DE2141634A1 - Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die diese enthalten - Google Patents
Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die diese enthaltenInfo
- Publication number
- DE2141634A1 DE2141634A1 DE19712141634 DE2141634A DE2141634A1 DE 2141634 A1 DE2141634 A1 DE 2141634A1 DE 19712141634 DE19712141634 DE 19712141634 DE 2141634 A DE2141634 A DE 2141634A DE 2141634 A1 DE2141634 A1 DE 2141634A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ecm
- product
- temperature
- carbon atoms
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 92
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- VVGAYLOVBIRAOF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroisoindol-4-one Chemical compound O=C1CC=CC2=C1CNC2 VVGAYLOVBIRAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUQKISWPWPJM-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-pyridin-2-ylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 RKJUQKISWPWPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLGHPDYJWOEFX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O GOLGHPDYJWOEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNHLVLAEUJXVMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC(=NC=C1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O BNHLVLAEUJXVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQISZVJNRJCEHV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O KQISZVJNRJCEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNQAHKGAKUEWGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XNQAHKGAKUEWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBURZWGYQWAOQL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxypyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 GBURZWGYQWAOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1Cl RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZBPJIVTHVXTOZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-pyridin-2-ylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 FZBPJIVTHVXTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHIKRPPKGCWKJO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1Cl SHIKRPPKGCWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 1
- HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCNCC1 HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperazine Chemical compound C=CCN1CCNCC1 ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGMMHYRSDUGEU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CN=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O CJGMMHYRSDUGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRBRCHDUESCYMY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZRBRCHDUESCYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFNKFWRAPXKASS-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylpyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 CFNKFWRAPXKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKVUCIFREKHYTL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1Cl RKVUCIFREKHYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDHNZXQMPZJDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 NHDHNZXQMPZJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPWTGYIINWLFL-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=C=CN=C[CH]1 XYPWTGYIINWLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)OC2=O ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRCJSWXMGENMG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1Cl DGRCJSWXMGENMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=NC=C[CH]1 WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBWUAAJIPTVTL-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C#N)C=N1 XRBWUAAJIPTVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWYBFHLUJUUDX-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridin-3-ol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=N1 ZTWYBFHLUJUUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULWPXHFRBLPAE-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=CC=C[N]1 AULWPXHFRBLPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEUALFRBMNMGDS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=N1 DEUALFRBMNMGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000219793 Trifolium Species 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XLKNMWIXNFVJRR-UHFFFAOYSA-N boron potassium Chemical compound [B].[K] XLKNMWIXNFVJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKJFRPUFVNFPI-GPHNJDIKSA-N dcid Chemical compound C1=CC=C2[C@@]3(OC(=O)C)[C@]4(OC(C)=O)C5=CC=CC=C5C(=O)[C@@H]4[C@H]3C(=O)C2=C1 MGKJFRPUFVNFPI-GPHNJDIKSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N gamma-methylpyridine Natural products CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
3 Minchen 2, Bfäuhausstraßa -4/111
SC 3758/3804/3933
EHOlTE-PODLEIiC S.A., Paris / Frankreich
Eeue Isoindolinderivate,-ihre Herstellung und Zusammen
setzungen, die diese enthalten
Die Torliegende Erfindung betrifft neue Isoindolinderivate der
allgemeinen Formel
O'- CZ -
(D
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die medizinischen
Zusammensetzungen, die sie enthalten.
In der allgemeinen Pornel I bedeuten die Symbole X gleiche oder
voncini:nder verschiedene Atome oder Reste aus der G-ruppe der
V/asoern bnff- und Ifalogenatome und der Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, der Allcoxyreste, deren Alkyl teil 1 bis 4
209809/173 6
ORIGINAL
2U1634
Kohlenstoff atome enthält, und der Ilitroreste, die Symbole Y
stellen gleiche oder voneinander verschiedene Atome oder Reste aus der Gruppe der 7/"ass er stoff- und Halogenatome und der Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Alkoxyreste, deren
Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, der Cyancreste und
der Kitroreste dar, R1 bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Z stellt ein V/asRerstoffatom oder ein Schwefelatom dar
und η bedeutet eine ganze Zahl, die 0 oder 1 sein kann«
Erfindungsgemäss können die Produkte der allgemeinen Formel I,
für welche Z ein Sauerstoffatom bedeutet, durch Umsetzung eines Piperazine der allgemeinen Formel
(II)
in der R- die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem gemischten
Carbonat der allgemeinen Formel
O - CO - 0 Ar
(III)
in der X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, hergestellt v/erden.
209809/1736
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungs
mittel, wie beispielsweise Acetonitril, bei einer Temperatur in der Rüie von 200C.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel III kann durch Umsetzung
eines Chlorformiats der allgemeinen Formel
Cl-CO-O Ar (IV)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Isoindolinderivat
der allgemeinen Formel
0 ■ .
K-
P' ^
i -I—(Y)'+
Nf
OH 0 η
in der X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, bei einer Temperatur
unterhalb 1O0C durchgeführt.
Die Isoindolinderivate der allgemeinen Formel V 'können durch
partielle Reduktion eines Phthalimide der allgemeinen Formel
209809/1738
in der X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
e rli al ten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reduktion mit einem Alkaliborhydrid
in alkoiioIisehen oder wässrig-alkoholischem Medium.
Herrn der Phthaliinidorest in asymmetrischer Yfeise substituiert
•ist, kann die partielle Reduktion eines Produkts der allgemeinen
Formel V zu isomeren Produkten führen, diedureh physikalischchemische
Methoden, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können»
Die Phthalimide der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung
ψ eines Aminopyridine mit einem Phthalsäureanhydrid der allgemeinen
Formel
(VII)
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Erfindungsgemäss können die Produkte der allgemeinen Formel I,
P für welche Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel
ei - CZ - i^Ji-t . h
(vm)
in der Z und R-, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit
einem Alkalisalz eines Isoindolinderivats der allgemeinen Formel Y, das gegebenenfalls in situ hergestellt wird, hergestellt
v/erden.
209809/1738
■■■'■ . - * " 2U1634
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen
Lösungsmittel, wie "beispielsweise Dirnethylformaniid, "bei
einer Temperatur unterhalt 500C durchgeführt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls
durch physikalische Methoden (wie "beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische.
Methoden (wie TDeispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation
derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium
gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgangen spielt die Art des
Anions des Salzes keine Solle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll).
Die erfindungsgemässen neuen Prodiürbe können in Additionssalze
mit Säuren übergeführt werden«
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten lösungsmitteln erhalten v/erden. Als
organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz
fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte, sowie ihre Additions-,
salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf.
Sie haben sich als besonders wirksam als Tranquillizer und Antikonvulsiva erwiesen. Beim Tier (Maus) haben sie sich als
wirksam bei Dosen zwischen 5 und 100 mg/kg p.o., insbesondere bei den folgenden Prüfungen, erv/iesen:
Elektrischer Schlag nach einer Technik, die der von Tedeschi u. Mitarb. /~J. Pharmacol., 125, 28 (1959)_7 ähnlich ist.
Pentetrazol-Konvulsion nach einer Technik, die der von Everett und Richards /~J. Pharmacol., 81_, 402 (1944)_/ ähnlich ist.
209809/1736
2H1634
Suprar/iaximaler Elektroschock nach der Technik von Swinys,rd u.
Mitarb. /~J. Pharnacol., 106, 319 (1952)J7 und
Locomotorische Aktivität geraäss der Technik von Courvoisier
^"Congres des I.Iedecina Alienistes et lieurologistes - Tours (8/13.
Juni 1959)_7.
Besonderes Interesse haben die Produkte der allgemeinen Formel
I, für welche die Symbole X Y/asserstoff- oder Halogenatone oder Alkyl- oder Jlitroreste bedeuten, die Symbole Y Wasserstoff-.
oder Halogenatome oder Alkyl- oder ITitroreste darstellen, R.|
^ einen Alkylrest bedeutet, Z ein Sauerstoffatom darstellt und
η den ^Tert 0 bedeutet.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen
in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdoccn nicht-toxischen Additionssalzen,
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze
kann man die Salze von !»liner al säur en (wie beispielsweise die
Hydrochloride, Sulfate, !Titrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate,
Benzoate, Fumarate, Hale ate, !Partrate, Theophyllinacetate,
Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphtho-P
ate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Man rührt ein Gemisch von 3,5 g Phenyl-1-oxo-2-/pyridyl-(2}J--isoindolinyl-(3)-carbonat
mit 2 g 4-I'Iethylpiperazin in 20 ecm
Acetonitril bei einer Temperatur von etwa 20°C 48 Stunden lang.
Man trennt anschliessend das kristallisierte weisse unlösliche Material durch Filtrieren ab und gewinnt so nach Trocknen
2,5 g Produkt vom F = 1700O. Durch Umkristallisation aus 30 ecm
Acetonitril erhält man 2,1 g 3-(4-I<Iethylpiperazinocarbonyloxy)~
209809/1736
2H183A
— 7 —
2-^pyridyl-(227-isoindolinon-(1) vom F = 1710C.
2-^pyridyl-(227-isoindolinon-(1) vom F = 1710C.
Das Phenyl-1-oxo-2-/pyridyl-(227~isoindolinyl-(3)-carbonat
kann hergestellt werden, indem man. innerhalb von 80 Llinuten unter Hühren und unter Halten der Temperatur zwischen
5 und 8°C 145 j 3 g· Phenylchlorformiat zu einer Lösung von
200 g 3-Hydroxy-2-/pyridyl-(227-isoindolinon-(1) in 1000 ecm
wasserfreien Pyridin zusetzt. !Jan lässt anschliessend das Reaktionsgenisch
4 Stimden bei einer Tempera/bur von etwa 2O0O
stehen und giesst es dann in 3000 ecm Y/asser. Es kristallisiert
ein Produkt aus, das man abfiltriert. Man wäscht das Produkt dreimal mit je 400 ecm Wasser und trocknet es. Man erhält so
297 g weisse Kristalle vom F= 155 C Durch Umkristallisa.tion .
aus 1000 ecm Acetonitril gewinnt man 173,9 g Phenyl-1-oxo-2-(/pyridyl-(2}7-isoindolinyl-(3)-carbonat
vom F = 1640C.
Das 3-Hydroxy-2-/pyridyl-(227~isoind°linon-(1) kann hergestellt
werden, inden man langsam unter Rühren und unter Halten der Temperatur z\vischen 20 und 300C eine Lösung von 2 g Kaliumborhydrid
in 18 ecm 'Yasser und 2 ecm 1n-liatronlaug,e zu einer Suspension
von 11,2 g 2-Phthalinidopyridin in 50 ecm !!ethanol zugibt,
Hach 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C trennt
man das unlösliche Material durch Filtrieren ab und trocknet es. Man erhält so 8,3 g 3-Hydroxy-2-/pyridyl-(2}/-is°indolinon-(1)
von F = 1400C.
Das 2-Phthalimidopyridin kann nach der von E. Koenigs und
H. Greiner, Chem. Ber., 64,.1055 (1931), beschriebenen Methode
hergestellt werden.
Zu einer Suspension von 2,8 g liatriumhydrid (54^ig in Mineralöl)
in 30 ecm wasserfreien Dimethylformamid setzt man rasch eine Lösung von 12,9 g 3-Hydroxy-2-</pyridyl-(227-isoindolinon-(i )
in 100 ecm v/asserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur
in der Nähe von 270C hält. Nach beendeter Gasentwick-
209809/173 6
2H163A
lung setzt man langsam 9,3 g 4-lIethyl-1~chlorcarbon;ylpipera2rin
zu,· wobei man die Temperatur zwischen 25 und 35°C hält. Ivlan
rührt noch 20 Minuten nach beendeter Zugabe und giesst dann das
Reaktionsgemisch in 1000 ecm Eiswasser. Das gebildete kristallisierte
Produkt wird abfiltriert und dann mit 150 ccri Wasser
gewaschen. Fach Trocknen erhält man 18,7 g eines Produkts vom • F = 169 bis 1700C.
