residu omrøres med 500 cnr etylacetat ved 50 C. Etter adskilling av et oljeaktig uoppløselig stoff vaskes etylacetatoppløsningen ved dekantering med 225 cm' vann, hvoretter oppløsningen tørkes over kaliumkarbonat i nærvær av avfarvningskull. Den etter filtrering dannede,, oppløsning konsentreres til et.volum på .100 cm'. Pet produkt som krystalliserer ved avkjøling, adskilles ved filtrering og vaskes med 45 cm' isopropyleter. Etter tørkning får man 6,1 g 2-ftalimido--5-metoksypyridin med et smeltepunkt på l44^C.

2-ftalimido~5_hydroksypyridin kan fremstilles ved at man under tilbakeløpskokning i 30 minutter oppvarmer en oppløsning av 6,4 g 2-amino-5-hydroksypyridin og 8,8 g ftalsyreanhydrid i 90 cm' eddiksyre. Den kokende oppløsning behandles deretter med 1,5 g avfarvningskull, hvoretter den filtreres varmt. Det produkt som krystalliserer ved avkjøling adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 10 cnr eddiksyre og 45 cm eter. Etter tørkning får man 6,45 g 2-ftalimidp-5-hydK0fe&ypyridin med et smeltepunkt på 285°C.

2~amino~5-hydroksypyridinet kan fremstilles i henhold til den metode som er omtalt av J.A. Moore og F.J. Marascia, J. Am. Chem. Soc. 81, 6053 (1959).

Eksempel 25.

Man arbeider påasamme måte. som i eksempel 19 og går

ut fra 12,3 g 2-(6-metoksyl-2-.pyridyl )-3-hydrDksyisoindolin-l-on og 8,4 g l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin. Man får derved 10 g 2-(6-metoksy

-2-pyridyl)3-(4-metylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-on med smeltepunkt på 125°C

2-(6-metoksy-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on, som smelter ved 148°C, kan fremstilles ved at kaliumborhydaiid omsettes med "2-ftalimido-6-metoksypyridin og en blanding av vann og etanol ved en temperatur mellom 20 og 30°C.

2—ftalimido-6-metak&ypyridin, som smelter ved 158°C, kan fremstilles ved at ftalsyreanhydrid omsettes med 2-amino-6-metoksy-pyridin i eddiksyre under tilbakeløpskokning.

2-amino-6-metylpyridin kan fremstilles i henhold til. den metode som beskrives av J.P. Wibaut et al., Ree. tnav. chim. (Pays-Bas), 65, 65 (1946). Eksempel 24.

Man arbeider på samme måte som i eksempel 19 og går

ut fra 15,2 g 2-(5-brom-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on og 8,9 g 1- klorkarbonyl-4-metylpiperazin. Man får derved 12 g 2-(5-brom-2-pyridyl)-3-(4-metylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 153°C

2-(5-brom-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on, som smelter ved 198°C, kan fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes med 2- ftalimido-5-brompyridin og en blanding av vann og metanol ved en temperatur mellom 20. og 30°C.

2-ftalimido-5-brompyridin som smelter ved l60°C kan fremstilles ved at ftalsyreanhydrid omsettes med 2-.amino-5-brompyridin

i eddiksyre under tilbakeløpskokning. •

....' 2-amino-5-br'ompyridin kan fremstilles i henhold til

den metode som omtales i Org.. Synth. 4j^> 34 (1964).

Eksempel 25. '' ' ■ "'

Man arbeider på samme "måte1 som. i eksempel 19 og går

ut fra 14 g 2-(6-metyl-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on og 10,5 fe l-klorkarbonyl-4-metylpiperazin..Derved får man 14,2 g 2-(6-metyl-2-pyridyl)-3r(4-metylpiperazino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 124°.C. ■/'■"'..'.'

2-(6-metyl-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on som' .smelter ved 126-127°C, kan fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes-med 2-ftalimido-6-metylpyridin i en blanding' av vann og metanol ved en temperatur mellom 20 og 30°C.

2-ftalimido-6-metylpyridin' som smelter ved 192°C, kan fremstilles véd at ftalsyreanhydrid omsettes med 2-'amino-6-metylpyridin i'fenyleter ved en temperatur nær 200°C.

Eksempel 26.

Man arbeider på samme måte som i eksempel 1'9 og går

ut fra 15 g 2-(5-klor-2-pyridyl)-3-hydroksy-5-metylisoindolin-l-on og 10,3 g l-klorkarbonyli'4-metylpiperazin. Derved får man 11,5 g 2-(5-klor-2-pyridyl)-3- (4-,metylpiperazino )karbonyloksy-5-metylisoindolin-1-on med et smeltepunkt på 149°C.

