JPH02292282A - キナゾリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
キナゾリン誘導体及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、キナゾリン誘導体の新規の製造方法，この製
造方法において使用される新規な中間体，及び前記新規
中間体の製造方法に関するものである。
造方法において使用される新規な中間体，及び前記新規
中間体の製造方法に関するものである。
本発明は、一般式
？式中、
Ｒ１及びＲ２は、同じ基かまたは異なる基であり、水素
原子もしくは低級アルキル基を表すか、あるいは結合し
てエチレン基（−Ｃ｝Ｉ２−ＣＩ１■−）もしくはトリ
メチレン基（−Ｃｌｌ， −ＣＩ＋． −ＣＩ＋． −
）を形成するものであり、 ｎは，整数の２または３である。） で示されるキナゾリン誘導体及び製剤上許容しうるその
酸付加塩の製造方法を提供するものである． 一般式（１）で示される化合物には、すべての異性体及
び互変異性体が含まれており、本発明は、一般式（Ｉ）
で示される化合物のすべての異性体及び互変異性体の製
造方法を含むものである。
原子もしくは低級アルキル基を表すか、あるいは結合し
てエチレン基（−Ｃ｝Ｉ２−ＣＩ１■−）もしくはトリ
メチレン基（−Ｃｌｌ， −ＣＩ＋． −ＣＩ＋． −
）を形成するものであり、 ｎは，整数の２または３である。） で示されるキナゾリン誘導体及び製剤上許容しうるその
酸付加塩の製造方法を提供するものである． 一般式（１）で示される化合物には、すべての異性体及
び互変異性体が含まれており、本発明は、一般式（Ｉ）
で示される化合物のすべての異性体及び互変異性体の製
造方法を含むものである。
？従来の技術）
一般式（１）で示される化合物は、α■受容体阻止作用
を有するので、杭高血圧剤として使用できる有効成分で
あることが知られている．一般式（１）で示される化合
物は、式 Ｎ１１２ で示される４−アミノー６，７−ジメトキシー２−クロ
ロキナゾリンを、式 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前と同じ意味を有する。
を有するので、杭高血圧剤として使用できる有効成分で
あることが知られている．一般式（１）で示される化合
物は、式 Ｎ１１２ で示される４−アミノー６，７−ジメトキシー２−クロ
ロキナゾリンを、式 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前と同じ意味を有する。
）
で示されるアミンと反応させるか、または式（ＩＸ）で
示される化合物を，対応するジアミンと反応させて，一
般式 Ｒ１ ＲＺ Ｎ１１２ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前と同じ意味を有する．
） で示される化合物を生成させ、ついで、この化合物をア
シル化（西ドイツ国特許公報第２ ６４６ １８６号；
ベルギー国特許公報第８７９ ７３０号及び同第８７３
９０９号；フランス国特許公報第２ ４６８ ５９５号
参照）することによって調製される． しかし、上記の方法の欠点は、式（ＩＸ）で示される出
発物質を入手するのが相当困難であること、また７段階
の合成を経て、ユリ科シュロソウ属のアルデヒドから製
造することができるが、この合成段階のいくつかは、極
めて低い収率でしか達成されない〔ジャーナル・オブ・
メディカル・ケミストリー（Ｊ． Ｍａｄ． Ｃｈｅ＋
＋＋）、２０巻、（１９７７年）１４６ページ〕． （発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、通常の方法における上述の欠点を取り
除いた、一般式（１）で示される化合物の製造方法を提
供することである。
示される化合物を，対応するジアミンと反応させて，一
般式 Ｒ１ ＲＺ Ｎ１１２ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前と同じ意味を有する．
） で示される化合物を生成させ、ついで、この化合物をア
シル化（西ドイツ国特許公報第２ ６４６ １８６号；
ベルギー国特許公報第８７９ ７３０号及び同第８７３
９０９号；フランス国特許公報第２ ４６８ ５９５号
参照）することによって調製される． しかし、上記の方法の欠点は、式（ＩＸ）で示される出
発物質を入手するのが相当困難であること、また７段階
の合成を経て、ユリ科シュロソウ属のアルデヒドから製
造することができるが、この合成段階のいくつかは、極
めて低い収率でしか達成されない〔ジャーナル・オブ・
メディカル・ケミストリー（Ｊ． Ｍａｄ． Ｃｈｅ＋
＋＋）、２０巻、（１９７７年）１４６ページ〕． （発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、通常の方法における上述の欠点を取り
除いた、一般式（１）で示される化合物の製造方法を提
供することである。
（課題を解決するための手段）
本発明によれば、上で述べた目的を達成するため、一般
式（Ｉ）（式中，Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前と同じ意味を
有する。）で示される化合物、及び製剤上許容し得るそ
の酸付加塩の製造方法であって，（ａ） １５０〜２８
０℃の温度にて、一般式Ｈ （式中、Ｒは、低級アルキル基またはフエニルー低級ア
ルキル基を表し、ただし、後者のフェニル環は、１個も
