CN114634440A - 一种吲哚布芬晶型x和晶型d及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吲哚布芬晶型X和晶型D，晶型X和D在三种生物介质中溶解度从大到小依次为FaSSIF>FeSSIF>FaSSGF，晶型X和D在三种生物介质中能稳定存在，不会发生转晶，这对于制剂处方的开发过程中进行体外溶出评估具有较大的意义。且晶型X和D结晶工艺重现性好，稳定可控，适用于工业化生产。

Description

一种吲哚布芬晶型X和晶型D及其制备方法

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及一种吲哚布芬晶型X和晶型D及其制备方法。

背景技术

血栓栓塞性疾病是一类影响心脑及外周血管的全身系统性疾病，分为动脉性和静脉性，此类疾病的高危患者包括既往缺血性脑血管病患者、心房颤动患者、长期制动患者、间歇性跛行患者等等，其预防重于治疗，而抗血小板药物在预防此类血栓性事件中得到广泛的应用。

在多种抗血小板药物中，吲哚布芬是一种通过可逆性抑制环氧化酶、减少血栓素A2生成等机制，有效地阻断血小板聚集的抗栓药物，能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，并且不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。

2008年美国胸科医师学院(American College of Chest Physician，ACCP)指南提出吲哚布芬是有效的血小板环氧化酶1(cyclooxygenase-1，Cox-1)抑制剂，无论是生化功效还是临床有效性方面都与标准剂量的阿司匹林具有可比性。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。与噻氯匹定比，口服临床疗效无显著差异，但吲哚布芬表现出良好的耐受性。

中国发明专利CN106397298B公开了吲哚布芬化合物的三种结晶形式，其中晶型A通过两种方法制备得到：a)吲哚布芬与溶剂(选自乙醇/水、乙腈/水、1,4-二氧六环/水、乙酸乙酯、丁酮中任意比例的混合液)超声溶清后，至于室温～60℃挥发得到；b)吲哚布芬与溶剂(选自异丙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯中任意一种)超声溶清后，至于室温～40℃水气氛围中扩散得到。该晶型的红外光谱图在2942、1682、1610、1467、1446、1381、1305、1269、1218、1156、959、810和730cm^-1处具有特征峰，其动态吸附曲线显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.06％。

晶型B由吲哚布芬通过DSC以10℃/min升温至189℃，再以10℃/min降温至20℃制备得到。该晶型的红外光谱图在2930、1727、1649、1612、1514、1439、1397、1307、1263、1176、929、833和739cm^-1处具有特征峰，其动态吸附曲线显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.14％。

晶型C通过吲哚布芬和二氯甲烷超声溶清后，40℃快速减压挥发得到，但放大至100mg规模时得到的是晶型B，说明晶型C及其制备工艺不稳定，暂无法放大制备。

现有报道的晶型，公开的制备方法均局限于百毫克级别。为了满足吲哚布芬固体制剂对于药物溶解性的要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，同时满足工业化生产过程中结晶工艺的重现性和可控性，本领域需开发新的吲哚布芬晶型及相应的适用于工业化生产的制备方法。

发明内容

现有报道的晶型中，本申请发明人按照专利CN106397298B实施例9、10、13、14提供的方法重复晶型A和B的制备，发现晶型A、B的重现性差，且当规格为200mg时无法得到相应的晶型。因此本发明通过提供了一种吲哚布芬晶型X和晶型D，其结构稳定，制备方法简便，便于放大，且晶型溶解度有所提高。

本发明提供了一种吲哚布芬晶型X，所述晶型X属于单斜晶系，P2₁/n空间群，其晶胞参数为

其晶体学参数如表1所示，单胞结构示意图如图1所示。

表1晶型X的晶体学参数

本发明所述的晶型X的粉末X-射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％，2θ误差为±0.2度；所述的特征衍射角2θ包括所述的特征衍射角2θ包括8.9、14.5、15.7、17.9、20.6、23.0、23.5、24.3，所述的晶型X的粉末X-射线衍射图谱基本如图2所示。