2 - (5_klor-2-pyridyl)"-3-hydroksy-5-metylisoindolin-l-

on kan fremstilles ved at 10,5 g kaliumborhydrid settes til en oppløs-ning av 10,5 g N-(5-klor-2-pyridyl)-4-metylftalimid i 105 cm' dioksan. Etter 3 timer ved 25°C tilsetter man 105 cm' vann, hvoretter man om-rører reaksjonsblandingen i 1,5 timer. Man tilsetter deretter 105 cm' vann og fortsetter omrøringen i 1'time. -Det uoppløselige produkt adskilles ved filtrering og vaskes med 50 cm' vann. Etter tørkning får man 8,8 g 2-(5-klor-2-pyridyl)-3-hydrok«y-5-métylisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 196°C..

' N-(5-klor-2-pyridyl)-4 -metylftalimid, som'smelter ved 152°C, kan fremstilles ved at 4-metylftalsyreanhydrid omsettes med 2- • amino-5-klorpyridin i fenyleter ved en temperatur nær 2 00°C.

4-metylftalsyreanhydrid kan fremstilles i henhold til den metode som omtales av W. Findeklee, Chem. Ber. 3_8, 35'42 (1905). Eksempel 27,.

Til en suspensjon /av 2,6'< g natriumhydrid (50$ i mineralolje) i 20 c- P vannfri dimetylformamid setter man en oppløsning av 13,7 g 2-(3-metyl-5-klor-2-pyridyl)-3-hydroksyisomdolin-l-on i 100 cnr vannfri dimetylformamid, idet temperaturen noldes ved ca.

20°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsetter man en oppløsning av 9 g i-klorkarbohyl-4-metylpiperazin i 20. cm' vannfri dimetylformamid. Etter avsluttet tilsetning fortsetter man omrøringen i 3

timer ved en temperatur på ca. 20°C, hvoretter man heller reaksjonsblandingen i 1.000 cm' isvann. Den gummi som faller ut, ekstraheres 3 .. 3 med 500 ciir eter. Det organiske sjikt dekanteres, vaskes med 100 cm vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til tørrhet. Det dannede residu oppløses i 200 cm av en blanding av metylenklorid og etylacetat i volumforholdet 3:1, og den dannede oppløsning filtreres gj*ennom l80 g silikagel i en kolonne med 4 ■cm diameter. Man eluerer deretter med ^ 400 cnr - z av.en blanding av metylenklorid og etylacetat i volumforholdet 3:1 og deretter med 800 cm av en blanding av metylenklorid og etylacetat i volumforholdet 1:1. Disse eluater kastes. Man eluerer deretter med 2.800 cnr 3 rent etylacetat og deretter med 200 cnr av en blanding av etylacetat og metanol i volumforhold 3:1. Disse eluater renses og konsentreres til tørrhet under nedsatt trykk. Man oppnår herved 16,8 g av et oljeaktig produkt'som langsomt krystalliserer. Etter to omkrystalliseringer, den første i 44 cm' av en blanding av cykloheksan og bensen i volumforhold 3:1, og den andre i 260 cnr<es >av en blanding av cykloheksan og eter i volumforholdet L:l* får man 10,7 g 2-(3-mety3:^5-kl6r-2-pyridyl)-3-(4-metylpiperazino)karbonyloksy-isoindolin-ifc-on. Produktet er solvatisert med 10,4$ cykloheksan og smelter ved 105-i06°C..

2-(5-klor-3-metyl-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on, som smelter ved l85-186°C, kan fremstilles ved at kaliumborhydrid omsettes med 2-ftalimido-5-klor-3-metylpyridin i en blanding av vann

og metanol ved en temperatur mellom 20 og 30°C.

2-.ftalimido^5-klor-3-metylpyridin, som smelter ved l45°C, kan fremstilles, ved at ftalsyreanhydrid omsettes med 2-amino-5-klor-3-metylpyridin i fenyleter ved en temperatur nær 20.0°C. 2-.amino-5-klor-3-metylpyridin kan fremstilles ved at 134 cm' hydrogenperoksyd (1 volumdel tilsvarer 55 volumdeler oksygen) "settes til en oppløsning av 64,8 g 2-amino-3_metylpyridin i 650 cm' konsentrert klorhydrogensyre (d=l,19), idet temperaturen holdes ved ca. 80°C. Heaksjonsblandingen holdes deretter i 2 timer ved en temperatur på 25°C, hvoretter man øker pH-verdien til 8 ved tilsetning av 6.15 cm^ natronlut (d=l,33). Det produkt som faller ut, skilles ved filtrering

og vaskes deretter med 300 cm' vann. Etter tørkning får man 70,5 g av et produkt som smelter ved 67°C. Etter omkrystallisering'fra en blanding av. isopropyleter .og heksan i volumforhold" 2 :1 får man 59,6" g'2--"' amino-5-klor-3-metylpyridin som smelter ved 68°C.