しくは複数個の低級アルキル基またはハロゲン原子で選
択置換される。） で示されるイソチオ尿素誘導体を，一般式（ＩＶ）（式
中． Ｒ’． Ｒ”及びｎは、前と同じ意味を有する。
式（Ｉ）（式中，Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前と同じ意味を
有する。）で示される化合物、及び製剤上許容し得るそ
の酸付加塩の製造方法であって，（ａ） １５０〜２８
０℃の温度にて、一般式Ｈ （式中、Ｒは、低級アルキル基またはフエニルー低級ア
ルキル基を表し、ただし、後者のフェニル環は、１個も
しくは複数個の低級アルキル基またはハロゲン原子で選
択置換される。） で示されるイソチオ尿素誘導体を，一般式（ＩＶ）（式
中． Ｒ’． Ｒ”及びｎは、前と同じ意味を有する。
）で示されるアミンと反応させるか．（ｂ）触媒の存在
の下で、一般式 （式中、Ｒｌ． Ｒ２及びｎは，前と同じ意味を有する
．） で示される化合物を環化し，必要に応じ、このようにし
て得た一般式（１）で示される化合物を、製剤上許容し
うるその酸付加塩に変える段階からなる一般式ＣＩ）で
示される化合物、及び製剤上許容しうるその酸付加塩の
製造方法が提供される。
の下で、一般式 （式中、Ｒｌ． Ｒ２及びｎは，前と同じ意味を有する
．） で示される化合物を環化し，必要に応じ、このようにし
て得た一般式（１）で示される化合物を、製剤上許容し
うるその酸付加塩に変える段階からなる一般式ＣＩ）で
示される化合物、及び製剤上許容しうるその酸付加塩の
製造方法が提供される。
本発明は、一般式（１）で示される化合物が、般式（Ｉ
Ｉ）で示される従来開示されてない新規な化合物から、
加熱または触媒添加による環化で容易に製造されるとい
う予期しなかった認識に基いている。
Ｉ）で示される従来開示されてない新規な化合物から、
加熱または触媒添加による環化で容易に製造されるとい
う予期しなかった認識に基いている。
本明細書で使用される用語のうち「低級アルキル基』と
は、炭素原子１〜４個を含む直鎖状または分枝状の飽和
炭化水素基（例えば，メチル、エチル、ｎ−プロビル、
イソプロビル、ｎ−ブチル，第３ブチルなどの基）と同
義である。「フェニル一低級アルキル基」は、上記の低
級アルキル基をフェニル基で置換したもの（例えば、ベ
ンジル、β一フェニル−エチルなどの基）と同義である
。「ハロゲン」には，弗素，塩基、臭素および沃素の各
原子が含まれるが、弗素、塩素または臭素であることが
好ましい。
は、炭素原子１〜４個を含む直鎖状または分枝状の飽和
炭化水素基（例えば，メチル、エチル、ｎ−プロビル、
イソプロビル、ｎ−ブチル，第３ブチルなどの基）と同
義である。「フェニル一低級アルキル基」は、上記の低
級アルキル基をフェニル基で置換したもの（例えば、ベ
ンジル、β一フェニル−エチルなどの基）と同義である
。「ハロゲン」には，弗素，塩基、臭素および沃素の各
原子が含まれるが、弗素、塩素または臭素であることが
好ましい。
一般式（ＩＩ）で示される新規の出発物質は，一般式（
ＩＩＩ）で示されるイソチオ尿素誘導体と、一般式（Ｉ
Ｖ）で示されるアミンとを反応させて製造することがで
き、これを分離することもできるし，また分離せずに直
接環化して，一般式（１）で示される所要のキナゾリン
誘導体にすることもできる。
ＩＩＩ）で示されるイソチオ尿素誘導体と、一般式（Ｉ
Ｖ）で示されるアミンとを反応させて製造することがで
き、これを分離することもできるし，また分離せずに直
接環化して，一般式（１）で示される所要のキナゾリン
誘導体にすることもできる。
一般式（ＩＩＩ）で示される出発物質は、公知の化合物
であり〔ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｗ．
）、２３巻、（１９８６年）４０１ページ〕、ハンガリ
ー国特許公報第１８１，７４３号に記載の方法に準じて
製造することができる． 一般式（ＩＶ）で示される出発物質は、公知のアミン類
であり、既に報告されている（西ドイツ国特許公開公報
第２，６４６，１８６号、ベルギー国特許公報第８７３
，９０９号及び同第８７９，７３０号、フランス国特許
公報第２，４６８，５９５号）。
であり〔ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｗ．
）、２３巻、（１９８６年）４０１ページ〕、ハンガリ
ー国特許公報第１８１，７４３号に記載の方法に準じて
製造することができる． 一般式（ＩＶ）で示される出発物質は、公知のアミン類
であり、既に報告されている（西ドイツ国特許公開公報
第２，６４６，１８６号、ベルギー国特許公報第８７３
，９０９号及び同第８７９，７３０号、フランス国特許
公報第２，４６８，５９５号）。
方法（ａ）による場合は、一般式（ＩＩＩ）で示される
イソチオ尿素を，沸点１５０℃以上の不活性な有機溶媒
中で、一般式（ＩＶ）で示されるアシル化アミンと反応
させる．溶媒としては，ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド、ジメチルスルホキシド，スル
ホラン、ジメチレングリコールジメチルエーテル、ジエ
チレングリコールジエチルエーテル，ジフェニルエーテ
ル、ニトロベンゼン、ジクロ口ベンゼン，もしくはテト
ラヒドロナフタレンを用いるのが好ましい．方法（ａ）
の好適実施例によれば、一般式（ＩＩＩ）及び一般式（
ＩＶ）で示される化合物を，１５０〜２２０℃、なるべ
く１６０〜１８０℃において、ジメチレングリコールジ