Durch Umkristallisation aus 160 ecm Acetonitril erhält man 16,4
g 3-(4-Methylpiperazinocarbonyloxy)-2-</pyridyl-(227-isoindolinon-(i)
vom F = 1720C.
™ Das 4-Kethyl-1-chlorcarbonylpiperazin kann nach der von
H. Morren u. Mitarb., Bull. Soc. Chirn. Beiges, 5>9, 228 (1950)
beschriebenen Methode hergestellt v/erden,
Zu einer Suspension von 19g Phenyl~1-oxo-5~chlor-2-/pyridyl-(227-isoindolinyl-(3)-carbonat
in 100 ecm Acetonitril setzt insn 10 g 4-Kethyl-piperazin in. 25 ecm Acetonitril zu« Man lässt die
Suspension anschließsend 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C stehen und trennt dann das unlösliche Material durch
Filtrieren ab. Man gewinnt so 12,8 g einer Festsubstanz, die bei etwa 162 bis 164°C schmilzt.
Dieses Produkt wird in 650 ecm Aceton gelöst. Man trennt eine
geringe Menge eines unlöslichen Materials durch Filtrieren ab und. setzt dann zu dem Filtrat 34,5 ecm einer Iii-Lösung von
Pikrinsäure in Aceton zu* Ein gelbes Produkt kristallisiert langsam aus. Man isoliert es durch Filtrieren und erhält 21,8 g
Kristalle, die bei etwa 2400C schmelzen.
Dieses Produkt wird mit einem Gemisch von 300 ecm Wasser, 400
ecm Methylenchlorid und 40 ecm In-Lithiumhydroxydlösung verrührt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ecm Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit 250 ecm
2 0 9 8 0 9/1738
■ . * * " . 2U1634
Wasser gewaschen und mit 40 g Kaliumcarbonat und 20 g Aluminiumoxyd
getrocknet. Mach Filtrieren verdampft man die flüchtigen Produkte unter vermindertem Druck und erhält so 12,7 g eines
Produkts, das nach TJmkristallisation aus 150 ecm Äthanol 11,2 g
3- (4-Me thylpip e razino c a rbonyl oxy)—5 - chi or- 2-/pyr i dy 1- (2\) 7-i s ο indolinon-(1
) vom F = 165 Ms 1660G liefert.
Das Phenyl-1-oxo~5-chlor-2-/pyridyl-(2)J~
isoindolinyl--(3)~-carbonat kann hergestellt v/erden, indem man
bei etwa 2O0C 35,2 g Phenylchlorformiat zu 39 g 5-Chlor-3-hydroxy-2-/pVridyl-(2^7~is°inäolinon-(1
), gelöst in 750 ecm v/ass erfrei era Pyridin, zugibt. Nach 15stündigem Stehenlassen bei
einer Temperatur von etwa 200C giesst man das Reaktionsgemisch
in 4 1 destilliertes Y<rasser. Es kristallisiert ein Prodixkt aus,
das man abfiltriert. Nach Trocknen erhält man 56,8 g Phenyl-Λ-oxo-5-chlor-2-/pyridyl-(227-is°in^°linyl-(3)-carbonat
vom F = 1600C.
Das 5-Chlor-3-hydroxy-2-/pyridyl-(227-isoindolinon-(1) kann
hergestellt werden, indem man innerhalb von 30 Minuten bei
einer Temperatur zwischen 25 und 350C eine Lösung von 17,75 g
Natriumborhydrid in 200 ecm Methanol zu einer Suspension von. 161 g 2-(4-Chlorphthalimido)-pyridin in 870 ecm Methanol zugibt.
Ss findet zunächst eine Auflösung statt, dann tritt gegen das Zugabemedium ein fester Niederschlag auf. Man rührt noch
2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C. Der gebildete
Niederschlag wird abfiltriert. Nach Trocknen gewinnt man so 143 g eines Produkts, das bei etwa 18O0C schmilzt. Dieses Produkt
wird in 800 ecm Dimethylformamid unter Rückfluss gelöst. Nach Abkühlen trennt man 40,1 g unlösliches Material ab,
dampft dann das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löst den Rückstand in 7000 ecm Aceton« Man trennt noch 1197 g unlösliches
Material durch Filtrieren ab und setzt dann zu der Acetonlösung 63,6 g Pikrinsäure-, gelöst in 200 ecm Aceton, zuo Es
kristallisiert ein gelbes Produkt aus9 das man abfiltriert o
Nach Trocknen erhält man 93 9 9 g Pikrat vom P = 2100C0
209809/173
2U163A
Dieses Pikrat wird in 940 ecm destilliertem V/asser suspendiert.
Man setzt dann eine lösung von 8,1 g Lithiumhydroxyd (57/'ig)
in 200 ecm Wasser zu. Man rührt 2 Stunden. Nach Filtrieren erhält
man 104 g feuchte Kristalle vom F = 1900C. Durch Umkristallisieren
aus 900 com Butanol erhält men 43,8 g 5-Chlor-3-hydroxy-2-^/pyridyl-(2}7-is°ind°linon--(1)
vom ^ = 193°C.
Das 2-(4-Chlorphthalimido)-pyridin kann hergestellt werden,
indem ein Gemisch von 128 g 4-Chlorphthalsäureanhydrid und
J55,8 g 2-Aminopyridin in 350 ecm Diphenylether 10 I.Iinuten bei
2000C erhitzt wird. Man lässt anschliessend das Reaktionsgemisch
auf eine Temperatur zwischen 35 und 4O0C kommen und setzt
350 ecm Diäthyläther zu. Das kristallisierte Produkt wird ab- ■
filtriert und dann getrocknet. Man erhält so 161 g 2-(4-Chlor-
o '■ *
.phthalimido)-pyridin von F = 155 C.
Das 4-Chlorphthalsäureanhydrid kann nach der von Ayling,
J, Chem. Soc, 255 (1929), beschriebenen Methode hergestellt
werden.
Man setzt 10,2 g 4-Methylpiperazin zu einer Suspension von 20 g
Phenyl-6-nitro-1-oxo-2-(/pyridyl-(227-ii3oindolinyl-(3)-carbonat
in 110 ecm Acetonitril zu. Nach 18stündigem Stehenlassen v/erden
die gebildeten Kristalle abfiltriert. Man erhält so 18,8 g eines Produkts vom F = 205°C.
Das Produkt wird in 2200 ecm Benzol gelöst. Nach Entfernung einer
geringen Menge unlöslichen Materials durch Filtrieren wird die Lösung über 470 g Kieselsäuregel filtriert, das sich in
einer Säule mit einem Durchmesser von 5,8 cm befindet. Man eluiert anschließend mit 1000 com eines Benzol-'ifchylacetat-Gemisches
(1i1 Yolumina), 3500 ecm eines Benzol- fchylacetat-Geraisches
(Ιί3 Volumina), 500 ecm A'thylacetat ur. / dann 1000 ecm
eines Äthylacetat-Methanol-Gemisches (95:5 Voluiv na). Alle
diese Eluate werden verworfen. Anschliessend eli vert man mit
6000 ecm eines Äthylacetat-Methanol-Gemisches (95:5 Volumina)·
2ÖSS09/173S
2U1634
Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt. !Tan erhält so 16,4 g eines Produkts vom i1 = 2180C
(Umwandlung bei 21O0C). Durch Umkristallisation aus 600 ecm
Acetonitril gewinnt man 14,8 g 3-(4-1-ir-thylpiperazinocarbonyloxy)~6-nitro-2-/pyridyl-(2)7-ißoindolinon-(1)
vom P = 2180C (Umwfindlung bei 210°). Die struktur dieses Produkts wurde durch
das lU.IR-Spektrum bestätigt.
Das ?henyl-6-nitro-1-^
isoindolinyl-(3)-cr.rbonat kann hergestellt v/erden, indem man
23 g Phenyl chi orforrri at zur einer Suspension von 26,9 g
3-Hyciroxy-G-nitro-2~</pyrid5^l~(2_)7-ipoinöolinon-(1) in 550 ecm
wasserfreiem. Pyridin zugibt, wobei man die Temperatur bei etwa
60C hält. Ilan läset 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa
200C stehen und giesst dann das Reaktionsgemisch in 2700 ecm'
Wasser. Ec kristallisiert ein Produ.kt aus, das man abfiltriert.
ITacii Trocknen erhält man 37,4 g Phenyl-6~nitro-1-oxo-2-/pyridyl-(2_)7-isoindolinyl-(3)-carbonat
vom P = 2100C.
Das 3-Hydroxy-6-nitro~2-</pyridyl-(227~isoindolinon-(i) kann
v.'ie in Beispiel 5 angegeben hergestellt werden.
Zu einer Suspension von 13,4 g Phenyl-5-nitro-1-oxo~2- ^p,yridyl~(227-isoinciolinyl-(3)-carbonat in 67 ecm Acetonitril
setst man 7,4 g 4-I-ethylpiperazin zu. Die Temperatur hält
eich bei etwa 250C. !lan lässt 18 Stunden bei einer Temperatur
von etwa 2O0C stehen. Dann trennt man die Kristalle durch Filtrieren
ab und erhält nach Trocknen 12,2 g eines Produkts, das bei etwa 238 bis 2450C schmilzt. Diese Kristalle werden in
15C0 ecm Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird über
300 g Kieselsäuregel filtriert, das in einer Säule von 4,4 cm Durchmesser enthalten ist. lian eluiert nochmals mit 500 ecm des
Benzol-iithylacetat-Gemisches (1:1 Volumina), 500 ecm reinem
Äthylacetat und 500 ecm eines Äthylacetat-IIethaiiol-G-emisches
(95:5 Volumina). Alle diese Eluate werden verworfen« Anschlies-
209809/1736
SAD ORfQfNM.
send eluiert r.ian mit 800 ecm eines Athylacetat-Methanc-1-Gemisches
(9:1 Volumina), Nach Verdampfen der'Lösungsmittel unter
vermindertein Druck erhält nan 10,6 g eines kristallisierten Pro
dukts. Nach zwei Urnkristallisationen aus Dimethylformamid erhält
man 7,2 g 3-(4-Methylpiperazinoce.rbonyloxy)-5-nitro-2-/pyridyl-(2)7-isoindolinon-(1)
vom P = 2580C.
Die Struktur dieses' Produkts wurde durch das NMR-Spektrurn bestä-'tigt.
Das phenyl-5-nitro-t-oxo-2-/~pyridyl--(2}7-isoindolinyl-(3)-carbonat
kann hergestellt werden, indem 11,5 g Phenylchlorforniat rait einer Suspension von 13,2 g
2-IIydroxy-5-nitro-2~/pyridyl-(227-iso:in<3.olinon-(1) in 270 ecm
wasserfreien Pyridin umgesetzt werden, wobei die Temperatur bei
etwa, 5°G gehalten wird. Man lässt anschliessend 18 Stunden'bei
einer Temperatur von etwa 200O stehen und giefist dann das Reaktionsgemisch
in 1380 ecm '»asser. Ilan trennt die Kristalle durch
Filtrieren ab und. wäscht sie dreimal mit je 100 cvm Wasser..
Nach Trocknen erhält man 19,1 g Produkt von P = 175 "bis 179°C.
Durch Umkristallisation aus 160 ecm Acetonitril gewinnt man
13,4 g Phenyl-5-nitro-1-oxo-2-/pyridyl-(227-ißoindolinyl~(3)-carbonat
vom F = 1880C.
Das 3-Hydroxy-6-nitro-2-/pyridyl-(227-is°iri-äolinon-(i) un(3 <^as
3-Hydroxy-5-nitro-2-/pyridyl-( 227-isoin(^olinon-( 1) können
auf folgende Weise hergestellt werden:
Man setzt 6,8 g Natriumborhydrid in Lösung in 105 ecm Methanol
zu einer Suspension von 64 g 2-(4-Nitrophthalimido)-pyridin
in 320 ecm Methanol zu, wobei man die Temperatur bei etwa 200C
hält. Man lässt das Heaktionsgemisch 2 Stunden bei dieser Temperatur
stehen und filtriert dann das unlösliche Material ab. Man erhält 58,5 g Kristalle, die bei etwa 234 "bis 2360C schmelzen.