作为进一步的优选，TGA谱图见图3：晶型X在室温至150℃仅有0.09％的失重，在230℃左右开始分解。

作为进一步的优选，DSC谱图见图4：晶型X在181℃出现熔融吸热峰，根据热分析结果，晶型X为无水物。

作为进一步的优选，DVS谱图见图5：晶型X在95％RH下增重0.03％，基本没有引湿性。

进一步，本发明所述的晶型X的制备方法，所述方法包括如下步骤：将吲哚布芬溶于乙醇与其他溶剂的二元溶剂中，然后降温析晶得到晶型X；所述的其他溶剂选自甲醇、氯仿、水、甲基叔丁基醚、正丙醇、丙酮、2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。

再进一步，作为优选方案，小试实验中，所述溶解搅拌温度为55℃，所述降温过程采用自然降温。

进一步，作为优选方案，工业化生产中，所述降温过程采用先自然降温再缓慢降温，析晶后再干燥得到晶型X。

再进一步，作为优选方案，所述的自然降温时间为3-6小时，优选3小时；所述的缓慢降温采用冰盐浴降温，所述的降温速度为5-15℃/h，优选为7-11℃/h；所述的缓慢降温阶段降温至≤5-15℃，优选为≤10℃。

进一步，作为优选方案，所述的干燥时间为10-12小时，干燥后降温至30℃出料。

更进一步，作为优选方案，所述干燥过程采用分段干燥，前4个小时干燥温度控制在30-70℃，优选为40-60℃；后续干燥温度控制在50-90℃，优选为60-80℃；真空度≥0.06MPa。

进一步，作为优选方案，所述的吲哚布芬与二元溶剂的质量比为1:10-20。

本发明还提供了一种吲哚布芬晶型D，所述晶型D使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，所述的特征衍射角2θ包括：12.3、14.4、15.7、17.9、20.6。

进一步，优选的，所述的特征衍射角2θ包括：8.9、12.3、13.1、13.9、14.4、15.7、16.4、17.5、18.0、19.5、19.9、20.6、22.9、23.3、24.0、24.9。

本发明所述的晶型D具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图。

作为优选的，所述的晶型D的TGA图谱如图8所示，晶型D在室温至150℃仅有0.42％的失重，在220℃左右开始分解。

DSC图谱如图9所示，晶型D在181℃出现熔融吸热峰，根据热分析结果，晶型D为无水物。

DVS图谱如图10所示，晶型D在95％RH下增重0.01％，基本没有引湿性。

本发明还提供了所述晶型D的制备方法，所述的晶型D的制备方法为如下方法中的任意一种：

a)取吲哚布芬溶于甲基叔丁基醚中，在室温下自然挥发；

或b)将吲哚布芬溶解在良溶剂中，然后采用正向添加或反向添加的方式将样品溶液与抗溶剂混合并搅拌至析出固体；所述的良溶剂为甲醇、三氟乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙醇、正丁醇、丁酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮，所述的抗溶剂为水、异丙醚、正庚烷、甲苯；

或c)将吲哚布芬溶解溶剂中，然后在抗溶剂气氛中扩散；所述的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷或氯仿之一；所述的抗溶剂选自异丙醚、甲基环己烷、甲基叔丁基醚、正庚烷或正庚烷之一；

或d)将吲哚布芬溶于溶剂体系中，然后趁热过滤并冷却结晶得到；所述的溶剂体系为溶剂1或溶剂1与溶剂2的混合体系，所述的溶剂1选自异丙醇正丙醇、乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙腈、丁酮或乙腈之一；所述的溶剂2选自水、甲基叔丁基醚、正庚烷或甲苯。

进一步，作为优选方案，方法a)中，所述的甲基叔丁基醚的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为4～20mL/100mg。