メチルエーテルもしくはジメチルホルムアミド中で反応
させる。一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒはメチル基を表わ
す。）で示される化合物を，出発物質として用いるのが
好ましい． 方法（ｂ）による場合、一般式（ＩＩ）で示される化合
物を環化して、一般式（１）で示される目的のキナゾリ
ン誘導体に変える。環形成反応は，加熱するかもしくは
適当な触媒を共存させることにより達成される． 一般式（ＩＩ）で示される化合物の加熱環化は、触媒が
共存していても、共存していなくても達成される６反応
媒体としては、沸点１５０〜２８０℃、好ましくは沸点
１５０〜２２０℃の不活性溶媒が用いられる．したがっ
て，反応媒体としては、沸点１５０℃以上の溶媒、特に
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルー・ピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド，ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
エチルエーテル，ジフェニルエーテル，ニトロベンゼン
、ジクロ口ベンゼン、テトラヒド口ナフタレンなどを用
いるのが好ましい。反応媒体としては、ジメチレングリ
コールジメチルエーテル中またはジメチルホルムアミド
中で反応させるのが特に好ましい。
イソチオ尿素を，沸点１５０℃以上の不活性な有機溶媒
中で、一般式（ＩＶ）で示されるアシル化アミンと反応
させる．溶媒としては，ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド、ジメチルスルホキシド，スル
ホラン、ジメチレングリコールジメチルエーテル、ジエ
チレングリコールジエチルエーテル，ジフェニルエーテ
ル、ニトロベンゼン、ジクロ口ベンゼン，もしくはテト
ラヒドロナフタレンを用いるのが好ましい．方法（ａ）
の好適実施例によれば、一般式（ＩＩＩ）及び一般式（
ＩＶ）で示される化合物を，１５０〜２２０℃、なるべ
く１６０〜１８０℃において、ジメチレングリコールジ
メチルエーテルもしくはジメチルホルムアミド中で反応
させる。一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒはメチル基を表わ
す。）で示される化合物を，出発物質として用いるのが
好ましい． 方法（ｂ）による場合、一般式（ＩＩ）で示される化合
物を環化して、一般式（１）で示される目的のキナゾリ
ン誘導体に変える。環形成反応は，加熱するかもしくは
適当な触媒を共存させることにより達成される． 一般式（ＩＩ）で示される化合物の加熱環化は、触媒が
共存していても、共存していなくても達成される６反応
媒体としては、沸点１５０〜２８０℃、好ましくは沸点
１５０〜２２０℃の不活性溶媒が用いられる．したがっ
て，反応媒体としては、沸点１５０℃以上の溶媒、特に
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルー・ピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド，ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
エチルエーテル，ジフェニルエーテル，ニトロベンゼン
、ジクロ口ベンゼン、テトラヒド口ナフタレンなどを用
いるのが好ましい。反応媒体としては、ジメチレングリ
コールジメチルエーテル中またはジメチルホルムアミド
中で反応させるのが特に好ましい。
一般式（ＩＩ）で示される化合物の環化は、溶媒中にお
いて触媒を共存させ、２５〜１３０℃、好ましくは７０
〜１００℃で行なうことができる．オキシ塩化燐を溶媒
とし、三塩化燐，五塩化燐、三臭化燐もしくはルイス酸
を触媒として用いるのが好ましい．ルイス酸としては、
塩化アルミニウム、三弗化硼素，三弗化硼素エーテレー
ト、塩化亜鉛，塩化Ｍ（ＩＩ）などを用いるとよい。触
媒として三塩化燐を共存させ、オキシ塩化燐中で反応を
行わせるのが特によい． 一般式（１）で示される化合物は、公知の方法により，
反応混合物から分離することができる。
いて触媒を共存させ、２５〜１３０℃、好ましくは７０
〜１００℃で行なうことができる．オキシ塩化燐を溶媒
とし、三塩化燐，五塩化燐、三臭化燐もしくはルイス酸
を触媒として用いるのが好ましい．ルイス酸としては、
塩化アルミニウム、三弗化硼素，三弗化硼素エーテレー
ト、塩化亜鉛，塩化Ｍ（ＩＩ）などを用いるとよい。触
媒として三塩化燐を共存させ、オキシ塩化燐中で反応を
行わせるのが特によい． 一般式（１）で示される化合物は、公知の方法により，
反応混合物から分離することができる。
一般式（１）で示される化合物は，公知の方法により，
製剤上許容しうる酸付加塩に変えることができる。この
ように一般式（１）で示される化合物は、溶媒中で対応
の無機酸もしくは有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、マレイン酸、フマル准など）と反応させることが
できる。
製剤上許容しうる酸付加塩に変えることができる。この
ように一般式（１）で示される化合物は、溶媒中で対応
の無機酸もしくは有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、マレイン酸、フマル准など）と反応させることが
できる。
本発明の好適実施例によれば，一般式（Ｉ）で示される