Man löst diese Kristalle in 295 ecm siedend^ \ Dimethylformamid.
Die heisse Lösung wird mit Entfärbungs! )hle behandelt,
filtriert und dann -abgekühlt. Man trennt die Kri 'talle ab und
gev/innt so 29,5 g 3-Hydroxy-6-nitro-2-/pyridyl-( )7-isoindolinon-(1)
von P = 2680C. .«■
209809/1736
2H1634
Die Mutterlaugen werden anschliessend unter vermindertem Druck
eingedampft. Llan erhält einen orangegelben Rückstand von
29,6 g, der in 5000 ecm Aceton gelöst wird. Bs bleibt eine geringe
Menge unlöslichen Materials vorhanden, aas man durch
Filtrieren entfernt. Dann setzt man zu dem Filtrat eine Lösung von 24,5 g Pikrinsäure in 50 ecm Aceton zu. Es kristallisiert
ein gelbes Produkt langsam aus. Nach 12stündig'em Stehenlassen
bei 40C trennt man die Kristalle durch Filtrieren ab und erhält
22,2 g eines Produkts vom F -- 226 bis 227°C. Durch Einengen'der
Acetonlösung auf 1/5 ihres Volumens erhält man noch 7,1 g eines Produkts vom *' = 215 bis 2160C.
Die beiden obigen Produkte werden vereinigt und dann in 550 ecm
YTasser suspendiert. Man setzt unter Rühren eine Lösung von 2,9 g Lithiumhydroxyd (57^>ig) in 80 ecm Yf as s er zu. Man rührt 4 Stunden
kräftig und filtriert dann. Nach Trocknen erhält man
16.1 g 3-Hydroxy-5-nitro-2-/pyridyl-(2_)7-isoindolinon-(1) vom
F = 224 bis 225°0.
Das 2-(4-Nitrophthalimido)-pyridin kann hergestellt werden,
indem man ein Gemisch von 45,5 g 4-Nitrophthalsuureanhydrid und
22.2 g 2-Arninopyridin in 135 ecm Diphenylether unter Stickstoff
25 Minuten bei 1900C erhitzt. Man lässt abkühlen und setzt dann
225 ecm Äthanol zu. Man trennt das kristallisierte Produkt durch Filtrieren ab. Kan erhält so 60,9 g 2-(4-Nitrophthalimido)-pyridin
vom F = 1830C.
Das 4-Nitrophthalsäureanhydrid kann nach der von P.J. Culhane
und G.E. Y/oodward, Organic Synthesis, Band I, Seite 408 (1944) beschriebenen Methode erhalten werden.
Zu einer Suspension von 2,22 g Natriumhydrid (el· gebettet in
Mineralöl, 5O'/Sig) in 80 ecm wasserfreiem Dimethy /formamid setzt
man eine Suspension von 10,4 g 3-*Hydroxy-2-/5-ch orpyridyl-(2_)7-isoindolinon-(1)
in 80 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu,
209809/1736
2U163A
v/obiei man die Temperatur bei etwa 27°C hält. Nach Beendigung
der Gasentwicklung setzt man eine Losung von 7,15 g 1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin
in 15 ecm wasserfreiem Dimethylformamid
au, wobei man die Temperatur in der Kähe von 3O0G
hält. Man rührt noch 1 Stunde nach beendeter Zugabe und giesst dann das He akt ions gemisch in 800 ecm Bisy/asser, Das ausgefallene
schmierige Produkt verfestigt sieh nach und nach. Es wird abfiltriert und dann mit 200 ecm T/asser gewaschen. Nach Trocknen
unter vermindertem Druck (30 mia Hg) erhält man 15,2 g
eines Produkts vom P = 165 bis 167°C.
Fach Umkristallisation aus 170 ecm Acetonitril erhält man
13,9 g eines Produkts vom I* = 1700C. Dieses Produkt wird in
100 ecm Chloroform gelöst, und die Lösung wird über 175 g
Kieselsäuregel (das sich in einer Säule mit einem Durchmesser
von 4,5 cm befindet) filtriert. Kan eluiert anschliessend mit
ipOO ecm Chloroform. Dieses Bluat wird entfernt, Man eluiert .
anschliessend mit 1000 ecm Äthylacetat und dann mit 1000 ecm
Methanol. Die erhaltenen Lösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisation
des so erhaltenen Produkts aus 180 ecm Acetonitril erhält man 11g 3-(4-Kethylpiperazinocarbonyloxy)-2-/5-chlorpyridyl-(2]7-isoindolinon--(1)
vom P = 1710C
Das 3-Hydroxy-2-/5-chlorpyridyl-(227-isoindolinon-(1) kann hergestellt
v/erden, indem man langsam unter Rühren eine Lösung von
2,65 g Kaliumborhydrid in 26,5 ecm V/asser und 3,3 ecm 1n-lTatronlauge
zu einer Suspension von 17,1 g 2-Phthalimido-5-ehlorpyridin in 330 ecm Methanol zugibt, wobei man die Temperatur in der
Nähe von 6°C hält. Nach 15 Stunden bei einer Temperatur von
etwa 200C wird das unlösliche Produkt abfiltriert und dann mit
40 ecm Methanol gewaschen. Hach Trocknen erhält man 15,3 g
3-Hydroxy-2-/5*-chlorpyridyl-(227-isoindolinon-(1 ) vom ¥ =
185 Ms 1860C.
Das 2-Phthalimido-5-ohlorpyridin kann durch einstündiges Brhitzen
eines Gemisches von 14»8 g Phthalsäureanhydrid und
.40.0609/1736
■ 2U163A
12,£55 g 2-Ar;dno-5-chlorpyriäin in 150 ccn Essigsäure unter
Rückfluss hergestellt werden. Fach Abkühlen giesst man dan Reaktioiisgenisch
auf 500 g J]is. Das auskristallisierte Produkt
wii'd abfiltriert und dann mit 200 ecm \7asser gev/aschen. ITach
Trocknen erhält man 20 g 2-Phthalimido--5-chlorpyridin vom
P = 1500G.
Das 2~/unino-5-chlorpyridin kann nach der von F. Friedrich u.
Mitarb., Pharmazie, 19 (10), 677 (1964) beschriebenen Methode
■ - ί
erhalten werden.
Zu einer Suspension von 1,35 g ITatriumhydrid (eingebettet in ·
Mineralöl, 50;'ig) in 50 ccn wasserfreiem !DiinethyIformamid setzt
man eine Lösung von 6,5 g 3-Hydro:cy-2-^S-chlorpyricyl-(227~isoindolinon-(i)
in 50 ecu was serfrei ern Dimethylformamid zu, wobei
man die Temperatur bei etv/a 27 C hält. Nach beendeter Gasentwicklung
setzt man eine !Lösung von 4,55 g 1-Chlorcarbonyl- .
4-methylpiperaziii in 10 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu,
wobei non -die Temperatur bei etwa 30°C hält. lian rührt noch
1 Stunde nach beendeter Zugabe und giesst dann das Reaktionsgeciisch
in 540 ccn Siswasser. Das auskristallisierte Produkt
wird a.bfnitriert und dann nit 100 ccn \7asser gewaschen. Fach
Trocknen erhält man 9,1 g eines Produkts vom F = 174 bis 175°C.
Durch Umkristallisieren aus 175 ecm /Ithanol erhält nan 7 g
3-(4~Hethyli)iperasinocarbon3'-loxjr)-2-/b-cIilorpyridyl-(2)7-isoindolinon-(i)
vom F = 179°C.
Das 3-Hj''aroxy-2-/o-chlorpyridyl-(227-isoindolinon-(i) kann hergestellt
werden, indem eine Lösung von 1,15 g Kaliumborhydrid in 12 ecm Wasser und 1,5 ecm In-Ratronlauge langsam unter Rühren
su einer Suspension von 7,3 g 2-Phthalinido-6-chlorpyridin in 150 ecm Methanol zugegeben wird, wobei die Temperatur bei etwa
60C gehalten wird. Nach 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa
200C wird das unlösliche Produkt abfiltriert und dann mit.
20 ecm Methanol gewaschen. ITach Trocknen erhält man 6,1 g
209809/1736
BAD ORtGINAt
3-Hydroxy-2-/5-chlorpyridyl-(227-isoindolinon-(1) vom P =
1640G.
Das 2~Phthalirflido-6-chlorpyridin kann hergestellt v/erden, indem
ein Gemisch von 5,45 g Phthalsäureanhydrid und 4,7 g 2-ΛτΓάηο-,
6-chlorpyridin in 50 ecm Essigsäure 2 Stunden und 40 Minuten
unter Rückfluss erhitzt wird. I-Tach Abkühlen giesst nan das
ReaktionsgemiBch auf 150g Eis. Das gebildete kristallisierte
Produkt wird abfiltriert und dann mit 100 ecm T.Taeser ge- ;
waschen. ITach Trocknen erhält man 7,3 g 2-Phthalir:-ido-6-ehlor~
pyridin vom 1? = 1770C
Das 2-Araino-6-chlorpyridin kann nach der von Ii.P. Cava, J. Org;
CIiem. , .23, 1287 (1958) beschriebenen Methode erhalten werden.,
r-
Zu einer .Suspension von 1,7 g ITatriumhydrid (eingebettet in·
Mineralöl, 50','ig) in 65 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt
man eine Suspension von 8,3 g 3-Itydroxy-2-^3-chlorpyridyl-(2i)7-isoindolinon-(1)
in 65 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur bei etwa 27°C hält, iiach beendeter ■
Gasentwicklung setzt man eine Lösung von 5,65 g 1-öhlorcarbonyl-4-methylpiperazin
in 10 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur bei etwa 30 C hält. Man rührt noch
1 Stunde nach beendeter Zugabe und giesst dann das Reaktionsgemisch in 700 ecm Eiswasser. Das unlösliche ölige Produkt wird
mit 1C00 ecm Chloroform extrahiert. Die erhaltene Lösung wird
mit 200 ecm Wasser gewaschen, über lTa.triurasulfat getrocknet und
dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält 14,3 g eines öligen Produkts, das durch Kristallisation aus einem
Genisch von 100 ecm Cyclohexan und 200 ecm Isopropyläther
9» i g 3-(4-Meth3rlpiperazinocarbonyloxy )-2-^/3-chl'' -pyridyl-007-isoindolinon-(1)
liefert, das bei etwa 1000C sch: lzt (solvatisiert
mit . 8 lß> Cyclohexan). '
.200809/17 36
BAD
_ Ί7 -
Das 3-Hydroxy-2-/3-chlorpyridyl~(2)7--isoindolinon-(1 ) kann hergestellt
werden, indem eine Lösung von 2,97 g Käliumborhydrid
in 3p ecm V/asser und 3,7 ecm 1 η-Nat ronlauge langsam unter Rühren
und unter Kalten der Temperatur bei etwa 60C au einer Suspension
von 19» 1 g 2~Phthaliinido~3-chiorpyridin in 380 ccn Methanol
zugegeben .v/ird. Nach 15 Stunden bei einer Temperatur
von etwa 200C wird das unlösliche Produkt abfiltriert und dann
mit 20 ccn Methanol gewaschen. Nach Trocknen erhält man 8,3 g 3-Hydroxy-2-(/3-chlorpyridyl-(227-isoi^ä-olinon-(1 ) vom P =
24O0C.