进一步，作为优选方案，方法b)中，所述的良溶剂的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为2～20mL/100mg，所述的抗溶剂的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为10～100mL/100mg。

进一步，作为优选方案，方法c)中，所述的溶剂的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为5～20mL/100mg。

进一步，作为优选方案，方法d)中，所述的溶剂体系的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为5～20mL/100mg。

本发明还公开了一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的载体和有效量的吲哚布芬晶型X或吲哚布芬晶型D中的任何一种。

进一步，所述的吲哚布芬晶型X或者吲哚布芬晶型D在制备预防和/或治疗抗血小板疾病的药物中的用途，所述疾病为动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成或者用于血液透析时预防血栓形成。

与现有公开的晶型相比，本发明所述的晶型的优势在于：

1、通过与已公开的吲哚布芬晶型进行XRPD对比，本发明中的晶型X和晶型D为纯度高(晶型X的HPLC归一化纯度高达100％，晶型D的HPLC归一化纯度高达99.95％)、吸湿性低、结晶性好、晶貌规则的新晶型。

2、晶型X可实现多批次公斤级规模生产的制备，说明结晶工艺重现性好，稳定可控，适用于工业化生产。

3、晶型D为棒状晶型，流动性好。

4、溶解度测试结果显示晶型X和D在三种生物介质中溶解度从大到小依次为FaSSIF>FeSSIF>FaSSGF，晶型X和D在三种生物介质中能稳定存在，不会发生转晶，这对于制剂处方的开发过程中进行体外溶出评估具有较大的意义。

5、溶解度测试结果显示晶型X和D在三种生物介质中溶解度优于已公开的晶型I，较晶型A/B略低，但是晶型B在测试过程中会发生转晶，而晶型A高温会发生熔融转晶，故就晶型稳定性而言，晶型X是目前已公开的晶型中相对稳定的。

6、晶型X和D在高温、高湿、光照条件下稳定性好，15天内无转晶现象发生，便于长期储存和运输。

附图说明

图1为晶型X的晶胞结构示意图；

图2为晶型X的粉末X-射线衍射图谱；

图3为晶型X的TGA谱图；

图4为晶型X的DSC谱图；

图5为晶型X的DVS图；

图6为晶型X的PLM图；

图7为晶型D的粉末X-射线衍射图谱；

图8为晶型D的TGA谱图；

图9为晶型D的DSC谱图；

图10为晶型D的DVS图；

图11为晶型D的PLM图。

具体实施方式

以下将参考附图，结合具体实施例对本发明做进一步阐述。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

检测仪器和方法：

X-射线粉末衍射(XRPD)：实验所得固体样品用X射线粉末衍射仪Bruker D8Advance(Bruker，GER)进行分析。2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.02°，曝光时间为0.12秒。测试样品时光管电压和电流分别为40kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。

热重分析(TGA)：热重分析仪的型号为TA Discovery 55(TA，US)。将2-5mg样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。

差示扫描量热分析(DSC)：差示扫描量热分析仪的型号为TA Discovery 2500(TA，US)。1-2mg样品经精确称重后置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10℃/min的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。

动态水分吸脱附分析(DVS)：动态水分吸脱附分析采用DVS Intrinsic(SMS，UK)进行测定。测试采用梯度模式，湿度变化为50％—95％—0％—50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。测试完成后的样品需进行XRPD测试。

偏光显微镜分析(PLM)：偏光显微镜的型号为Motic BA310Met(Motic，CN)。将少量样品放置在载玻片上，选择合适的镜头观察样品形貌。

核磁分析(¹H NMR)：将若干毫克固体样品溶解于二甲基亚砜-d₆溶剂中，在BrukerAVANCE-III(Bruker,GER)上进行核磁分析。

高效液相色谱(HPLC)：高效液相色谱型号为Waters Acquity Arc(Waters，US)，测试条件如下表所示。

实施例1

称取吲哚布芬(60.0mg)，加入乙醇(1.8mL)和甲醇(0.2mL)混合溶剂中，加热至55℃溶解，静置降温析晶，析出固体，减压抽滤，滤饼室温真空干燥，得到晶型X，其粉末X-衍射图谱见图2；