化合物は、その式中，Ｒ１がメチル基，Ｒ′が水素、ｎ
＝３である場合、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｉ
Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎは、上記と同じ意味を有す
る。）で示される対応の出発物質を用いて調製される． 本発明の別の好適実施例によれば，一般式（１）で示さ
れる化合物は，その式中 ｎｌとＲ２が結合してエチレ
ン基（−ＣＨ，−Ｃ｝ｌ，−）となり、ｎ＝２である場
合、一般式（ＩＩ）． （ＩＩ）及び（ＩＶ）（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前と同じ意味を有する．）で示さ
れる対応の出発物質を用いて調製される．さらに本発明
によれば、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは
、上記と同じ意味を有する．）で示される新規のＮ−シ
アノカルポキシアミジン誘導体が提供される． また本発明によれば，一般式（ＩＩ）で示される新規の
中間体の製造方法が提供される．この方法は，１３０℃
を超えない温度にて、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒは，
低級アルキル基もしくはフェニル一低級アルキル基を表
わし，後者のフェニル環は、１個または複数個の低級ア
ルキル基またはハロゲン原子で選択置換される。）で示
されるイソチオ尿素誘導体を，一般式（ＩＶ）（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びｎは，前と同じ意味を有する．）で示さ
れるアミンと反応させる段階からなっている。
化合物は、その式中，Ｒ１がメチル基，Ｒ′が水素、ｎ
＝３である場合、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｉ
Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎは、上記と同じ意味を有す
る。）で示される対応の出発物質を用いて調製される． 本発明の別の好適実施例によれば，一般式（１）で示さ
れる化合物は，その式中 ｎｌとＲ２が結合してエチレ
ン基（−ＣＨ，−Ｃ｝ｌ，−）となり、ｎ＝２である場
合、一般式（ＩＩ）． （ＩＩ）及び（ＩＶ）（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びｎは、前と同じ意味を有する．）で示さ
れる対応の出発物質を用いて調製される．さらに本発明
によれば、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは
、上記と同じ意味を有する．）で示される新規のＮ−シ
アノカルポキシアミジン誘導体が提供される． また本発明によれば，一般式（ＩＩ）で示される新規の
中間体の製造方法が提供される．この方法は，１３０℃
を超えない温度にて、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒは，
低級アルキル基もしくはフェニル一低級アルキル基を表
わし，後者のフェニル環は、１個または複数個の低級ア
ルキル基またはハロゲン原子で選択置換される。）で示
されるイソチオ尿素誘導体を，一般式（ＩＶ）（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びｎは，前と同じ意味を有する．）で示さ
れるアミンと反応させる段階からなっている。
この反応は、不活性溶媒，好ましくはアルコールまたは
極性の非プロトン系溶媒中で行なう。インプロパノール
またはジメチルホルムアミド中で反応させることが特に
好ましい．反応は、１３０℃を超えない温度、できれば
２５〜１３０℃で行わせるのが好ましい． 一般式（ＩＩ）で示される化合物は、公知の方法で反応
混合物から分離することができるが、溶媒を蒸発させて
残留物を結晶化させるのが有利である．本発明の利点は
，容易に得られる出発物質から．簡便で経済的な方法に
より、極めて純度の高い一般式（１）で示される所望の
化合物を製造できることである。
極性の非プロトン系溶媒中で行なう。インプロパノール
またはジメチルホルムアミド中で反応させることが特に
好ましい．反応は、１３０℃を超えない温度、できれば
２５〜１３０℃で行わせるのが好ましい． 一般式（ＩＩ）で示される化合物は、公知の方法で反応
混合物から分離することができるが、溶媒を蒸発させて
残留物を結晶化させるのが有利である．本発明の利点は
，容易に得られる出発物質から．簡便で経済的な方法に
より、極めて純度の高い一般式（１）で示される所望の
化合物を製造できることである。
（実施例）
以下，本発明の好適実施例を説明する。ただし，それら
は、本発明を制約するものではない。
は、本発明を制約するものではない。
叉施』」−
シアミジン
Ｎ−シアノ・一Ｎ’−（３． ４−ジメトキシフェニル
）−Ｓ−メチルイソチオ尿素２５．１ｇ（０．１モル）
、およびＮ−（テトラヒド口−２−フロイル）ビペラジ
ン２７．６ｇ＜０．１５モル）をイソブロパノール１５
０ｎ＋Ｑに溶かした溶液を，２時間加熱沸騰させる。反
応混合物を冷却し、イソプロパノールを除去したのち，
残留した粗生成物（３８．２ｇ）を，エタノールから再
結晶させる．このようにして、目的とする化合物３５．
７ｇが得られる。収率９２％， ｍｐ／： １８２〜１