Das 2-Phthalimido-3-chlorpyridin. kann durch 2stnndiges Erhitzen
eines Gemisches von 32,2 g Phthalsäureanhydrid und 28 g. 2-Arnino-3-chlorpyridin in 280 ecm Essigsäure unter Rückfluss
hergestellt werden. Nach Abkühlen giesst man das Reaktionsgenisch auf 1000 g Eis. Das ausgefallene Produkt wird mit 500 ecm
Chloroform extrahiert. Me erhaltene lösung wird mit 100 ecm 1n-Natrorilauge und dann mit 200 ecm Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (30 mm . Hg) zur Trockne eingeengt. Man erhält so 19,3 g 2-Phthalimido-3-chlorpyridin,
das bei etwa HO0C schmilzt.
Das 2-Amino-3-chlorpyridin kann nach der von H.J. Den Hertog,
Rec. Trav. Chim., 6_9, 673 (1950) beschriebenen Methode erhalten
werden.
Zu einer Suspension von 1,47 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50/'ig) in 55 ecm wasserfreiem Dimethylformsjnid setzt
man eine Suspension von 7,15 g 3-Hydroxy-2-/4~-chlorpyridyl~(2_)7-isoindolinon-(1)
in 55 ecm wasserfreiem Dirnethylformamid zu,
wobei iian die Temperatur bei etwa 270C hält. Nach beendeter Gasentwicklung
setzt man eine Lösung von 4,9 g 1-Ch ircs.rbonyl-4-methylpiperazin
in 10 ecm wasserfreiem Dimethylf /rmaraid zu,
v/obei man die Temperatur in der Nähe von 300C hä t. Man rührt
noch 1 Stunde nach beendeter Zugabe und giesst c vnii das Reaktionsgemisch
in 600 ecm Eisv/asser. Das auskristallisierte Pro-
209800/1736 BADOFHGHSiAL
2U163A 1«
dukt wird abfiltriert und dann nit 60 ecm üasser gewsschen.
Nach Trocknen erhält man 10,3 g eines Produkts vorn i1 = 190 bis
1920C.
Nach zwei Uinkristallisationen, die erste in 200 ccn Acetonitril und die zweite in 450 ecm Aceton, erhält man 6,3 g 3-(4-HethyI-
vom F = 193°G.
Das 3-Hydroxy-2-^?-chlorpyridyl-(227-isoin<!olinon~(1) kann
hergestellt v/erden, indem eine Lösung von 1,2 g Kaliunborhydrid
in 12 ccn Wasser und 1,5 ecm 1 n-Natronlauge langsam unter
Rühren zu einer Suspension von 8 g 2~Plith.alimido-4-chlorpyridin
in 160 ecm Methanol unter Halten der Temperatur bei etwa 7°G zugegeben wird. Nach 20 Stunden bei einer Temperatur ,
"von etwa 200C wird das unlösliche Produkt abfiltriert und Csxin
mit 20 ecm Methanol gewaschen. Nach Trocknen erhält man 7,15 g
3-Hydroxy-2-^4-chlorp3'-ridyl-(227-isoindolinon-(1) vom F= 196 .
bis 197°C
Das 2-Phthalimido-4-chlorpyridin kann hergestellt werden, indem
ein Gemisch von 3,7 g Phthalsäureanhydrid und 3,2 g 2-Amino--4-chlorpyridin
in 35 ecm Essigsäure 90 Ilinuten unter Rückfluss erhitzt wird. Nach Abkühlen giesst inan das ileaktionsgemisch
auf 150 g Eis. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 60 ecm Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man
4,2 g 2-Phthalimido-4~ehlorpyridin vom I1 = 157 bis 15S°0.
Das 2-Amino-4-chlorpyridin kann nach der von R. Graf, Ber.,
64 B, 22 (1931) beschriebenen Methode erhalten werden.
0-Zu einer Suspension von 9,8 g Phenyl-1-oxo-5-ni" O-2-^5-chlorpyridyl-(227-is°indolinyl-(3)-carbonat
in 60 ccrfAcetonitril
setzt man 4,6 g 1-Methylpiperasin zu. Man lässt inschliessend
die Suspension 18 Stunden bei einer Temperatur on etwa 200C
2H1634
stehen und trennt dann das unlösliche Katerial durch Filtrieren
ab. IIr<n gewinnt so 12,8 g einer Fo et subset an ζ vom F = 180 bis
1820C. Durch Ukkristalii nation aus 14C ccn Acetonitril erhält
man nach Trocknen 6,15 g 2-/5-Chlorpyridyl-(227-3-(4-methylpiper;i;:inocarbo:iyloxy)-5-niti'oisoindolinon-(1)
vom F= 187 bis 1880C.
Das Phenyl-i-oxo-p-nitro-iyB-chlorpyridyl-(2)J-isoincVolinyl-(3)-cavbonfit
kann hergestellt werden, indem zu einer Susrv?nsion von 9*5 ß 2-£5-Chlorpyridyl-(2)_/-j5-liydroxy-5-nitroisoindolinon-(1)
in 190 ccn wasserfreiem Pyridin 7,5 g Phenylchlcrforia.lat zugegeben werden, wobei ciie Temperatur bei
etwa 5°C gehalten wird. I-Ian lässt anschliessend das Reaktionsgeraisch
16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C stehen
und gier.ct es darm, in 1350 ecm Bisvas£;er. Das auskristallisierte
Produkt wird a&filtriert und dann nit 1CO ecm Wasser gewaschen.
j.Ian erhält so 13 »7 g eines Produkts von F = 1850C.
17ach Umkristallisieren aus 185 ecm Acetonitril erhält man
10,4 g Phnnyl-1 -oxo-5-nitix>-2-/5-chlorpyridyl-(.227-isoindolin3?"l-(3)-carbonat
von F = 1940C.
Das 2-/i?-Chlorp;v ridyl- ( 227~3-hydrox3'--5-nitroisoindolinon- (1 )
kann hergestellt werden, indera 4,6 g TCaliurfoorhydrid su einer
Suspension von 33,5 g N-/5-Chlorpyridyl-(227-4-nitrophthalimid
in 335 ccn Dioxan zugegebeil werden, wobei die Tenpe3?atur bei etwa 15 c gehalteii v.ärd. Das Eeaktionsgemisch wird 5 Stunden
bei 220C gehalten und dann auf 100C abgekühlt. Dann gibt man
auf einmal 116 ecm V/asser zu. Das auskristallisi-erte Produkt
wird durch Filtrieren abgetrennt und dann rait 30 ccn eines Gemisches
Yr'asser-Dioxan (2:1 Volumina) gewaschen. Das Filtrat
wird anschliessend sofort mit 580 ccn Wasser zersetzt und das ausgefallene Produkt abfiltriert und dann mit 60 ccn Y.'asser gewaschen,
!fach Trocknen erhält man 7 g 2-^5-Chl or pyridyl- (2)7-3-hydroxy-5-nitroisoindolinon-(i)
vom F = 244 "bis 2460C.
Das l·T-/5-Chlorpyridyl-(227-4-nitrophthalimid vom F = 1800C kann
durch 25ninütiges Erhitzen eines Gemisches von 4-Mtrophthal-
209809/1736
2U1634
säureanhydrid und 2-Ar-;ino-5-chlorpyridin in Diphenylether uritor
Stickstoff bei 1900C hergestellt werden.
Bach der Arbeitsweise van Beispiel 10 stellt man aus 6,2 g
carboimt und 5 g 1-Metliylpipcrazin 4,35 g 2-^-Chlorpyridyl-(2)7-3~(4-BiethylpiperazinoGarbonyloxy)-5-elilorivSoi:ticlolinoii-(1
0
von F - 1540C her.
Das Phenyl-1 -oxo~5-chlor-2~</5-chlorpyridyl-(2}7-iBoindolinyl-(3)-carbonat
von. P = 12f3°C kann durch Umsetzung von 2-(/"-Chlorpyridyl-(227-3-hya.rozy-5-chlorisoino.oli- ·
non-(1) mit Phenvlchlorformiat bei einer Temperrtür von etwa .
5°C hergestellt werden.
Das 2~j/5*-Chlorpyridyl-(227~3~hydroxy~5~chlorisoindolinon-(1 ).
kann durch Zugabe von 5,8 g Kaiiuraborhydrid zu einer Suspension
von 40,5 g N-/5-Chlorpyridyl-(227-4-chlorphthalimid in 600 ecm
Methanol unter Halten der Temperatur bei etwa 1O0O hergestellt
v/erden. I.ian lasst das Reaktionsgemisch, ancchliessend 1 Strmde
bei 20 C stehen und filtriert dann das unlösliche Ilaterial ab
und wäscht es mit 100 ecm !!ethanol. IJach Trocknen erhält man
32.6 g eines Produkts vom I1 = 185 bis 1900O. Dieses Produkt
wird in 250 ecm siedendem Dimethylformamid gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus, das durch Filtrieren abgetrennt
und dann mit 20 ecm Dimethylformamid gewaschen wird. Das PiI-trat
wird unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft und
der erhaltene Rückstand mit 700 ecm Aceton von 250C behandelt.
■Unlösliches Iia,terial wird durch Filtrieren abgetrennt, und das
Filtrat wird dann mit 50 ecm ätherischer etwa 3n-Chlorwasserstofflösung
und anschliessend mit 100 ecm Äther versetzt. Sn
kristallisiert ein Produkt langsam aus, das abfi. ,riert und dann mit 20 ecm Aceton gewaschen wird. Nach Troc" ,aen erhält man
10.7 g eines Produkts vom F = 1800C (Zers.). Die js Produkt wird
mit 100 ecm einer wässrigen gesättigten Natrium!" sarbonatlösung
und 200 ecm Chloroform behandelt. Die wässrige ßchicht wird
209809/1738
2H1S34
abgetrennt und darm zweimal riit 100 ecm Chloroform extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit 100 ecm
Y/asser gewaschen, über Hatriumsulfonat getrocknet und dann unter
vermindertem J)rue3c zur Trockne eingedampft, !-lan erhält so
8,4 g einus Produkts vom ^1 = 10O0O. Nach zwei Umkristallisatio-
nent die erste aus 85 ecm 1,2-Dichlorüthan und die zweite aus
70 ecm Ch3.oro.form, erhält man 4 g 2-^5-Chl or pyridyl- (2^/—3—
hydroxy-5-chlorisoindolinon-(i ) vom P = 184 "bis 1850C.
Das li-/5-Chlorpyridyl-(2_)7-/l--chlorphthalimid kann hergestellt
werden, indem ein Gemisch von 50 g 4-Chlorphthalsäureanhydrid
und 35,2 g 2~Amino~5-chlorpyridin in 550 ecm Essigsäure 2 Stunden
unter Paickfluss erhitzt wird. Das beim Abkühlen auskristallisierte
Produkt wird abfiltriert und dann mit 200 ecm Äther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 40,5 g K-^-Chlorpyridyl-(2_)7-4-chlorphthalimid
von F = 1600C.
!.lan arbeitet wie in Beispiel 10, geht jedoch von 17,3 g
Phenyl-1-oxo-2-/pyridyl-(2)7-isoindolinyl-(^)-carbonat und 11 Λ g
1-Äthylpiperasin aus und erhält so 10,5 g 2-/Pyridyl-(2)7-3-(.^-
Kthylpiperazinocarbonyloxy) -isoindolinon-'( 1) vom F = 145°C.
Man arbeitet wie in Beispiel 10, geht jedoch von 10,4 g Phenyl-1-oxo-2-/pyridyl-(2)-isoindolinyl-(3)-carbonat
und 7,8 g 1-Hydroxyäthylpiperazin aus und erhält so 12,7 g 2-/Pyridyl-(2)7-3-(4-hydroxyäthylpiperazinocarbon7/loxy)-isoindolinon-(1
) vom P = 1680C. -
IfTari arbeitet wie in Beispiel 10, geht jedoch von 17,3 g Phenyl-1-oxo-2-/p>ridyl-(2]y~isoindolinyl-(3)-carbonat
u t\ 12,8 g
1-Isopropylpiperazin aus und erhält so 14 g 2-/P
3-(4-isopropylpiperazinocarbonyloxy)-isoindolinc -»(1) vom
P= 118 bis 1200C.
