PL172906B1 - Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej - Google Patents
Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznejInfo
- Publication number
- PL172906B1 PL172906B1 PL30031793A PL30031793A PL172906B1 PL 172906 B1 PL172906 B1 PL 172906B1 PL 30031793 A PL30031793 A PL 30031793A PL 30031793 A PL30031793 A PL 30031793A PL 172906 B1 PL172906 B1 PL 172906B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- indobufen
- amino
- phenylbutyric acid
- obtaining
- crystalline form
- Prior art date
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej na drodze kondensacji 2-karboksybeuzaldehydu i kwasu 2-(4-amiuo)feuylomasłowegow rozpuszczalniku alkoholowym, redukcji i cyklizacji otrzymanej pochodnej, znamienny tym, ze 2-karboksybenzaldehyd poddaje się kondensacji z kwasem 2-(4-amino)fenylomasłowym w rozpuszczalniku alkoholowym w temperaturze 20-40°C, wyodrębnia powstały kwas 2-(4-(2- karboksybeuzylideuo)amiuo]feuzlomasłowy, który następnie poddaje się redukcji borowodorkiem metalu alkalicznego do kwasu 2-[4-(2-karboksybenzzlo)amiuo]fenylomasłowego, który wyodrębnia się i poddaje cyklizacji w środowisku toluenu lub ksylenu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a otrzymany indobufen ewentualnie krystalizuje się z izopropanolu. 2. Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie odmianie krystalicznej, znamienny tym, że indobufen poddaje się krystalizacji z izopropanolu.
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej. Indobufen (kwas (±)-2-[4-(1-okso-2-izoindolinylo)fenylo]masłowy) jest znanym lekiem o działaniu hamującym agregację płytek krwi, przeciwzapalnym i przeciwbólowym.
Indobufen w dopuszczonym do lecznictwa preparacie farmaceutycznym występuje w postaci krystalicznej, której cechą charakterystyczną jest występowanie w widmie w podczerwieni (IR) dwóch ostrych pasm odpowiadających drganiom grup karbonylowym przy v 1725 i 1646 cm' 1 (KBr). Postać krystaliczaa posiadająca oowżższą charakterystkkę spektraląąjest w niniejszym opisie określana jako postać korzystna farmaceutycznie.
W europejskim opisie patentowym nr 47674 opisano sposób otrzymywania indobufenu, polpgaąząy na reakcji 2-kaaboasybρncalaehydu i kwasu 2-(4-amino)fenylomażłowego wobec środka redukującego w temperaturze 0-100°C, korzystnie 20-40°C, w środowisku metanolu, etanolu lub diglymu. Powstającego jako związek pośredni kwasu 2-[4-(2-karboksybenzyliaeno)amino]fpnylomasłowpgo nie wyodrębnia się, a jego ąyklicacja zachodzi w temperaturze pokojowej w obecności środka redukującego.
Stwierdziliśmy eksperymentalnie, że prowadząc reakcję w sposób opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 47674 w warunkach redukcji w temperaturze do 40°C jak również w metanolu w temperaturze wrzenia otrzymuje się jedynie niewielkie ilości indobufenu, zaś głównym produktem jest kwas 2-(4-(2-karboksybρncylo)amino]fenylomasłowy. W warunkach redukcji nie przebiega cyklicacja do indobufenu. Ogrzewanie kwasu 2-(4-(2-karboksybenzylo) amino]fenylomażłowego we wrzeniu w temperaturze 1()0°C również nie prowadzi do całkowitej cyklizaąąi do oczekiwanego produktu.
Sposób według wynalazku polega na tym, że 2-karbpasybencaldehyd poddaje się kondensacji z kwasem 2-(4-amino)fenylomasłowym w rozpuszczalniku alkoholowym w temperaturze 20-40°C. Następnie powstały kwas 2-[4-(2-karboksybenzyliapno)amino]fpnylomasłowy wyodrębnia się i poddaje redukcji borowodorkiem metalu alkaliącnego do kwasu 2-[4-(2-karboksybenzylo)aminojfpnylomdżłowego, który wyodrębnia się i poddaje cyklizacji w rozpuszczalniku aromatycznym, takim jak toluen lub ksylen, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Otrzymany indobufen ewentualnie krystalizuje się z ^propanolu dla uzyskania związku o czystości odpowiedniej do preparatów farmaceutycznych.
172 906
Wyodrębnianie obu związków pośrednich ma korzystny wpływ na jakość indobufenu (mniej zanieczyszczeń, produkt jest biały).
Cyklizacja kwasu 2-[4-(2-karboksybenzylo)amino]fenylomasłowego w rozpuszczalnikach aromatycznych przebiega szybko i pozwala na uzyskanie właściwej postaci krystalicznej indobufenu.