８４℃。
）−Ｓ−メチルイソチオ尿素２５．１ｇ（０．１モル）
、およびＮ−（テトラヒド口−２−フロイル）ビペラジ
ン２７．６ｇ＜０．１５モル）をイソブロパノール１５
０ｎ＋Ｑに溶かした溶液を，２時間加熱沸騰させる。反
応混合物を冷却し、イソプロパノールを除去したのち，
残留した粗生成物（３８．２ｇ）を，エタノールから再
結晶させる．このようにして、目的とする化合物３５．
７ｇが得られる。収率９２％， ｍｐ／： １８２〜１
８４℃。
人Ａ班又
４−（２−テトラヒドローフロイル）ホモピペラジンー
実施例１の方法に従うが，Ｎ−（テトラヒド口−２一フ
ロイル）ビペラジンのかわりに、Ｎ−（テトラヒド口−
２一フロイル）ホモピペラジン１９．８ｇ（０．１モル
）、溶媒はイソプロパノールのかわりにジメチルホルム
アミド５０ｍＱを用いる。反応混合物を． １２０℃で
５時間攪拌し、冷却して、水２００ｍＱを加える。結晶
状の沈殿生成物を濾別し、水５０ｍＱずつを用いて２回
洗浄したのち，エタノールから再結晶させる。
実施例１の方法に従うが，Ｎ−（テトラヒド口−２一フ
ロイル）ビペラジンのかわりに、Ｎ−（テトラヒド口−
２一フロイル）ホモピペラジン１９．８ｇ（０．１モル
）、溶媒はイソプロパノールのかわりにジメチルホルム
アミド５０ｍＱを用いる。反応混合物を． １２０℃で
５時間攪拌し、冷却して、水２００ｍＱを加える。結晶
状の沈殿生成物を濾別し、水５０ｍＱずつを用いて２回
洗浄したのち，エタノールから再結晶させる。
このようにして．目的とする化合物３２．０ｇが得られ
る。収率８０％、ｍｐ．：１６６ 〜１６８℃。
る。収率８０％、ｍｐ．：１６６ 〜１６８℃。
実施例１の方法に従うが、．Ｎ−（テトラヒド口−２−
フロイル）ピベラジンのかわりに、テトラヒ１一口〜Ｎ
−（３−メチノレアミノ）プロビノレ〕−２−フランカ
ルボキシアミド２７．９ｇ（０．１５モル）を用いる。
フロイル）ピベラジンのかわりに、テトラヒ１一口〜Ｎ
−（３−メチノレアミノ）プロビノレ〕−２−フランカ
ルボキシアミド２７．９ｇ（０．１５モル）を用いる。
反応混合物を、６０℃で８時間攪拌する．
このようにして、目的とする化合物２４．７ｇが得られ
る。収率６３，５ｇ． ｍｐ．： １６０〜１６３℃．
灸旌例−復 −婁旦 ４−（２−テトラヒド口−２−フロイル）ビベラジン−
１一〔Ｎ−シアノーＮ’−（３．４−ジメトキシフェニ
ル）〕カルボキシアミジン１９．４ｇをジエチレングリ
コールジエチルエーテル４０ｍＱに溶かした溶液を、１
８０℃で３０分間攪拌する。反応混合物を冷却したのち
、ジクロ口メタン１００ａ＋Ｑを加え、水冷水で冷却し
、かつ強く攪拌しながら、イソプロパノール含有塩酸を
加えて、混合液のｐｌ１を３〜４に調整する。酸性化の
過程で結晶が沈殿しはじめる。混合物を，０〜５℃でさ
らに１時間攪拌し、沈殿生成物を濾別して、イソプロバ
ノールから品出させる．このようにして，目的とする化
合物１５．６ｇが得られる。収率７３．５％． ｍｐ．
： ２７７〜２７９℃。
る。収率６３，５ｇ． ｍｐ．： １６０〜１６３℃．
灸旌例−復 −婁旦 ４−（２−テトラヒド口−２−フロイル）ビベラジン−
１一〔Ｎ−シアノーＮ’−（３．４−ジメトキシフェニ
ル）〕カルボキシアミジン１９．４ｇをジエチレングリ
コールジエチルエーテル４０ｍＱに溶かした溶液を、１
８０℃で３０分間攪拌する。反応混合物を冷却したのち
、ジクロ口メタン１００ａ＋Ｑを加え、水冷水で冷却し
、かつ強く攪拌しながら、イソプロパノール含有塩酸を
加えて、混合液のｐｌ１を３〜４に調整する。酸性化の
過程で結晶が沈殿しはじめる。混合物を，０〜５℃でさ
らに１時間攪拌し、沈殿生成物を濾別して、イソプロバ
ノールから品出させる．このようにして，目的とする化
合物１５．６ｇが得られる。収率７３．５％． ｍｐ．
： ２７７〜２７９℃。
ＩＪ ｝−’
実施例４の方法に従うが、溶媒にはジエチルホルムアミ
ド４０ｍＱを用い、また反応混合物を、１５４℃で１．
５時間加熱して煮沸させる。冷却後、水２００ｍＱを加
え、沈殿生成物を濾別し，水１００＋＋＋Ｑずつで２回
洗浄し、ついで、メタノールｌｏＯｍＱにｓｉさせ、イ
ンプロパノール含有塩酸を加えて、混合液のＰＨを３〜
４に調整する．沈殿した結晶を濾別し、イソプロバノー
ルから再結晶させる。
ド４０ｍＱを用い、また反応混合物を、１５４℃で１．
５時間加熱して煮沸させる。冷却後、水２００ｍＱを加
え、沈殿生成物を濾別し，水１００＋＋＋Ｑずつで２回
洗浄し、ついで、メタノールｌｏＯｍＱにｓｉさせ、イ
ンプロパノール含有塩酸を加えて、混合液のＰＨを３〜
４に調整する．沈殿した結晶を濾別し、イソプロバノー
ルから再結晶させる。
このようにして、目的とする化合物１１．５乙が得られ
る．収率５４．２％． 乱旦 実施例４に従うが、溶媒はジエチレングリコールジエチ
ルエーテルのかわりにスルホラン３０ｍＱを用いる。反
応混合物を、２８０℃で１５分間攪拌する．このように
して、目的とする化合物１２．２９ｇが得られる。収率
５７．５％。
る．収率５４．２％． 乱旦 実施例４に従うが、溶媒はジエチレングリコールジエチ
ルエーテルのかわりにスルホラン３０ｍＱを用いる。反
応混合物を、２８０℃で１５分間攪拌する．このように
して、目的とする化合物１２．２９ｇが得られる。収率
５７．５％。
犬一施−例フー
冷却かつ攪拌しながら、三塩化燐４．１ｇ（０．０３モ
ル）を、オキシ塩化燐４０ｍＱに加え、さらにこの混合
物を１０分間攪拌したのち． Ｎ−（３．４−ジメトキ
シーフェニル）−Ｎ−メチル＝Ｎ− ［３− （テトラ