209809/1736
2U1634 21
Hart arbeitet '»vie in Beispiel 1Oj geht- jedoch von 17,3 g Phenyl-1~oxo-2-/pyridyl-(2)7-isoiridolinyl-(3»)-carbonat
und 12,5 β 1 -Allylpiperazin aus und erhält so 9,3 g 2-./Pyridyl-(2)7-5-(4-allylpipex'a2inocarl)onyloxy)-isoinäoliRon-(1
) von P = 113 bis
!•lan arbeitet wie in Beispiel 10, geht jedoch von 29 g Phenyl—
1-oxo-2-i/5-nitropyridyl-(227-isoindolinyl-(3)-C£irbonat un.d
29,6 g 1-I.Iethylpiperazin aus und erhält so 13,5 g 2~/5-i1Titropyridyl-(2^7-3-(4~methylpipera,zinocarbon3?-loxy)
-isoindolinon- (1 ) von F = 214°C.
Das Pheny 1-1-0X0-2-/5-111 tropyridyl-(227-isoindolinyl-(3)-carbonat
vom P = 180 bis 183* C Irann durch
Umsetzung von 2-</5-Nitropyridyl— (2^7—3—hydroxyisoindolinon-(1 )
mit Phenylchlorforiniat bei einer Temperatur von etwa 50C her- ■
gestellt v/erden.
2-j/5-Iiitropyridyl-(227-3-hydroxyisoindolinon-(1) kann durch
Zugabe von 4,05 g Kaliumborhydrid zu einer Siispension von
26,9 g 2-Phthalinido-5-nitropyridin in 1000 ecm Methanol unter Halten der Temperatur bei etwa 20°C hergestellt v/erden. Das
Reaktionsgemiseh wird nach beendeter Zugabe noch 3 Stunden bei
etwa 2O0G gehalten. Das unlösliche Material vd.rd abfiltriert
und dann mit 100 ecm Methanol gewaschen. ITach Trocknen erhält
man 23 g eines Produkts vom P = 250 bis 252°C. Fach Urakristallisation
aus 900 ecm Essigsäure erhält man 20,2 g 2-^5-Hitropyridyl-(227-3-liydroxyisoindolinon-(1)
vom P = 255°C.
Das 2-Phthalimido-5-nitropyridin vom F = 2220C Y* nn durch Umsetzung
von 2-Jknino-5-nitropyridin mit Phthalsäi eanhydrid in
Essigsäure unter Rückfluss hergestellt werden. *
Das 2-Amino-5-nitropyridin kann nach der von W. «. Caldv/ell und
2K1634
K.C. Kornfeld, J. Arner. Chern. Soc, j64, 1695 (1942) beschriebenen
llethode hergestellt werden.
rad 17
Han arbeitet wie in Beispiel 1Π, geht jedoch von 11,1 g Phenyl*-
1 -oxo-P-^Ü-cyanopyridyl-(227-isoindolinyl-(3)-c&rbonat und
6 g 1-I-Iethylpiperazin aus und erhält so 5,2 g 2-^J-Cyanopyridyl-(227-3-(4--e
thy lpipercjsinocerbonyloxy )-ißoini!olinor.-~ (1 )
vom Γ = 2C6°C.
Das Phenyl-1-oxo-2-/5-cyanopyridyl-(2 )/~
isoindolinyl-(3)-cr.rbonat von T? - 154 bis 155°C kann di,o?ch
Unsetr.ung \ron 2-^/5"-Cyariopyridyl-(2_)7-3-h3rdro>:yisoindolinon-(1 )
mit rhenylchlorrorniat bei einer Temperatur von etwa 50C
hergestellt werden.
Das 2-i/5-Cyanopyrid3-l-(227-3-hydroxyisoindolinoii-(1) vom F =
2230C kann durch Umsetzung von licliunborhydrid iait 2-Phthsl- .
imido-v-cyanoypridin in lietlianol bei einer Temperatur von ·
etwa 200C herge«teilt werden.
Das 2-Phthalimido-5-cyanopyridin von 3? = 195°C kajnn durch Umsetzung
von 2-Änino-5-cyanopyridin mit Phthp.lsäureanhydrid in
Essigsäure unter Rückfluss hergestellt v/erden.
Das 2~A:nino-5-cyano-pyridin- kann nach der von P. Z. Gregory u.
Ilitarb., J.Chen. Soc, 87 (1947) beschriebenen Ilethode hergestellt
v/erden.
Beisniel 18
Man arbeitet wie in Beispiel 10, geht jedoch von 14,5 g Phenyl-1
-oxo-2-/pyridy 1 -(2) 7-5,6-dichlorisoindolinyl- (3) * -arbonat u.id
7 g 1-Ilethylpiperasin aus und erhält so 8,8 g 2- 5yridyl-(2^7-3-(4-raethylpiperazinocarbonylo::y)-5,6-dichlcrisc
'ndolinon-(1) vom F = 1880C.
209809/1736
BAD
BAD
Das rhcnyl-l-oxo-2-/pyridyl-(2)7-5,6-diehloriooindolinyl~(3)-carbonat
vorn F = 204 bir 2O5°C kann durch
Umsetzung von 2-/Pyridyl-(2)7-^-hydroxy-rj,6-dichlorisoindolinon-(1)
rät Phe2iylchlorfornifit "bei einer Ter.iperatur το-η etwa 5C'C
hei-gentellt werden.
Das 2-/Pyridyl-(2)7-j5-hydroxy-5,ö-dichlorisoindolinon-(1) vom
F = 250 C kann durch Umsetzung von Kaliumborhydrid mit
2-(4,5-Dichlorphthaliriiuo)-pyridin in v/ilsrrig-jnethanolischem
liedium bei einer lornperatur zv,Tiochen 20 und 300C hergestellt
•v/erden.
Das 2-(4-,5-Dichlorphtbalimido)-pyridin rom F = 23O0C kann durch
Umsetzung von 4j5-DichlorphThalsäureanhydrid mit 2-Arainopyridin
in Diphenyläther bei einer Teriperatur von etwa 2000C her-'
gestellt werden.
Das 4,5-Dichlorphtha].säureanhydrid kann nach der von E.E. Ayling,
J, Chem. Boc, 253 (1929) beschriebenen Methode, hergestellt «·
v/erden.
Beispiel 19 ·
Zu einer Suspension von 3»2 g ITatriumhydrid (eingebettet in
I.Iineralöl, "54:,jig) in 30 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt
man eine Lösung von 16,5 g 2-/5-Chlor-6-methy!pyridyl-(2)7~3-hydroxyisoindolinon-(1)
in 85 ecm wasserfreiem Dimethylformamid
zu, v/obei man die Temperatur bei etwa 25°C hält, liach beendeter
Gasentwicklung setzt man 10,7 g 1-Chlorcarbonyl-4-r!iethylpiperazin
unter Halten der Temperatur bei etwa 25°C zu. ITach beendeter
Zugabe rührt man noch 2 Stunden und gierst dann das Heaktionsgemisch
in 810 ecm Eisv/asser. Das auskristallisierte Produkt
wird abfiltriert und dann mit 150 ecm Wasser und 100 ecm
Isopropyläther gewaschen. Man erhält nach Trocknen 23,7 g eines Produkts vom P = 18O0C. Durch Umkristallisation aus 440 ecm
Acetonitril erhält man 20,2 g 2-/5*-Chlor-6-nethylpyridyl-(2)7-3~(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-isoindolinon-(1
) vom F =
209809/1736
Das 2-</5-Chlor-6-mcthylpyridyl-(227-3~hydroxyisoindolinon-(1 )
vorn P = 155 "bis 1560C kann durch Umsetzung von TT.aliumborhydri«
mit 2-31hthalimido~5--chlor-6-neth;>rlpyridin in wässrig-nctliano--Iischon
i.Iedium bei einer Temperatur zwischen 20 und 300C hergestellt
werden.
Das 2-Phthalindo-5-chlor-6-niethylpyridin vom P = 1580C kann
durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Arnino-5-chlor-6-methylpyridin
in Diphens^läther bei einer Temperatur von etwa
20O0C hergestellt werden.
Das 2-Ar:iino-5-chlor~6-methylpyridin kann durch Zugabe von
150 CCH 16,5'/^i gen Wasserstoffperoxyd zu einer Lösung von 54 g.
2-Aniino—6-Siethylpyridin in 550 ecm konzentrierter Salzsäure
(d = 1,19) j die bei einer Temperatur von etwa 8O0C gehalten
wird, hergestellt werden. Das Reaktionsgenisch wird 1 1/2 Stunden
bei einer Temperatur von etwa 250C gehalten und dann durch
Zugabe von 490 ecm natronlauge (d = 1,33) auf · pH 4 eingestellt,
wobei die Temperatur ständig bei etwa 250C gehalten wird. Das
ausgefallene Produkt wird durch !Filtrieren abgetrennt und dann mit 100 ecm Viasser gewaschen. Das Piltrat wird durch Zugabe
von 33 ecm Natronlauge (d = 1,33) bis zu pH 9 alkalisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wird dann abfiltriert und mit 40 ecm
Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 44,8 g eines Produkts vom P = 63°C. Durch Umkristallisieren aus 380 ecm Hexan erhält
man 25,5 g 2-Amino~5-chlor-6-methylpyridin vom P= 730C.
Man arbeitet wie in Beispiel 19, geht jedoch von 9»8 g 2-(/5-Chlor-4-methylpyridyl-(2}7-3-hydroxyisoindolinon-(1)
und 6,4 g 1-0hlorcarbonyl~4-methylpiperazin aus und erhält so 11,4 g
2-i/5-Chlor-4-methylpyri dyl-( 227-3-(4-methylpiperazinocarbonyl-oxy)-isoindolinon-(1)
vom P = 157 bis 1580C.
Das 2-(/5-Chlor-4-methylpyridyl-(227-3-hydroxyisoindolinon-(1)
vom P = 232 bis 2330C kann durch Umsetzung von Kaliumborhydrid
209809/1736
BAD ORfGINAL
2U163A.
mit 2-Phthalinido~5~chlor~4-methylpyriüin in wässrir-riethauolischen
IJedium "bei einer Temperatitr zv.rischen 20 und 300C hergestellt
v/erden.
^ 2-Phthalircido-5-chlor-4~Eetliylpyridin vom J? = 1520C kann
durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Ar.ino-5-cJilor«
4-methylpyridin in Diphenyläther bei einer Te nip err. tür von e iwa "
2000O hergestellt werden.
Das 2-Amino-4~mcthyl-5--chlorpyridin kann durch Zugabe von I80 cern*
16,5 -/oigem '7asserstoffperoxyä au einer Lösung von 65 g
2-Amino~4-methylpyridin. in 650 ecm konzentrierter Salzsäure
(d = 1,19), die "bei einer Temperatur von .etwa 8O0C gehalten wird,
hergestellt v/erden. Das Reaktionsgeisisch v/ird anBchliessend
5 Stunden bei einer Temperatur von etv/a 25°C gehalten v.nd dr-nn'
durch Zugabe von 566 ecm Natronlauge (d = 1,33) auf pH 4 eingestellt,
wobei die Temperatur ständig bei etwa 2b°C gehalten
v/ird. Das· ausgefallene Psr-oöukt wird durch !Filtrieren abgetrerait
und dann mit 210 ecm V7g.sser gewaschen. Das Piltrat wird durch Zugabe von y\- ecm Natronlauge (d = 1 ,35) bis ζυ pH 9 alkalisch gemacht.
Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und dann mit 24Ο ecm Wasser gewaschen. ITach Trocknen erhält man 45,6 g eines
Produkts vom ]? = 85 bis 860C. Dieses Produkt wird ar.schliessend
in 250 ecm Hexan suspendiert, und die Suspension wird dann
15 Ilinuten zum Rückfluss gebracht. Das unlösliche Produkt wird
in der Hitze abfiltriert und dann mit 50 ecm siedendem Hexan gewaschen. Nach Trocknen erhält man 8,8 g 2-Amino-4-methyl-5~
chlorpyridin vom P = 152 bis 1530C
Beispiel 21 -
Man arbeitet wie in Beispiel 19» geht jedoch von 11,8 g 2-</5-IIethylpyridyl-(227-3-hydroxyisoindolinon-(1) und 8,8 g
i-Chlorcarbonyl-^-methylpiperazin aus und erhält ο 12,6 g
2-/5~Hethylpyridyl-(227-3~(4-methylpiperazinocarl ,.nyloxy)-isoindolinon-(i)
vom F = 1800C.