Możliwe jest również prowadzenie cyklizacji w rozpuszczalnikach alkoholowych, ale wtedy czas reakcji jest znacznie dłuższy, co w konsekwencji prowadzi do produktu o dużej ilości zanieczyszczeń, nie nadającego się do stosowania w preparatach farmaceutycznych. W rozpuszczalnikach alkoholowych, na przykład w metanolu, nie otrzymuje się indobufenu w postaci charakteryzującej się pożądaną charakterystyką spektralną. Jednakże stwierdzono, że indobufen o pożądanej charakterystyce spektralnej można otrzymać na drodze krystalizacji indobufenu w innej postaci krystalicznej lub mieszaniny indobufenu w różnych postaciach krystalicznych z izopropanolu.
Tak więc alternatywny sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej według wynalazku polega na tym, że indobufen krystalizuje się z izopropanolu.
Przykład I
A. Otrzymywanie kwasu 2-(4-(2-karbok,sybenzylideno)amino]fenylomasłowego
Do roztworu 138 g (0,76 mola) kwasu 2-(4-amino)fenylomasłowego w 600 ml metanolu dodano w temperaturze około 35°C roztwór 115,6 g (0,76 mola) 2-karboksybenzaldehydu w 600 ml metanolu. Po około 20 minutach rozpoczęło się wypadanie osadu produktu. Kontynuowano mieszanie przez dwie godziny. Po oziębieniu mieszaniny do temperatury 0-5°C odsączono osad i przemyto 100 ml metanolu. Po wysuszeniu otrzymano 217 g kwasu 2-(4-(2-karboksybenzylideno)amino]fenylomasłowego o 1.1.206-208°C i czystości 98% (HPLC), co stanowi 90% wydajności teoretycznej.
B. Otrzymywanie kwasu 2-[4-(2-karboksybenzylo)amino]fenylomasłowego
Do roztworu 183 g (1,02 mola) kwasu 2-[4-(2-karboksybenzylideno)amino]fenylomasłowego w 1 l metanolu, oziębionego do temperatury 0°C dozowano porcjami 45,6 g (1,2 mola) borowodorku sodu, utrzymując temperaturę do 15°C. Następnie kontynuowano mieszanie w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji oddestylowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 950 ml wody, dodano 15 g węgla aktywnego, roztwór przesączono. Z przesączu wydzielono produkt przez zakwaszenie kwasem octowym. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 179 g kwasu 2-[4-(2-karboksybenzylideno)amino]fenylomasłowego o czystości 98% (HPLC), t.t. 115-116°C, co stanowi 95% wydajności teoretycznej.
IR (KBr) V cm'1: 2928, 1699, 1609, 1557, 1512, 1393, 1216, 1184, 755, 610.
'H-NMR (100 MHz, DMSO-de) 8 0,80 (t, 3H), 1,.41-2,04 (m, 2H), 3,86 (t, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,73 (dd, 4H), 7,32-7,91 (m, 4H).
C. Otrzymywanie indobufenu
Zawiesinę 290 g (0,93 mola) kwasu 2-[4-(2-karboksybenzylo)amino]fenylomasłowego w
4,6 l toluenu ogrzewano we wrzeniu w czasie 2-3 godzin, odprowadzając wydzielającą się w reakcji wodę. Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury 0-5°C, odsączono osad i wysuszono. Otrzymano 244 g surowego produktu, który krystalizowano z izopropanolu z węglem aktywnym. Otrzymano 220 g (wydajność 80%) indobufenu o 1.1. 183,3-184,9°C o następującej charakterystyce spektralnej:
IR (KBr) V cm’1: 2965, 1725, 1646, 1606, 1515, 1470, 1397, 1178,741.
Przykład II
Otrzymywanie indobufenu w korzystnej postaci krystalicznej
Roztwór 17 g (0,05 mola) kwasu 2-[4-(2-karboksybenzylo)amino]fenylomasłowego w 225 ml metanolu ogrzewano we wrzeniu przez 6 godzin. Po zakończeniu reakcji ochłodzono roztwór do temperatury około 10°C i odsączono osad. Otrzymano 14 g indobufenu o t. t. 180-182°C o następującej charakterystyce spektralnej:
IR (KBr) szerokie pasmo o trzech maksimach przy około 1723, 1707 i 1690 cm'1 oraz pasmo przy około 1646 cm’1
Produkt ten krystalizowano z izopropanolu z węglem aktywnym, otrzymując indobufen o charakterystyce spektralnej jak podano w przykładzie IC. Wydajność wynosi 80%.