ヒド口−２−フロイルアミノ）プロビル）−Ｎ−シアノ
グアニジン１１．７ｇ （０．０３モル）を加える。７
０℃となるまで徐々に加温し、反応混合物を，２．５時
間、この温度に保つ。
ル）を、オキシ塩化燐４０ｍＱに加え、さらにこの混合
物を１０分間攪拌したのち． Ｎ−（３．４−ジメトキ
シーフェニル）−Ｎ−メチル＝Ｎ− ［３− （テトラ
ヒド口−２−フロイルアミノ）プロビル）−Ｎ−シアノ
グアニジン１１．７ｇ （０．０３モル）を加える。７
０℃となるまで徐々に加温し、反応混合物を，２．５時
間、この温度に保つ。
過剰のオキシ塩化燐を、減圧下で蒸発させる。残留物に
氷冷水を徐々に加える。沈殿した粗生成物を、エタノー
ルから再結晶させる。
氷冷水を徐々に加える。沈殿した粗生成物を、エタノー
ルから再結晶させる。
このようにして、目的とする化合物９．６ｇが得られる
。収率７５％、ｍｐ．： ２２３〜２２５℃。
。収率７５％、ｍｐ．： ２２３〜２２５℃。
去Ｊ引も
実施例７の方法に従うが、三塩化燐のかわりに六塩化燐
６．２ｇ（０．０３モル）を用い，また反応混合物は２
５℃で３時間攪拌する． このようにして，目的とする化合物８．５ｇが得られる
。収率６６．４％。
６．２ｇ（０．０３モル）を用い，また反応混合物は２
５℃で３時間攪拌する． このようにして，目的とする化合物８．５ｇが得られる
。収率６６．４％。
実施例７の方法に従うが、三塩化燐のかわりに三臭化燐
８，Ｉｇ（０．０３モル）を用い、また反応混合物は、
１８０℃で３０分間攪拌する。
８，Ｉｇ（０．０３モル）を用い、また反応混合物は、
１８０℃で３０分間攪拌する。
このようにして、目的とする化合物７．８ｇが９１られ
る。収率６１％． ス過』ｕｑ Ｎ− ３−［４−アミノー６，７−ジメトキシー２−キ
ナゾリ平−ルメチルアミノ］プロピルテトラヒド口−２
一フラ実施例７の方法に従うが、反応混合物中に、塩化
水素ガスを導いて飽和させる。反応混合物は、初め２５
〜３０℃で１５分間攪拌し、あとは７０〜７５℃で、１
時間攪拌する。
る。収率６１％． ス過』ｕｑ Ｎ− ３−［４−アミノー６，７−ジメトキシー２−キ
ナゾリ平−ルメチルアミノ］プロピルテトラヒド口−２
一フラ実施例７の方法に従うが、反応混合物中に、塩化
水素ガスを導いて飽和させる。反応混合物は、初め２５
〜３０℃で１５分間攪拌し、あとは７０〜７５℃で、１
時間攪拌する。
このようにして、目的とする化合物８．５ｇが得られる
。収率６６．４％。
。収率６６．４％。
人−施例−↓↓
リート
Ｎ−シアノーＮ’−（３．４−ジメトキシフェニル）−
Ｓ−メチルイソチオ尿素２５．１ｇ（０．１モル）およ
びＮ−（テトラヒド口−２−フロイル）ピペラジン２７
．６ｇをジメチルホルムアミド５０ｍ１２に溶かした溶
液を、１５５〜１６０℃で５時間加熱して煮沸させる．
反応混合物を冷却し、水２００−を加え、沈殿生成物を
濾別し，水１００ｍＱずつで２回洗浄する．ついでこれ
を，メタノール１００ｍＱに懸濁させ，イソプロバノー
ル含有塩酸を加えて．＠濁液のｐ｝Ｉを３〜４に調整す
る。
Ｓ−メチルイソチオ尿素２５．１ｇ（０．１モル）およ
びＮ−（テトラヒド口−２−フロイル）ピペラジン２７
．６ｇをジメチルホルムアミド５０ｍ１２に溶かした溶
液を、１５５〜１６０℃で５時間加熱して煮沸させる．
反応混合物を冷却し、水２００−を加え、沈殿生成物を
濾別し，水１００ｍＱずつで２回洗浄する．ついでこれ
を，メタノール１００ｍＱに懸濁させ，イソプロバノー
ル含有塩酸を加えて．＠濁液のｐ｝Ｉを３〜４に調整す
る。
沈殿した結晶を濾別し，インプロパノールから再結晶さ
せる． このようにして，目的とする化合物］．９．５ｇが得ら
れる．収率４６％、ＩＩＰ．： ２７７〜２７９℃。
せる． このようにして，目的とする化合物］．９．５ｇが得ら
れる．収率４６％、ＩＩＰ．： ２７７〜２７９℃。
刃−ト
実施例１１の方法に従うが、溶媒はジメチルホルムアミ
ドのかわりにジエチレングリコールジエチルエーテル１
００ｍＱを用い、また反応混合物は、１８０℃で２時間
加熱して煮沸させる。冷却後、ジクロ口エタン１ ００
ｄを加え、氷冷水で冷却し、かつ強く攪拌しながら、イ
ソプロパノール含有塩酸を加えて、混合物のｐＨを３〜
４にｇａする。混合物を，０〜５℃で１時間攪拌し、沈
殿生成物を濾別して、イソブロバノールから再結晶させ
る。
ドのかわりにジエチレングリコールジエチルエーテル１
００ｍＱを用い、また反応混合物は、１８０℃で２時間
加熱して煮沸させる。冷却後、ジクロ口エタン１ ００
ｄを加え、氷冷水で冷却し、かつ強く攪拌しながら、イ
ソプロパノール含有塩酸を加えて、混合物のｐＨを３〜
４にｇａする。混合物を，０〜５℃で１時間攪拌し、沈
殿生成物を濾別して、イソブロバノールから再結晶させ
る。
Claims (18)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１及びＲ＾２は、同じ基かまたは異なる基であり、
かつ水素原子もしくは低級アルキル基を表すか、または
結合してエチレン基（−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−）あるい
はトリメチレン基（−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
）を形成するものであり、 ｎは、整数の２または３である。） で示されるキナゾリン誘導体及び製剤上許容しうるその