TGA谱图见图3：晶型X在室温至150℃仅有0.09％的失重，在230℃左右开始分解。

DSC谱图见图4：晶型X在181℃出现熔融吸热峰，根据热分析结果，晶型X为无水物。

DVS谱图见图5：晶型X在95％RH下增重0.03％，基本没有引湿性；XRPD结果显示在测试过程中没有发生晶型转变。

PLM图见图6：PLM图像显示晶型X为颗粒较小。

实施例2

称取吲哚布芬(60.0mg)，加入乙醇(1.8mL)和丙酮(0.2mL)混合溶剂中，加热至55℃溶解，静置降温析晶，析出固体，减压抽滤，滤饼室温真空干燥，得到晶型X。

实施例3

取吲哚布芬(60.0mg)，加入乙醇(1.8mL)和氯仿(0.2mL)的混合溶剂中，加热至55℃溶解，静置降温析晶，析出固体，减压抽滤，滤饼室温真空干燥，得到晶型X。

实施例4

取吲哚布芬(60.0mg)，加入乙醇(1.8mL)和甲基叔丁基醚(0.2mL)的混合溶剂中，加热至55℃溶解，静置降温析晶，析出固体，减压抽滤，滤饼室温真空干燥，得到晶型X。

实施例5

取吲哚布芬(60.0mg)，加入乙醇(1.8mL)和正丙醇(0.2mL)的混合溶剂中，加热至55℃溶解，静置降温析晶，析出固体，减压抽滤，滤饼室温真空干燥，得到晶型X。

实施例6公斤级制备晶型X

将吲哚布芬粗品80公斤、乙醇1080公斤、120公斤甲醇、12公斤药用碳的比例投入脱色罐，启动搅拌，于70℃保温回流45分钟，压滤，滤饼用乙醇和甲醇淋洗，合并洗液和滤液，一并转移至结晶罐；结晶罐中的滤液自然降温3小时，再以7℃/h缓慢降温至≤10℃，析出固体，离心，固体于双锥真空干燥器中进行干燥，前四小时干燥温度控制在40℃，后续干燥温度控制在60℃，真空度≥0.06MPa，干燥时间共12小时，降温至30℃出料，得到的吲哚布芬样品均为晶型X。

实施例7

制备方法：将吲哚布芬粗品60公斤、540公斤乙醇、60公斤丙酮、3公斤药用碳的比例投入脱色罐，启动搅拌，于95℃以上保温回流35分钟，压滤，滤饼用乙醇和丙酮淋洗，合并洗液和滤液，一并转移至结晶罐；结晶罐中的滤液自然降温3小时，再以11℃/h缓慢降温至≤10℃，析出固体，离心，固体于双锥真空干燥器中进行干燥，前4小时干燥温度控制在60℃，后续干燥温度控制在80℃，真空度≥0.06MPa，干燥时间共12小时，降温至30℃出料，得到的吲哚布芬样品均为晶型X。

实施例8

将实施例6中的甲醇替换为氯仿，滤饼替换为用乙醇/氯仿的混合液淋洗，其余步骤与实施例6相同，得到晶型X。

实施例9

将实施例6中的甲醇替换为甲基叔丁基醚，滤饼替换为用乙醇/甲基叔丁基醚的混合液淋洗，其余步骤与实施例6相同，得到晶型X。

实施例10

取吲哚布芬(500.0mg)，加入丙酮(30.0mL)超声溶清，搅拌条件下快速滴加水(75.0mL)，析出大量固体，减压抽滤，滤饼室温真空干燥，得到晶型D；

晶型D的X-射线粉末衍射(PXRD)图见图7；

TGA图如图8所示，在室温至150℃仅有0.42％的失重，在220℃左右开始分解；

DSC图如图9所示，在181℃出现熔融吸热峰；

DVS图如图10所示，在95％RH下增重0.01％，基本没有引湿性；

PLM图如图11所示，PLM图像显示晶型D为颗粒较大的棒状晶体。

实施例11

取吲哚布芬(100.0mg)，加入丙酮(6.0mL)超声溶清，将上述丙酮溶液滴加至水(15.0mL)中，静置析出较大颗粒的固体，减压抽滤，滤饼室温真空干燥，得到晶型D。