Eksempel 28.

f hn arbeider på samme måte' som i eksempel 10 og går ut fra 10 g. blandingskarbonat av fenyl og l-okso-2-(3 ,5-diklor-2-.pyridyl )-3-isoindolinyl og 4,8 g 1-metylpiperazin. Derved får man 5,1 g 2-(3,5-diklor-2-pyridyl )-3~ (4-metylpiperazino )karbonyl6ksyis6indoiin-l'-on.

Etter omkrystallisering fra en blanding av sykloheksan og eter i volumforholdet 3:2 fåes et produkt som er solvatisert med 8,9$ sykloheksan og smelter ved 96-97°C.

Blandingskarbonat av fenyl og l-okso-2-(3,5-diklor-2-pyridyl)-3~isoindolinyl, som smelter ved 134°C, kan fremstilles ved at-2-(3,5-diklor-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on omsettes med fenyl-klorf ormiat ved en temperatur nær '5°C.

2-(3,5-diklor-2-pyridyl)-3-hydroksyisoindolin-l-on, som smelter ved 180°C, kan fremstilles ved omsetning av kaliumborhydrid med 2-ftalimido-3,5-diklorpyridin i en blanding av vann og metanol ved en temperatur mellom 20 og 30°C.

2-ftalimido-3,5-diklorpyridin, som smelter ved 160-162°C, kan fremstilles ved at ftalsyreanhydrid omsettes med 2-amino-3,5-diklorpyridin i eddiksyre under tilbakeløpskokning.

2-amino-3,5-klorpyridin kan fremstilles i henhold til den metode som omtales av Tschitschibabin og Jegorow, Z. Russ. Fiziko-chimicdskogo Obscestva, 60, 685; Chém. Zbl., 1670 II (1928).

Eksempel 29.

Man omrører ved en temperatur nær 20°C i 24 timer en blanding av 13,5 g 2-(l-okso-3-fenyloksykarbonnyloksy-2-isoindolinyl) pyridinoksyd og 7,5 g 1-metylpiperazm 1 $ 00 cnr 3 acetoni.tril. Reak-sj onsblandingen konsentreres til tørrhet under'nedsatt trykk. Man får derved et oljeaktig residu sorn oppløses i 250 cm' kloroform. Den dannede oppløsning xiloreres gjennom 200 g silikagel i en kolonne med 5 cm diameter. Man eluerer deretter med i tur og orden 600 cm'- kloroform,

300 cm' av en blanding av klorofom og etylacetat i volumforholdet 1:1 og 1.500 cm' rent etylacetat. Alle diase eluater fjernes. Man eluerer deretter med I.500 cm- av en blanding av etylacetat og metanol 1 volumforholdet 1:1. Den dannede oppløsning konsentreres til tørrhet under nedsatt trykk. Man. får derve*-' 11,1 -g av en lysegul olje som krystalli-

serer langsomt. Ved omkrystallisering fra en blanding av metanol og isopropyleter i volumforholdet 1:4 får man 5,7 g 2-/3-(4-metylpipera-zino)karbonyloksy-l-okso-2-isoindolinyl7pyridinoksyd ined et smeltepunkt på 168°C.

2-(l-okso-3-fenyloksykarbonyloksy-2~isoindoiinyl) pyridinoksyd kan fremstilles ved tilsetning av 9,7 g fenylklorformiat til en suspensjon av 14,3 g 2-(l-okso-3-hydroksy-2--isoindolinyl )pyridinoksyd i 150 cm' vannfri pyridin, idet temperaturen holdes ved 4°C. Reaksjonsblandingen holdes ved ca. 20°C i 18 timer, hvoretter den hel-,les i 1.000 cm isvann. Det produkt som krystalliserer adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 60 cm' vann. Etter tørkning får man 9,2 g 2-(l-okso-3-fenyloksykarbonyloksy-2-isoindolinyl)pyridinoksyd med smeltepunkt på l42°C.