酸付加塩の製造方法であって、 （ａ）温度１５０〜２８０℃にて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは、低級アルキル基またはフェニル−低級ア
ルキル基を表し、ただし、後者のフェニル環は、１個も
しくは複数個のアルキル基またはハロゲン原子によって
選択置換される。） で示されるイソチオ尿素誘導体を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは、前と同じ意味を有す
る。） で示されるアミンと反応させるか、 （ｂ）選択使用の触媒の共存下で、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは、前と同じ意味を有す
る。） で示される化合物を環化し、必要に応じて、そのように
して得られた一般式（ I ）で示される化合物を、製剤
上許容しうるその酸付加塩に変える段階からなることを
特徴とするキナゾリン誘導体の製造方法。 - （２）１５０〜２８０℃の温度での、一般式（III）（
式中、Ｒは、前と同じ意味を有する。）で示されるイソ
チオ尿素誘導体と、一般式（IV）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾
２及びｎは、前と同じ意味を有する。）で示されるアミ
ンとの反応において、沸点が１５０℃以上の溶媒中、好
ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
またはスルホラン中で反応させる請求項（１）記載の製
造方法。 - （３）１５０〜２８０℃の温度での、一般式（III）（
式中、Ｒは、前と同じ意味を有する。）で示されるイソ
チオ尿素誘導体と、一般式（IV）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾
２及びｎは、前と同じ意味を有する。）で示されるアミ
ンとの反応において、好ましくは、１５０〜２２０℃の
温度で反応させる請求項（１）記載の製造方法。 - （４）選択使用の触媒の共存下での、一般式（II）（式
中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは、前と同じ意味を有する。 ）で示される化合物の環化において、１５０〜２８０℃
、好ましくは１５０〜２２０℃の温度にて反応を行なわ
せる請求項（１）記載の製造方法。 - （５）選択使用の触媒の共存下での、一般式（II）（式
中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは、前と同じ意味を有する。 ）で示される化合物の環化において、溶媒を存在させず
に反応を行なわせる請求項（１）または（４）記載の製
造方法。 - （６）選択使用の触媒の共存下での、一般式（II）（式
中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは、前と同じ意味を有する。 ）で示される化合物の環化において、溶媒の存在下で反
応を行なわせる請求項（１）記載の製造方法。 - （７）選択使用の触媒の共存下での、一般式（II）（式
中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは、前と同じ意味を有する。 ）で示される化合物の環化において、触媒の存在の下で
反応させる請求項（１）記載の製造方法。 - （８）温度２５〜１３０℃、好ましくは７０〜１００℃
で反応させる請求項（７）記載の製造方法。 - （９）溶媒としてオキシ塩化燐、触媒として三塩化燐、
三臭化燐またはルイス酸を用いる請求項（７）または（
８）記載の製造方法。 - （１０）一般式（ I ）（式中、Ｒ＾１はメチル基、Ｒ
＾２は水素原子を表し、ｎ＝３である。）で示される化
合物を製造する際、出発物質として、一般式（II）、（
III）及び（IV）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは、前
と同じ意味を有する。）を用いる請求項（１）〜（９）
のいずれかに記載の製造方法。 - （１１）一般式（ I ）（式中、Ｒ＾１とＲ＾２は、結
合してエチレン基（−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−）を形成し
、ｎ＝２である。）で示される化合物を製造する際、出
発物質として、式（II）、（III）及び（IV）（式中、
Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは、前と同じ意味を有する。）を
用いる請求項（１）〜（９）のいずれかに記載の製造方
法。 - （１２）請求項（１）〜（１１）のいずれかに記載の方
法により製造される一般式（ I ）で示される化合物。 - （１３）一般式 （式中、 Ｒ＾１及びＲ＾２は、同じ基かまたは異なる基であり、
かつ水素原子もしくは低級アルキル基を表すか、または
結合してエチレン基（−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−）もしく
はトリメチレン基（−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
）を形成するものであり、 ｎは、整数の２または３である。） で示される化合物。 - （１４）一般式（II）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは
、請求項（１３）における定義と同じ意味を有する。）