实施例12

将吲哚布芬(100mg)加入甲基叔丁基醚(100mL)得到溶清液，放置在室温下自然挥发干，得到晶型D。

实施例13

将吲哚布芬(100mg)加入溶剂1得到溶清液，在搅拌下缓慢加入溶剂2(正加)，或将溶剂1的清液加入到溶剂2中(反加)析出固体后继续搅拌1min，若无固体析出，则置于-20℃搅拌至固体析出，结果如下表所示：

抗溶剂实验

实施例14

将吲哚布芬100mg，置于离心管中，加入溶剂1溶清，然后置于溶剂2的溶剂气氛中静置，析出固体表征结果如下表所示：

实施例15

取吲哚布芬100mg，在相应温度下加入溶剂得到溶清液，趁热过滤，置于冰盐浴或-20℃搅拌至析出固体，无析出的转室温挥发，获得固体后立刻离心得产物，表征结果如下表所示：

实施例16

称取20mg晶型X、晶型D置于称量瓶中，分别放置在高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)下，于7天和15天取样进行XRPD表征，具体结果如下表所示。

实施例17

按照ZL201610663448.0给出的实施例9和实施例10重复制备得到的晶型A，按照实施例12、13重复制备晶型B，发现ZL201610663448.0提供的的制备方法不稳定，重现性差，且放大到200mg即不能得到相应的晶型，难以放大。

按照中国发明专利CN104744339A实施例提供的方法制备的吲哚布芬晶型I，也同样存在难以放大的问题。

针对晶型X和D及A、B、I五种晶型在3种生物溶媒介质(FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF)中进行动态溶解度测定，FaSSIF(Fasted State Simulated Intestinal Fluid，模拟人类餐前饥饿状态下小肠内的肠液)，FeSSIF(Fed State Simulated Intestinal Fluid，模拟人类餐后饱食状态下小肠内的肠液)，FaSSGF(Fasted State Simulated Gastric Fluid，模拟人类饥饿状态下空胃时的胃液)，所述测试方法为在EP管中，将过量固体加入到适量体积的生物介质中配置成悬浊液，于37℃进行震荡。分别在0.5、2和24h取样，将取样的悬浮液用0.22μm水系滤膜过滤，用HPLC测量溶液的信号峰面积，最后根据峰面积和原料的HPLC标准曲线计算溶液中吲哚布芬的实际浓度。此外，对24h取样后的剩余固体进行XRPD测试，具体结果如下表所示。

根据溶解度测试结果，晶型X和D在三种生物介质中溶解度优于已公开的晶型I(即晶型2)，较晶型A/B略低，但是晶型X和D不会转晶，晶型B在测试过程中会发生转晶，而晶型A高温会发熔融转晶。

Claims (22)

1.一种吲哚布芬晶型X，其特征在于：所述晶型X属于单斜晶系，P2₁/n空间群，其晶胞参数为{

α＝90°,β＝102.646(5)°,γ＝90°,

}。

2.如权利要求1所述的晶型X，其特征在于：所述的晶型X的粉末X-射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％，2θ误差为±0.2度；所述的特征衍射角2θ包括8.9、14.5、15.7、17.9、20.6、23.0、23.5、24.3。

3.如权利要求2所述的晶型X，其特征在于：其具有与说明书附图图2基本上相同的XRPD图谱。

4.一种如权利要求1所述的晶型X的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：将吲哚布芬溶于乙醇与其他溶剂的二元溶剂中，然后降温析晶得到晶型X；所述的其他溶剂选自甲醇、氯仿、水、甲基叔丁基醚、正丙醇、丙酮、2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。