2-(l-okso-3~hydroksy-2-isoindolinyl)pyridinoksyd kan fåes ved tilsetning av 113 cn<r> hydrogenperoksyd (1 volumdel tilsvarer 110 volumdeler oksygen) til en oppløsning av 11J 'g 2-(2-pyridyl)-3_ hydroksyindolin-l-on i 250 cm' eddiksyre, idet temperaturen holdes ved 75°C. Reaksjonsblandingen holdes ved 75°C i 18 timer og heller deretter i en blanding av 2.000 cnr ■ 7. kloroform, 100 cnr - I mettet vannoppløsnmg av natriumklorid og 500 g kaliumkarbonat. De uoppløselige uorganiske salter adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 200 cm' kloroform. Den oppnådde kloroformoppløsning vaskes med 100 cm' av en mettet vann-oppløsning av natriumklorid, tørkes over kaliumkarbonat i nærvær av avfargningskull, filtreres og inndampes deretter til tørrhet under ned-. satt trykk. Det dannede residu behadnles med 400 cm' vann ved 60°C,

og det uoppløselige produkt adskilles ved filtrering og vaskes deretter med 50 cnr vann. Det avkjølte filtrat mettes med 300 g natriumklorid og ekstraheres deretter med 450 cm' kloroform. Den dannede kloroform-oppløsning tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til et volum på 100 cm'. Ved avkjøling på et isbad krystalliserer et produkt som adskilles ved filtrering og deretter vaskes med 50 cnr acetonitril. Etter tørkning får man en første sats på 7,7 g 2-(l-okso-3-hydroksy-3-isoindolinyl)pyridinoksyd som smelter ved 203 C. Moderoppløsningene inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, og det dannede residu behandles ved 50°C med 50 cm' acetonitril. Ved avkjøling på et bad med isvann faller det ut et produkt som adskilles ved filtrering og deretter vaskes med 20 cm' acetonitril. Etter tørkning får man en annen sats av 6,6 g 2-(l-okso-3-hydroksy-2-isoindolinyl)pyridinoksyd med et smeltepunkt på 203°C.

Eksempel 30.

Til en suspensjon av 2,29 g natriumhydrid (50$

i mineralolje) i 25 cm' vannfri dimetylformamid setter man en oppløsning av 9,8. g. 2-.(;2-pyridyl)-3-hydroksyi-soindolin-l-on i 50 cm' vannfri dimetylformamid, idet temperaturen holdes ved ca. 20°C. Når gassutviklingen har opphørt, tilsetter man en oppløsning av 8,7 g l-klortiokarbonyl-4-metylpiperazin i 10 cm' vannfri dimetylformamid. Man omrører i 2,5 timer etter avsluttet tilsetning og heller deretter reaksjonsblandingen 600 cm' vann. Det produkt som krystalliserer adskilles ved filtrering-

og vaskes med 200 cm vann. Etter tørkning får man 15,6 g av et produkt som smelter ved 177°C. Ved omkrystallisering i 240 cm' acetonitril og etter vasking med,80 cm' isopropyleter får man 12,15 g 2-(2-pyridyl)~3~(4-metylpiperazino)tiokarbonyloksy-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på l82-l83°C.

1-klortiokarbonyl-4-metylpiperazin kan fremstilles

i henhold til den metode som omtales av.B.B. Angier et al.,

J. Med. Chem. 11, 720 (1968).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinsubstituerte isoindolinderivater med

den generelle formel

hvor symbolene X, som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, halogenatomer, alkylgrupper inneholdende 1-4 karbonatomer, alkoksygrupper hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller nitrogrupper, symbolene Y, som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogenatomer,, hal.ogenatomer,. alkylgrupper inneholdende 1-4 karbonatomer, alkoksygrupper hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, cyangrupper eller nitrogrupper, R-^ betegner en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en hydroksyalkylgruppe inneholdende 1-4 .karbonatomer, Z betegner et oksygenatom eller et svovelatom, n er lik 0 eller betyr 1, samt syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man a) når Z betegner et oksygenatom omsetter et piperazin med den generelle formel hvor R-^ har den ovenfor angitte betydning med et isoindolinderivat med den generelle formel hvor X, Y og n har den ovenfor angitte betydning, og Ar betegner en eventuelt substituert fenylgruppe, eller b) når Z betegner et oksygenatom eller svovelatom, omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor X og R-^ har den ovenfor angitte betydning med et isoindolinderivat med den generelle formel hvor X, Y og n har den ovenfor angitte betydning, og M betegner et alkalimetallatom, hvoretter man eventuelt omdanner det dannede produkt til et addisjonssalt med en syre.