172 906
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej na drodze kondensacji 2-karboksybenzaldehydu i kwasu 2-(4-amino)fenylomasłowego w rozpuszczalniku alkoholowym, redukcji i cyklizacji otrzymanej pochodnej, znamienny tym, że 2-karboksybenzaldehyd poddaje się kondensacji z kwasem 2-(4-amino)fenylomasłowym w rozpuszczalniku alkoholowym w temperaturze 20-40°C, wyodrębnia powstały kwas 2-(4-(2karboksybenzylideno)amino]fenylomasłowy, który następnie poddaje się redukcji borowodorkiem metalu alkalicznego do kwasu 2-[4-(2-karboksybenzylo)amino]fenylomasłowego, który wyodrębnia się i poddaje cyklizacji w środowisku toluenu lub ksylenu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a otrzymany indobufen ewentualnie krystalizuje się z izopropanolu.
- 2. Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie odmianie krystalicznej, znamienny tym, że indobufen poddaje się krystalizacji z izopropanolu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL30031793A PL172906B1 (pl) | 1993-09-07 | 1993-09-07 | Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL30031793A PL172906B1 (pl) | 1993-09-07 | 1993-09-07 | Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL300317A1 PL300317A1 (en) | 1995-03-20 |
| PL172906B1 true PL172906B1 (pl) | 1997-12-31 |
Family
ID=20060818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL30031793A PL172906B1 (pl) | 1993-09-07 | 1993-09-07 | Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL172906B1 (pl) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106397298A (zh) * | 2016-08-11 | 2017-02-15 | 杭州中美华东制药有限公司 | 含吲哚布芬的药物组合物和用途 |
| CN109651229A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-04-19 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种吲哚布芬晶型的制备方法 |
| CN114634440A (zh) * | 2020-12-16 | 2022-06-17 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种吲哚布芬晶型x和晶型d及其制备方法 |
| CN116425648A (zh) * | 2023-02-27 | 2023-07-14 | 南京望知星医药科技有限公司 | 一种吲哚布芬杂质的合成方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116283715B (zh) * | 2021-12-21 | 2025-02-25 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种吲哚布芬的制备方法及其在药物组合物中的应用 |
| CN115850154B (zh) * | 2022-12-29 | 2023-08-01 | 山东京卫制药有限公司 | 一种吲哚布芬的制备方法 |
-
1993
- 1993-09-07 PL PL30031793A patent/PL172906B1/pl not_active IP Right Cessation
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106397298A (zh) * | 2016-08-11 | 2017-02-15 | 杭州中美华东制药有限公司 | 含吲哚布芬的药物组合物和用途 |
| CN106397298B (zh) * | 2016-08-11 | 2019-02-19 | 杭州中美华东制药有限公司 | 含吲哚布芬的药物组合物和用途 |
| CN109651229A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-04-19 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种吲哚布芬晶型的制备方法 |
| CN114634440A (zh) * | 2020-12-16 | 2022-06-17 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种吲哚布芬晶型x和晶型d及其制备方法 |
| CN114634440B (zh) * | 2020-12-16 | 2023-05-09 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种吲哚布芬晶型x和晶型d及其制备方法 |
| CN116425648A (zh) * | 2023-02-27 | 2023-07-14 | 南京望知星医药科技有限公司 | 一种吲哚布芬杂质的合成方法 |
| CN116425648B (zh) * | 2023-02-27 | 2025-12-05 | 南京望知星医药科技有限公司 | 一种吲哚布芬杂质的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL300317A1 (en) | 1995-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110719902B (zh) | Ssao抑制剂 | |
| SK278474B6 (en) | Isoindolone derivatives, preparation method thereof and their use as intermediate products | |
| JPS626703B2 (pl) | ||
| EP4438591A1 (en) | Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents | |
| KR940006764B1 (ko) | (z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸싸이클로프로판 염산염의 제조방법 | |
| JPH04507085A (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| PL172906B1 (pl) | Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej | |
| AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
| JPH04230277A (ja) | ２−アミノアルキル−５−アリールアルキル−１，３−ジオキサン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| WO2005070909A1 (en) | An improved process for the preparation of gefitinib | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| FR2671551A1 (fr) | Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| AU594858B2 (en) | Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid | |
| HK1003830B (en) | Carbamoyl derivatives | |
| CN100591668C (zh) | 制备卡维地洛及其对映异构体的方法 | |
| US20200407355A1 (en) | Crystalline forms of venetoclax | |
| US5106854A (en) | Quinolinecarboxylic acids | |
| HU187634B (en) | Process for producing alkanolamine derivatives | |
| JPS6322078A (ja) | 新規なベンゾ〔デ〕イソキノリン−１，３−ジオン及びその製造方法 | |
| CA1313871C (fr) | Derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
| FR2616433A1 (fr) | Nouveaux derives piperazinyl alkyl piperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US6232471B1 (en) | Synthesis of anti-inflammatory [1,2,3]triazoles | |
| US4792551A (en) | 9-anthryloxyaminoalkanes and related compounds as anti-inflammatory and analgetic agents | |
| KR820000101B1 (ko) | 피리도 [2,1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070907 |