5.如权利要求4所述的晶型X的制备方法，其特征在于：所述的降温为自然降温过程。

6.如权利要求4所述的晶型X的制备方法，其特征在于：所述的降温包括先自然降温再缓慢降温。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的自然降温时间为3-6小时，优选3小时。

8.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的缓慢降温采用冰盐浴降温，所述的降温速率为5-15℃/h，优选为7-11℃/h。

9.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的缓慢降温阶段降温至≤5-15℃，优选为≤10℃。

10.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的方法还包括干燥过程，所述的干燥时间为10-12小时，干燥后降温至30℃出料。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：所述的干燥过程采用分段干燥，前4个小时干燥温度控制在30-70℃，优选为40-60℃；后续干燥温度控制在50-90℃，优选为60-80℃；真空度≥0.06MPa。

12.一种吲哚布芬晶型D，其特征在于：所述的晶型D的粉末X-射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％，2θ误差为±0.2度；所述的特征衍射角2θ包括：12.3、14.4、15.7、17.9、20.6。

13.如权利要求12所述的晶型D，其特征在于：所述的特征衍射角2θ包括：8.9、12.3、13.1、13.9、14.4、15.7、16.4、17.5、18.0、19.5、19.9、20.6、22.9、23.3、24.0、24.9。

14.如权利要求12或13所述的晶型D，其特征在于：其具有与说明书附图图7基本上相同的XRPD图谱。

15.如权利要求12～14之一所述的晶型D，其特征在于：所述的晶型D在室温至150℃仅有0.42％的失重，在220℃左右开始分解。

16.如权利要求12～15之一所述的晶型D的制备方法，其特征在于：所述的制备方法为如下方法中的任意一种：

a)取吲哚布芬溶于甲基叔丁基醚中，在室温下自然挥发；

或b)将吲哚布芬溶解在良溶剂中，然后采用正向添加或反向添加的方式将样品溶液与抗溶剂混合并搅拌至析出固体；所述的良溶剂为甲醇、三氟乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙醇、正丁醇、丁酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮，所述的抗溶剂为水、异丙醚、正庚烷、甲苯；

或c)将吲哚布芬溶解溶剂中，然后在抗溶剂气氛中扩散；所述的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷或氯仿之一；所述的抗溶剂选自异丙醚、甲基环己烷、甲基叔丁基醚、正庚烷或正庚烷之一；

或d)将吲哚布芬溶于溶剂体系中，然后趁热过滤并冷却结晶得到；所述的溶剂体系为溶剂1或溶剂1与溶剂2的混合体系，所述的溶剂1选自异丙醇正丙醇、乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙腈、丁酮或乙腈之一；所述的溶剂2选自水、甲基叔丁基醚、正庚烷或甲苯。

17.如权利要求16所述的方法，其特征在于：方法a)中，所述的甲基叔丁基醚的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为4～20mL/100mg。

18.如权利要求16所述的方法，其特征在于：方法b)中，所述的良溶剂的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为2～20mL/100mg，所述的抗溶剂的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为10～100mL/100mg。

19.如权利要求16所述的方法，其特征在于：方法c)中，所述的溶剂的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为5～20mL/100mg。

20.如权利要求16所述的方法，其特征在于：方法d)中，所述的溶剂体系的加入量以所述的吲哚布芬的质量计为5～20mL/100mg。

21.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的载体和有效量的如权利要求1～3之一所述吲哚布芬晶型X或如权利要求12～15之一所述的晶型D中的任何一种。

22.一种权利要求1～3任一项所述的吲哚布芬晶型X或者权利要求12至15任一项所述的吲哚布芬晶型D在制备预防和/或治疗抗血小板疾病的药物中的用途，所述疾病为动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成或者用于血液透析时预防血栓形成。

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