209809/1736
2U1634
Das 2-/5~ncthylpyridyl— (227-3-hydroxyiEsoindolinon-(1) vom
P = 139 "bis 19O0C kann durch liinv/irkung von Ealiwaborhydrid r.uf
2-Pht3ir.li£iido-5-3nethylpyriäiJi in wässrig-methanolischen M
"bei eiiifr !Pciiperatur zv/i^clien 20 und 3O0C hergestellt werden.
Das 2-rhtii£?.lir:ido~5-i"iet]iyTpyridin vom P - 18O0G kann durch Lmset^un.·;
von Phthalsäureanhydrid mit 2-Ar:iino-5-methylpyridin
in Dl ph eny lätlier bei einer Senperatur von etwa 200uC hergestellt
werden. ^
Bel PT)JoI 22
linn arbeitet wie in Beispiel 19, geht jedoch von 6,7 g
2-^5-irethoxypyridyl-(227-"3-hytiro>;yisoindolinon-(1) und 4,5 g
I-Clilorcarbcnyl—'t-methylpiper&sin aus und erhält po 8,3 β
2-^5-I.Iethoxypyridyl-(2^7-3-(4-ne ti iylpiperr-iiinocprbonyloxy)-isoindolinon-(i)
von P = 156°C.
Das 2-</5-IIethoxypyridyl-(227~3-hydrox3''isoinüolinori-(i) vom P ='
166 C kenn durch Einwirkung von Kaliumborhydrid auf 2-Plithalimido-5-niethoxypyridin
in Ke than öl bei einer Temperatur von
etwa 2O0C hergestellt werden.
Da.s 2-Phthalimido-5-meti!oxypyridin kann durch Zugabe einer Lösung
von 6,95 g Llethylsulfat in 70 ccn Aceton zu einer Suspension
χοή 12 g 2-33hthaliniöo-5-hydroxypyridin und 13,8 g wasserfreien
Kali urne r.rbonat in 24C ccn Aceton, die unter Rückflues
gehalten wird, hergestellt Werden. Nach beendeter Zugabe wird noch 80 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemische
filtriert und die erhaltene Lösung unter vermindertem .Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene breiige Rückstand
wird mit 500 ecm Äthylacetat von 50 C verrührt. Nach Abtrennen
eines unlöslichen öligen I-Iaterials wird d-~s Äthylac itat
durch Dekantieren mit 225 ceia '.Vasser gewaschen ui dann über
Kaliumcarbonat in Anwesenheit von Sntfärbungskoh! 3 getrocknet.
Die nach Piltrieren erhaltene Lösung wird auf ei" Volumen von
100 ecm eingeengt. Das bein Abkühlen auskristall vierte Produkt
209809/1736
BAD
2U163A
- 28 -
wird abfiltriert und dann nit 45 ecm Isopropyläther gewaschen.
Hach Trocknen erhält nan 6,1 g 2-Phthaliraido-5~methoxypyridin
vom P = 1440G.
Das 2~Phthalimido-5'~hydroxypyric!in kann hergestellt v/erden,
indem- eine Lösung von 6,4 g 2-Anino-5~hyclroxypyrif]in und 8,8 g
Phthalsäureanhydrid in 90 ecm Essigsäure 80 Minuten unter Rückfluss
erhitzt wird. Die siedende Lösung wird anschließend mit 1,5 g Entfärbungskohle behandelt und dann in der V.'ärme filriert.
Das beim Abkühlen außkristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 10 ecm Essigsäure und 45 ecm Äther gewaschen.
Nach Trocknen erhält man 6,45 g 2-Phthalimido-5-hydroxyp/ridin
vom P = 2850C.
Das 2-Amino-5-hydroxypyridin kann nach der von J.A. Iloore und''
P.J. Marascia, J.Ar/i.Chem.Soc. 8J[, 6053 (1959) beschriebenen
Methode hergestellt werden. <■
Man arbeitet wie in Beispiel 19, geht jedoch von 12,5 g
2-^-l.Iethoxypyridyl-(2}7-3-hydroxyisoindolinon-(1) und 8,4 g
1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin aus und erhält so 10 'g
2-/^-Methoxypyridyl-(227~3-(4-methylpiperazinocarbonylox3r)~
isoindolinon-(1) vom P = 1250C.
Das 2-/B-Methoxypyridyl-(227-3-hydroxyisoindolinon-(1) vom
ρ = 1480O kann durch Einwirkung von Kaliumborhydrid auf
' 2-Phthalimido-6-methoxypyridin in wässrig-methanolischem LIediuir
" den.
ρ = 1480O kann durch Einwirkung von Kaliumborhydrid auf
ti dium bei einer Temperatur zwischen 20 und 3O0C hergestellt wer-
Das 2-Phthalimido-6-methoxypyridin vom P = 153°CAann durch Umsetzung
von Phthalsäureanhydrid mit 2-Amino-6-me loxypyridin in Essigsäure unter Rückfluss hergestellt v/erder ;
Das 2-Amino-6-methoxypyrldin kann nach der von J. t . Y/ibaut u,
Mitarb., Rec. trav. chim. (Pays-Bas), 6£, 65 (,1946), be-
209809/1736
BAD 0BK31NAI.
• " · ' 214163A
- 29 scliriebenen
Methode hergestellt werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 19, geht jedoch von 15,2 g
2-/5-Brompyridyl-(227-3-hydroxyisoindolinon-(1) und 0,9 g
i-Chlorcarbonyl-^-methylpiperazin aus und erhält so 12 g
2-/5-Brompyridyl~(227-3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-isoindolinon-0)
vom ]? = 1530C
Das 2-/5-Brompyridyl-(227~3-hydroxyisoindolinon-(1) vom I1 =
19B0C kann durch Einwirkung von Kaliumborhydrid auf 2-Phthalimido-5-broEipyridin
in wäasrig-methanolischem Kedium bei einer
Temperatur zwischen 20 und 300G hergestellt werden.
Das 2-Phthalimido-5-brompyridin vom F = 1600O kann durch Umsetzung
von Phthalsäureanhydrid mit 2~Amino-5-brompyridin in Essigsäure unter Rückfluss hergestellt werden.
Das 2-At.iino-5-brompyridin kann nach der in Orgi Synth. 44,
34 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 19, geht jedoch von Hg
2-/S-Methylpyridyl-(227-3-hydroxyisoindolinon~(1) und 10,5 g
1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin aus und erhält so 14,2 g
2-/S-Methylpyridyl-(227-3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-isoindolinon-(1)
vom i1 = 1240G.
Das 2-/S-Methylpyridyl-(227-3-hyd27oxyisoindolinon vom
P = 126 bis 1270G kann durch Umsetzung von Kaliumborh
mit 2-Phthalimido-6-methylpyridin in wässrig-methanolischem Medium
werden.
= 126 bis 1270G kann durch Umsetzung von Kaliumborhydrid
e Medium bei einer Temperatur zwischen 20 und 300C hergestellt
Das 2-?hthalirnido-6-methylpyridin vom E1 = 1920C arm durch
Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Amino~6- .'iethylpyridin
2098 09/1736
2U163A
in Diphsnyläther "bei einer Temperatur von etv/a 20O0C herges-t.ellt
werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 19t geht jedoch von 15g
2~/5-Chlorpyridyl-(2ji3-hydroxy~5-nst}iylisoindolinon~(1) und
10,3 g 1-Chlorearbonyl-4-raethylpiperaiiin aus und erhält so
11,5g 2-/5-Chlorpyridyl-(227-5-(4-rictliylpiperazinocarbonyloxy)-5-Eiethylisoindolinon-(1
) vom P = 149°C.
Bas 2-/5-Chlorpyridyl-(227-3-hydro;:y-5-meth7/-lisoindolinon-(1 )
kann.durch Zugabe von 10,5 g Kaliunborhydrid zu einer Lösung
von 10,5 g lT-/5-Chlorpyridyl-(227-4-Kiethylphthalimid in 105 ecm
Dioxan hergestellt werden. Hach 3 Stunden bei 250C setzt man ',
Ί05 ccrn V/asser zu und erhält dann noch 1 1/2 Stunden unter
Rühren. Man setzt snsehliessend 105 ecm Wasser zu und rührt
dann 1 Stunde. Das unlösliche Produkt v/ird abfiltriert und dann mit 50 ecm Wasser gewaschen, !fach Trocknen erhält man 8,8 g
2-^5-Chlorpyridyl-(227-3-hydroxy~5-methylisoindolinon- (1 ) vom
P = 1960C.
Das W-/5-Chlorpyridyl-(2'27-4-me thy !phthalimid vom P = 1520C
kann durch Umsetzung von 4-IIethylphthalsäureanhydrid mit
2-Amiho-5-chlorpyridin in Diphenyläther bei einer Temperatur
in der Nähe von 2000C hergestellt werden.
Das 4-Methylphthalsäureanhydrid kann nach der vo.n '»7. Pindeklee,
Chem. Ber. 38, 3542 (1905), beschriebenen Methode hergestellt
v/erden.
Zu einer Suspension von 2,64 g NatriuiHhydx'id (eingebettet in
Mineralöl, 50$ig) in 20 ecm was serfrei em Dirne tl^lformamid setzt
man eine Lösung von 13,7 g 2~i/3-I.Iethyl-5-chlorpyridyl-(2)7-3-hydroxyisoindolinon-(1
) in 100 ecm wasserfreiem Dimethylformamid unter Halten der Temperatur bei etwa 20°C zu. Nach be-
209809/1736
endete:·;· Gasentwicklung setzt man eine Lösung von 9 g 1-Chlorcarbonyl-4~Biethylpiperazin
in 20 ecm wasserfreiem Dimethylformaraiö
zu. Fach beendeter Zugabe rührt man noch 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C und giesot dann das Reaktionsijemisch
in 1000 ecm Eisv/asser. Die ausgefallene Sehrniere
wird mit 500 ccia Äther- extrahiert. Die organische Schicht v/ird
abgetrennt, mit 100 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wird in 200 cc:a eines Gemisches von Methylenchlorid und
Äthylacetat (3ϊ1 Volumina) gelöst, und die erhaltene Lösung
v/ird über 180 g Kieselsäursgel, das sich in einer Säule von 4 cn Durchmesser befindet, filtriert. Man eluiort anschliescend
nacheinander mit-400 ecm eines Gemisches von Methylenchlorid
und Äthylacetat (3:1 Volumina) und 800 ecm eines Geciisches von
Hethylenchlorid und Äthylacetat (1:1 Volumina). Alle diese
Eluate werden ver.vorfen. Aaschliessend eluiert man mit 2800 ecm
reinem i'ithylacetat und dann mit 200 ecm eines Gemisches Athylacetat-Iietliaiiol
(3:1 Volumina). Diese Eluate werden vereinigt
und unter verhindertem Druck zur Trockne eingeengt. Han erhält
so 16,8 g eines langsam Irristallisierenden öligen Produkts.
Fach zwei Umkristaliisationen, die erste aus 44- ecm eines Gemisches
C/clohexan-Benzol (3:1 Volumina) und die zweite aus
260 ecm eines Genisches Cyclohexan-Äther (1:1 Volumina),erhält
mon 10,7 g 2-/3-I-Iethyl-5-chlorpyridyl-(227*3-(4-methylpiperazlnocarbon3^loxy)-isoindolinon-(1),
das mit 10,4 $ Cyclohexan solvatisiert ist νατΛ bei 105 bis 1060C schmilzt.