で示される化合物の製造方法であって、 １３０℃を超えない温度にて、一般式（III）（式中、
Ｒは、低級アルキル基またはフェニル−低級アルキル基
を表し、ただし、後者のフェニル環は、１個もしくは複
数個の低級アルキル基またはハロゲン原子によって選択
置換される。）で示されるイソチオ尿素誘導体を、一般
式（IV）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは、前と同じ意
味を有する。）で示されるアミンと反応させる段階から
なることを特徴とする一般式（II）で示される化合物の
製造方法。 - （１５）アルコールまたは極性の非プロトン系溶媒中で
反応させる請求項（１４）記載の製造方法。 - （１６）イソプロパノール中で反応させる請求項（１５
）記載の製造方法。 - （１７）ジメチルホルムアミド中で反応させる請求項（
１５）記載の製造方法。 - （１８）２５〜１３０℃の温度にて反応させる請求項（
１４）〜（１７）のいずれかに記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU193089A HU203333B (en) | 1989-04-21 | 1989-04-21 | Process for producing n-cyano-carboxamidine derivatives |
| HU2251-1931/89 | 1989-04-21 | ||
| HU193189A HU203342B (en) | 1989-04-21 | 1989-04-21 | Process for producing quinazoline deivatives |
| HU2251-1930/89 | 1989-04-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02292282A true JPH02292282A (ja) | 1990-12-03 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2103239A Pending JPH02292282A (ja) | 1989-04-21 | 1990-04-20 | キナゾリン誘導体及びその製造方法 |
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|---|---|
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| CA (2) | CA2028953A1 (ja) |
| CH (1) | CH681300A5 (ja) |
| DK (1) | DK99090A (ja) |
| ES (1) | ES2019826A6 (ja) |
| FI (1) | FI902002A0 (ja) |
| GB (1) | GB2231571B (ja) |
| GR (1) | GR900100294A (ja) |
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| PL (1) | PL162976B1 (ja) |
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| ES2096518B1 (es) * | 1994-03-28 | 1997-12-01 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevas anilinas. |
| WO2008015525A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of alfuzosin hydrochloride |
| EP2152697A2 (en) | 2007-05-04 | 2010-02-17 | Actavis Group PTC EHF | Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof |
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| GB1591490A (en) * | 1977-08-04 | 1981-06-24 | Abbott Lab | 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate |
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| FI56836C (fi) * | 1977-10-25 | 1980-04-10 | Fermion Oy | 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner |
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| FI59800C (fi) * | 1979-01-10 | 1981-10-12 | Fermion Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-kinazolin |
| FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
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