Das 2-/5-Chlor-3-iaethylpyridyl~(2)7-3-hydroxyisoindolinon- (1)
vom P = 185 bis 186°C kann durch Umsetzung von Kaliumborhydric
mit 2-Phthalimido-5-chlor-3-methylpyridin in v/ässrig-methonolischem
Medium bei einer Temperatur zwischen 20 und 3O0C hergestellt
werfen.
Das 2-Phthalimido-5-chlor-3-laethylpyridin vom P 1450C kann,
.durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Ar no-5-chlor-3~methylpyridin
in Diphenyläther bei einer Temp ?atur in der"
Nälie von 20O0C hergestellt werden. ;t
209809/1736
2U1634
Das 2-/,mi2io-5~chlor-3-methylpyridi:i k;mn durch Zugabe von 15^ecm
16,5- tigern Wasserstoffperoxyä zu einer Losung von 64,8 g
2-^j;iinc~3~:sethylpyridxn in 6SO ecm knnrientrie:i'ter S al κ r. M. ure
(d ·■· 1,19), die bei einer Temperatur von etwa SO0O gehalten wird,
hergestellt worden. Das. ReaktioiiBgemiseh wird ans oh]- j α 0 a end
2 Btuiiden bei einer Temperatur von 25 0 gehalten und dann
durch Zugabe von 615 com ITatronlauge (d =·-- 1,3?) auf χ»ΙΤ 8 eingestellt.
Das ausgefallene Produkt wird abfiltrii ort und c.a-in Kit
300 com Nasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 7^,5 G einen
Produkts vom P = 67°C. Iiach Umlrr:u:talliöction aus einen OeruiiyOii ^
Ißoprop,ylfit}ier~Iie?:p.n (2:1 Volumina) erhält nan 59,6 g 2-/,α:άι:ο-5-chlor--3~'nethylp,yridin
vorn I'1 = 680C,
Ilan arbeitest wie in Beispiel 10, geht jedoch von 10 g Phenyl-1
-0X0-2-/3, 5-dicnlori^yridyl~(2_)_7"iKoindolinyl-(3 )~c&rbcn;?.t \ivA
4,8 g I-Iiethylpipcrazin aus und erhält so 5,1 g 2-/5,5~Dich"J orpyridyl-(2j)7-3~
(4-nethylp"ip6razi2iocar'bonylo>:,Y )-isoindolinon- (1 X,
das mit 8,9 ^-Oyclohexan solvatieiert ist und ri&c/i Urakristal-
!isation aus einen Gemisch öyclohezan-xthor (3J2 Volumina)
bei 96 bis 97°O cchrailst.
Das Phcnyl-1~oxo~2»/3,5-dichlorpyridyl~(227-isoint,olinyl-(3)-carbonat
von ]? = 134υΟ Irc/nn durch Umsetzung
von 2-/3, i-Dichlorpyridj^l- (227-3-hyäri;x/ißoinrlolinon- (1) mit
Phenylclilorforiaiat bei eiii-;r Temperatur von etwa 5°C hergestellt
v.rcrden,
Das 2-/3, 5-Dichlorpy3:id3'-l-(2)J~3-hyd-roxyi soindolinon-(1) vom
'F = 180 0 lcajin durch Einwirkung von Kaliurnborhydrid raif
2-Phthalidido-3,5-diclilorpyridin in wässrig-rnethanoliBoJiem Hedium
bei einer Temperatur zwiF.chen 20 und 3O0C hergestellt werden.
Das 2-Phthalimido-3,5-dichlorpyrJdin von F = 160 bis 1620G kann
durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid nit 2-iur.ino-3,5-dichlor
pyridin in Esoigüäure unter Rückflusti hergestellt werden.
209809/1736 ^0 ow»W.
• ' 2H163A
~ 33 ~
Das 2-Amino~3f5-dicLlorpyridin kann nach der von Techitßchibabin
und Jegorow, Z. Russ. Fisiko-chiEiiceokogo Obsccstva, 60, 685;
Chen- ZbI., 1670 II (1923), beschriebenen-Methode hergestellt
werden*
Man rührt bei einer Temperatur von etwa 200C ein Geraisch von
13,5 g 2-j/T--0xo-3-phenyloxycarbonyloxyisoindolinyl-(2YZ-JiJvI"
dinoxyd .mit 7,5 g 1~I.Iethylpipero.Kin in 500 ecm Acetonitril
24 Stunden lang. Das Re akti one-gemisch wird unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt. I-Ian erhält so einen öligen Rückstand,
der in 250 ecm Chloroform gelöst wird. Die erhaltene Lösung
wird über 200 g Kieselsäuregel, das in einer Säule von 5 eis Durchmesser enthalten ist, filtriert. Man eluiert an-
schlicssend nacheinander mit 600 ecm Chloroform, 300 ecm eines
Genisches Chloroform-iithylacetat (1:1 Volumina) und 1500 ecm
reinem üthylacetat. Alle diese Eluate werden verworfen. An-*
schliessend eluiert man mit 1500 ecm eines Gemisches Äthylace-_
tat-LIethanol (1:1 Volumina), Die erhaltene Lösimg wird unter
verriinderteri Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 11,1 g'
eines blassgelben öls, das langsam kristallisiert. Durch Umkristallir.ation
aus einem Geraisch Methanol-Isopropyläther (1:4
Volumina.) erhält nan 5,7 g 2-</3-(4"-I.lethylpiperaainocarbonyloxy)-1-oxoiGoindolinyl-(227-pyJCidinoxyd
vom F = 1680C.
Das 2-/1-Oxo-3-phenyloxycarbonyloxyisoindolinyl-(2)/-pyridinoxyd
kann durch Zugabe von 9,7 g Phenylehlorformiat zu einer Suspension von 14,3 g 2-/T~0xo-3-hydroxyisoindolinyl-(2}7-py"iäin.~
oxyd in 150 ecm wasserfreiem Pyridin unter Halten der Temperatur bei etwa 4°C hergestellt werden« Das Reaktionsgemisch wird 18
Stunden bei etwa 20 C gehalten und dann in 1000 ecm Eiswasser gegossen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und
dann mit 60 ecm V/asser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 9,2 g
vom Έ = 1420C.
209809/1736 BAD
2ΗΊ63Α - 34· -
Das 2»./T-0xo-3-h^drox7ißoiriaolin3'l~(?Y/~v>yr:<.d±r.o::ird, krväi durch
Zugabe von 113 eau 30,'igem ','asseriyi-nf ");ero:::yd cu einer Lösung
von 113 g 2-/pyridyl-(2)7-;5-hydr'oxyicf>iijaoiir,nn-(i ) in 250 com
Essigsäure, die "bei 750C gehalten wird, hergestellt we ram. Dar.
Reaktionr.gemisch wird 18 ,Stunden bei 75°C gehalten und. dann in ·
ein Gemisch von 2C00 ecm. Gliorofona, 100 ecm e:lv:er wässrigen
gesättigten natriumchlorid.lösung und 500 g Kaliumcarbonat gegossen.
Die unlöslichen I.Iineral^alse werden durch Filtrieren abgetrennt
und dann mit 200 ecm Chloroform gewaschen. Die erhaltene ,
Chlor of orralösung wird mit 100 ecm einer wäsorigen gesättigten
Liatriiunchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat in Anv/ersenheit
von Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und darm unter
vermindertem Druck Eur Trockne eingedampft. Der erhaltene Hackstand
wird mit 400 ecm Wae-ser von 60 C behendeIt ,und da.B unlösliche
?rodul:t wird durch Filtrieren abgetrennt und darm rait 50
ecm Wasser gev/aschen« Das abgekühlte Piltrat wird mit 300 g ITa-.
triuinchlorid gesättigt und dann mit 450 ecm Chlorofon-ü extrahiert. Die erhaltene Chloroforrilösung wird über l.'atriunrutlfal; .
getrocknet und dann auf ein Volumen von 100 ecm' eingeengt. Beir;!
Abkühlen in einem Biswasserbad kristallisiert ein Produkt bus,
dciD abfiltriert und dann mit 50 ecm Acetonitril gewaschen wird.
Nach Trocknen erhält man. eine erste Fraktion von 7>7 g 2-/T-0yzc-3-hydrox;?'isoindolinyl-(227-P3r^iö-ino>:.yd
vom P - 203°C Die Ilutterlaugen
werden unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft,
und der Rückstand wird bei 500C mit 50 com Acetonitril behandelt,
!lach Abkühlen in einem Siswasserbad wird das unl'Jnliche
Produkt abfiltriert und dann mit 20 ecm Acetonitril gewaschen.
Mach Trocknen erhält man eine aweite ?r?~ktion von 6,6 g
2-/T-Oxo-3~hydroxyisoindolinyl-(227-py:ciö.ino:Lyd vom J1 = 2030C
Zu einer Suspension von 2,29 g ITatriir.thydrid (eingebettet ir.
Mineralöl, 50;jig) in 25 ecm wasserfreiem Dime thy] ormamid setst
man eine Lösung von 9,8 g 2~/Pyridyl-(2)7-J5-hydrc
<yisoindolinon-(1) in 50 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zii, ^ jbei man die
Temperatur bei etwa 200G hält. Nach beendeter Ga entwicklung
2U1634
setr/c ffif'ii ci-nrr J.öoung von 8,7 β 1-0hlorthiocarbcmyl~4--inethyl~.
jiporarJri in 10 con vrasc;erfror:.e:-i Dirxthylfornoniä au. Nach beendeter
Zu.~abe rührt Ji;ai nc--.*h 2 1/2 Stunden, und gießet dann das
He«r>.ktioiif5i;enii--c2i in 600 ccj.-i V/aöGcr« Das impfkristall! si er te Produkt
vird abfiliriert und dann r::i t 200 ecm Vasser gewaschen,,
Kaoh trocknen erhält luvxi 15,6 5 eiiieis Produkts von F = 1770O,
Durch UrkriDtfllic-ation aus 240 cer.i Acetonitril und nr.ch Waschen
nit BO cen Iöopropyläther erhält mim 12,1i5 β 2-/pyridj0.-(2)7-3-(4-r.K-vthylpipex'a::inot}'iiocr.rbonylo:-:y)-iGoinäolinon-(1
) vom F = 182 bio 183°0.
Das 1-Chlorthiocarbonyl"4-not]'Vlr^iperazin kann nach der von
B.3. An^ior u, L:itarb., J. Med. cüen. JJ^, 720 (1968) beschriebenen
McUiode hcr/-CDtc?lt werden.
Die phari.iaaeutinehen Z-usrvi.ineneetKungen, die die Derivate der
allgemeinen Forriel I und/oder derer. Salze in reiner Form oder
in Anwesenheit eines Verollmiun^o- oder Unliüllmigsnittels enthalttn,
stellen einen weiteren Ge fronet and der Erfindung dar.
Diese Zusaaaenset'-sun^en kr'nnen auf oralem, rektalem oder paren.-teralen
V/ege oder als Salben verwendet werden.
AIf? feste Zusar-nensetsun^en zur oralen Verabreichung können l'abletten,
Pillen, Pulver oder Grarmlate verwendet werden. In dietren
Zucrr^r.iensetEimgen ist die erfindunf,sgeriji.sse V/irksiiostans
mit einen oder mehreren inerten Vcrdünmmgsnitteln, v/ie beispielpv.eiee
Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese ZusFi:a:;en£?et55unr:eii können such andere Substanzen als die Verdünnungsmittel,
wie beispielsweise, ein Gleitmittel, z.B. Magnesiur.is
te arat, enthalten.
Als flüssige Zueanraenset;:ungen zur oralen Verabreichung kann man
pharmarifiutisch verwendbare Emulsionen, lösungen, Suspensionen,
Sirupe und Sli::iere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel,
wie beispielsweise V/asser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammenset
sungen können auch andere Substanzen als die Verdün-
2H163A
nungsmittel, v/ie beispielsweit-e netzmittel, Süßstoffe, geschmacknverbessernde
Stoffe οΛ<r aroinatisierencle J.Iittol, enthalten.
Die erfindungsgoraässen Zusaw.iensetEivMgeri zur .pi rentoralen Verabreichung
können wässrige oder nicht-wussrire pterilo lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen sein. AIn LÖBun^rrciittel oder Träger
kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle,
insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie
beispielnv/eise Äthyloleat, verwenden. Diese FnJoar
können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, und Dispergiermittel, enthalten. Die Steriliaation ka^n auf
Mehreren T'egen vorgenommen werden, beispielsweise mittel» eineß
bakteriologischen Filters, durch .Anbringen von Btorilißlaren»
den -Ilitteln in dici Zusammensetaun,^, dv.rch Uesir&hlen oder Er-'
hitzen. Dicfje ZusammensetKungen können a-.;eh
in Form von sterilen festen Zusaiamonsotzünden hergestellt worden,
die zum Zeitpunkt des Gebrauche in sterilen V.'ascer oder jedem anderen injizierbaren sterilen liedjum gelöst worden können.
Die Zusar.ir.iensetzungen zur rektalen Verabreichung nind ikippositorjen,
die ausser der V/irlcoubotans "i'Kipientien, wie beispielsweice
Kakaobutter odor Ouppowaeho, enthalten können.
In der Human therapie hängen die Dosen von der gewünschten Vi'irkung
und der Behandlung ε dauer ab. Sie liegen in allgemeinen
zv/ißchen 50 und 500 ng je Tag bei oraler Verabreichung für einen
Erwachsenen.
Allgernein bestimmt der Arzt die Posolrgie,die ihm am geeignetsten
in Anbetracht des Alters, des Gev/iohts und aller anderen
Paktoren, die für den Patienten zutreffen, erscheint.
Die folgenden Beispiele dienen zur v/eiteren Erläuterung crfindungegemässer
Zusammensetzungen.
2098Q9/1736
I.Ian stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einem Gehalt
von 25 rng Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
3-(4--Kethylpiperazinocarbonyloxy)~2-/pyridyl-(2)7-isoindolinon-(i)
. 0,025 £.
Stärke · 0,090 g
durch Fällung gev/onnene Kieselsäure 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel B . .
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 25 mg
Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
3-(4-I.iethylpiperazinocarbonyloxy)-2-/5-chlorp3-ridyl-(2}7-isoindolinon~(1)
' 0,025 g
Stärke ■ 0,090
durch Fällung gewonnene Kieselsäure ■ 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
200809/1736
Claims (4)
- PatentansprücheIsoindolinderivate der Formelin derdie Symbole X gleiche oder voneinander verschiedene Atome oder Reste aus der Gruppe der Wasserstoff- und Halogenatome und der Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Alkoxyreste, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und der Fitroreste bedeuten,die Symbole Y gleiche oder voneinander verschiedene Atome oder Reste aus der Gruppe der Wasserstoff- und Halogenatome und der Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Alkoxyreste, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, der Cyanoreste und der KTitroreste darstellen,R.J einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen HydroxyalkylresJ; mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet undη eine ganze Zahl, die 0 oder 1 sein kann, darstellt, sowie deren Additiorissalze mit Säuren.141634
- 2. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche Z ein Sauerstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel- κin der R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Isoindolinderivat der allgemeinen FormelO - CO - 0 Arin der X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen be-* sitzen und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt der allgemeinen FormelCl - CZ - Nin der Z und R-j die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindolinderivats der allgemeinen Formel209 809/172H1634IlH-OKI ' coι!)\O/nin der X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt«
- 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die in der Therapie verwendbar sind, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumin- ' dest einem Produkt nach Anspruch 1.209809/1736
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7030393A FR2101081B1 (de) | 1970-08-19 | 1970-08-19 | |
| FR7042342A FR2115045B2 (de) | 1970-08-19 | 1970-11-25 | |
| FR7123465A FR2143537B2 (de) | 1970-08-19 | 1971-06-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2141634A1 true DE2141634A1 (de) | 1972-02-24 |
| DE2141634B2 DE2141634B2 (de) | 1980-03-13 |
| DE2141634C3 DE2141634C3 (de) | 1980-11-06 |
Family
ID=27249393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2141634A Expired DE2141634C3 (de) | 1970-08-19 | 1971-08-19 | Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3847921A (de) |
| JP (1) | JPS5414111B1 (de) |
| AT (1) | AT305276B (de) |
| BE (1) | BE771493A (de) |
| CA (1) | CA963470A (de) |
| CH (2) | CH532064A (de) |
| CS (2) | CS176200B2 (de) |
| DE (1) | DE2141634C3 (de) |
| DK (1) | DK138324B (de) |
| ES (2) | ES394369A1 (de) |
| FI (1) | FI53456C (de) |
| FR (3) | FR2101081B1 (de) |
| GB (1) | GB1307205A (de) |
| IE (1) | IE36106B1 (de) |
| IL (1) | IL37547A (de) |
| LU (1) | LU63741A1 (de) |
| NL (1) | NL173751C (de) |
| NO (1) | NO132932C (de) |
| OA (1) | OA03907A (de) |
| PH (1) | PH10035A (de) |
| PL (1) | PL85030B1 (de) |
| SE (1) | SE372014B (de) |
| SU (1) | SU455535A3 (de) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2301069A1 (de) * | 1972-01-10 | 1973-07-19 | Rhone Poulenc Sa | Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten |
| FR2206936A2 (en) * | 1972-11-21 | 1974-06-14 | Rhone Poulenc Sa | Isoindolino-quinoline derivs - useful as tranquillizers and anticonvulsants |
| FR2208651A1 (en) * | 1972-12-04 | 1974-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
| DE2550111A1 (de) * | 1974-11-07 | 1976-05-13 | Rhone Poulenc Ind | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen |
| FR2322601A1 (fr) * | 1975-09-04 | 1977-04-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| WO2003004480A2 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2205318A2 (en) * | 1972-11-09 | 1974-05-31 | Rhone Poulenc Sa | 6-substd 5-(4-methyl 1-piperazinyl)carbonyloxy 7-oxo - 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b)pyrazines - tranquillizers and anticonvuls |
| US3966931A (en) * | 1972-12-04 | 1976-06-29 | Rhone-Poulenc S.A. | 1,4-Dithino[2,3-c]pyrrole compositions |
| AR207555A1 (es) * | 1972-12-04 | 1976-10-15 | Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles | |
| FR2313060A1 (fr) * | 1974-11-07 | 1976-12-31 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| WO1983003410A1 (en) * | 1982-04-02 | 1983-10-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Isoindolin derivatives |
| ATE39483T1 (de) * | 1982-04-02 | 1989-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung. |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5102890A (en) * | 1989-09-05 | 1992-04-07 | Rhone-Poulenc Sante | Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| ZA200503697B (en) | 2002-11-26 | 2006-10-25 | Maruishi Pharma | Isoindoline derivatives |
| US7878326B2 (en) * | 2006-09-11 | 2011-02-01 | Apple Inc. | Packaging |
| US9682967B2 (en) | 2013-01-28 | 2017-06-20 | H. Lundbeck A/S | N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors |
| CN113813895B (zh) * | 2021-07-20 | 2023-03-31 | 上海罕道医药科技有限公司 | 一种连续反应装置与一种5-硝基吡啶-3-甲酸的连续制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838438A (en) * | 1956-08-23 | 1958-06-10 | Diamond Alkali Co | N-(2-pyridyl)-tetrachlorophthalimide, process and use as insecticide |
-
1970
- 1970-08-19 FR FR7030393A patent/FR2101081B1/fr not_active Expired
- 1970-11-25 FR FR7042342A patent/FR2115045B2/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-06-28 FR FR7123465A patent/FR2143537B2/fr not_active Expired
- 1971-08-11 NL NLAANVRAGE7111074,A patent/NL173751C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-17 PL PL1971150067A patent/PL85030B1/pl unknown
- 1971-08-18 BE BE771493A patent/BE771493A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 CH CH1597872A patent/CH532064A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 US US00172929A patent/US3847921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-08-18 SE SE7110522A patent/SE372014B/xx unknown
- 1971-08-18 CA CA120,862*7A patent/CA963470A/en not_active Expired
- 1971-08-18 PH PH12761A patent/PH10035A/en unknown
- 1971-08-18 NO NO3078/71A patent/NO132932C/no unknown
- 1971-08-18 GB GB3880171A patent/GB1307205A/en not_active Expired
- 1971-08-18 OA OA54334A patent/OA03907A/xx unknown
- 1971-08-18 LU LU63741D patent/LU63741A1/xx unknown
- 1971-08-18 CH CH1215871A patent/CH532063A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 DK DK405071AA patent/DK138324B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 JP JP6237371A patent/JPS5414111B1/ja active Pending
- 1971-08-18 IE IE1043/71A patent/IE36106B1/xx unknown
- 1971-08-19 AT AT724771A patent/AT305276B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-08-19 ES ES394369A patent/ES394369A1/es not_active Expired
- 1971-08-19 CS CS8216A patent/CS176200B2/cs unknown
- 1971-08-19 FI FI2315/71A patent/FI53456C/fi active
- 1971-08-19 ES ES71394370A patent/ES394370A1/es not_active Expired
- 1971-08-19 DE DE2141634A patent/DE2141634C3/de not_active Expired
- 1971-08-19 CS CS5985A patent/CS176168B2/cs unknown
- 1971-08-19 SU SU711686202A patent/SU455535A3/ru active
- 1971-08-20 IL IL37547A patent/IL37547A/xx unknown
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2301069A1 (de) * | 1972-01-10 | 1973-07-19 | Rhone Poulenc Sa | Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten |
| DE2301069C2 (de) * | 1972-01-10 | 1983-10-27 | Rhône-Poulenc S.A., 75000 Paris | Neue Isoindolinonderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| FR2206936A2 (en) * | 1972-11-21 | 1974-06-14 | Rhone Poulenc Sa | Isoindolino-quinoline derivs - useful as tranquillizers and anticonvulsants |
| FR2208651A1 (en) * | 1972-12-04 | 1974-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
| DE2550111A1 (de) * | 1974-11-07 | 1976-05-13 | Rhone Poulenc Ind | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen |
| FR2322601A1 (fr) * | 1975-09-04 | 1977-04-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| WO2003004480A2 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2141634A1 (de) | Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die diese enthalten | |
| DE2611824C2 (de) | ||
| DE3044568C2 (de) | ||
| DD146293A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol,seiner salze und seiner oxide | |
| DE2224090A1 (de) | Substituierte Chinolincarbonsäuren und Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2300491A1 (de) | Neue pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyrazinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE1695093A1 (de) | Neue Imidazolderivate | |
| EP0572863A1 (de) | ZNS Pyrazinoindole | |
| DE2356900A1 (de) | Substituierte chromon-3-carbonitrile, -carboxamide und -carbonsaeuren, deren salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2920250C2 (de) | ||
| EP0011142A1 (de) | Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2162011C3 (de) | 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2635516B2 (de) | Neue Derivate des Thiazole [3,4-b] isochinoline, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen | |
| DE2604748A1 (de) | Aminoderivate von imidazo(4,5-b) pyridinen | |
| DE2059358A1 (de) | Pyridon- und Thiopyridonderivate,die als entzuendungshemmende Mittel geeignet sind | |
| CH593281A5 (en) | Antibacterial piperazine derivs and inters - prepd. from 4-substd. amino-2-substd. pyrimidine-5-carboxylic acid esters | |
| DE2841126C2 (de) | ||
| DE2251559A1 (de) | Neue pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE2804518A1 (de) | Oxadiazolopyrimidin-derivate | |
| DE2301069A1 (de) | Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE2322350A1 (de) | 1,8-naphthyridin-2(1h)-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2456098A1 (de) | Xanthen- und thioxanthen-derivate und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2308064C3 (de) | Benzotriazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2259471A1 (de) | Neue 6-aza-3h-1,4-benzodiazepine | |
| DE2051961A1 (de) | 6 substituierte Indol eckige Klammer auf 1,2 c eckige Klammer zu chinazoline und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |