CS195347B2 - Process for preparing antihypertensive 6,7-dimethoxy4-4-amino-2-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl/quinazoline - Google Patents

Process for preparing antihypertensive 6,7-dimethoxy4-4-amino-2-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl/quinazoline Download PDF

Info

Publication number
CS195347B2
CS195347B2 CS778432A CS843277A CS195347B2 CS 195347 B2 CS195347 B2 CS 195347B2 CS 778432 A CS778432 A CS 778432A CS 843277 A CS843277 A CS 843277A CS 195347 B2 CS195347 B2 CS 195347B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dimethoxy
furoyl
piperazinyl
formula
amino
Prior art date
Application number
CS778432A
Other languages
English (en)
Inventor
Erkki J Honkanen
Aino K Pippuri
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of CS195347B2 publication Critical patent/CS195347B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby antihypertensivně účinného 6,7-dimethoxy-4-amino-2 . - [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl ] chinazolinu vzorce I.
(i)
Uvedená sloučenina, známá jako prazosin, má silnou antihypertensivní účinnost (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10 (1970).
V USA patentovém spise č. 3 511 836 je popsáno několik metod · pro výrobu 6,7-di methoxy-4-amino-2- [ (4-substiluovaných) -1-piperazinyljchinazolinů. Za· prototyp těchto metod pro· výrobu prazosinu je považována reakce 6,7-dimethoxy-4-amlno-2-chlorchinazolinu s (2-furoyl)-l-piperazinem podle náellieidujícíihto reiafcaníihb schématu:
NH2
V holandském · patentu č. 7 206 067 je mezi jinými způsoby popsán způsob výroby prazosinu; podle této metody se 3,4-dimetho xy-6-aminobenzonitril nechá reagovat s 1-kyano-4-(2--uroyl)piperazinem podle násle · dujícího reakčního schématu:
V NSR patentovém spise č. 2 457 911 je to způsob je znázorněn v následujícím repopsán další způsob výroby prazosinu; ten- akčním schématu
+ A-^^-OCqj0^ Pra^O5,'n ve kterém Q značí skupinu -CH nebo ^NH2 a A značí skupinu -CN,
nabo
ve kterých R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; avšak představuje-11 Q skupinu -CN, značí A skupinu
.NH nebo
Předmětem vynálezu je nový a ekonomičtější způsob výroby prazosinu vzorce i, který se liší od dříve popsaných postupů tím, že chinazólinový kruh konečného produktu se vytváří intramolekulárně a ne jako u známých metod vzájemnou reakcí dvou rozdílných molekul.
Podle vynálezu se dá 6,7-dimethoxy-4-amino-2- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl ] chinazolln (prazosin) vzorce I vyrábět tím způsobem, že se 3,4-dimethoxy-6-(4-(2-furoyl)-l-piperazinylthiokarbamidojbenzonitril vzorce II
(//)
uvádí do reakce s methyljodidem při teplotě až 100 aC v polárním rozpouštědle, a vzniklý methyl-N- (3,4-dimethoxy-6-kyanof e nyl )-(4-( 2-f uroyl) -1-piperazinyl ] -thlof ormi dát vzorce III
SCH3
Í///J se cyklizuje zahříváním s amoniakem na teplotu 100 až 150 °C, v prostředí polárního rozpouštědla a v přítomnosti amidu alkalického kovu.
Reakce sloučeniny vzorce II s methyljodidem se s výhodou provádí v prostředí formamldu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo bis-methoxyethyletheru (diglymu), nebo ve směsích uvedených rozpouštědel.
Cvklizace se s výhodou provádí ve formamidu nebo N.N-dímethylformamidu za přítomnosti 1 až 3 ekvivalentů amidu alkalického kovu.
Podle výhodného provedení vynálezu se reakce sloučeniny II s methyljodidem a cyklizace vzniklé sloučeniny vzorce III provádí kontinuálně v jednom a tomtéž rozpouštědle bez izolace meziproduktu.
Výchozí 3,4-dimethoxy-6- [ 4- (2-furoyl)-1-piperazinylthiokarbamido]benzonitril vzorce II je nová sloučenina, kterou lze snadno vyrábět za použití 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitrilu a l-(2-furoyl)plperazinu jako výchozích látek, způsoby znázorněnými v následujících reakčních schématech.
* νιι| *v/
CH3O^,NH - í - Λθ-ίΧηΤ)
ΙΟΙ s ó(II)
Při postupu podle první alternativy se
3.4- dimeťhoxy-6-aminobenzonitril vzorce IV uvede do reakce s thiofosgenem a vzniklý
3.4- dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitril vzorce V se nechá reagovat s 1-(2-furoyl )piperazinem vzorce VI za vzniku 3,4-dimethoxy-6-( 4-(2-furoyl ) -1-piperazinylthiokarbamidojbenzonitrilu vzorce II. Alternativně se dá sloučenina vzorce II vyrábět tím způsobem, že se 1-(2-furoyl )piperazin vzorce VI uvede do reakce s thiofosgenem, a vzniklý thiokarbonylchlorid vzorce VII se nechá reagovat s 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitrilem vzorce IV.
Způsob podle vynálezu lze rovněž provádět tak, že se prazosin vzorce I vyrábí za použití 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-l-piperazinylthiokarbamido]benzonitrilu II jako výchozí látky, nebo' i za použití 3,4-dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitrilu vzorce V jako výchozí látky, kontinuálním způsobem, v jedné reakční nádobě a v jednom rozpouštědle, jako např. ve formamidu, bez izolace meziproduktů.
Způsob podle vynálezu má určité výhody ve srovnání s USA patentovým spisem č. 3 511 836. Za prvé jsou výtěžky prazosinu značně vyšší, protože intramolekulární cyklizace sloučeniny vzorce III probíhá velmi ochotně amoniakem za eliminace methylmerkaptoskupiny jako methylmerkaptan. Za druhé tvorba několika těžce odstranitelných nečistot je nižší, což usnadňuje čištění konečného produktu. Provádění způsobu podle vynálezu je velmi jednoduché a reakce může být provedena v jedné vsázce. Výroba prazosinu podle vynálezu je ekonomičtější.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení.
Příklady provedení
Příklad 1
a) 3,4-Dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitril (V)
Roztok 27,0 g (0,15 mol) 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitrilu (IV) ve 150 ml 1,2-dichlorethanu se postupně, při teplotě 0 až 5 °C, přidá ke směsi složené z 23,0 g (0,2 mol) thiofosgenu, 100 ml 1,2-dichlorethanu, 20,0 g (0,2 mol) uhličitanu vápenatého a 200 ml vody, a suspenze se míchá 1 hodinu při 0 až 5 °C, potom 16 hodin při 20 °C a posléze 1 hodinu při -35 °C. Reakční směs se zfiltruje, dichlorethanová vrstva se oddělí, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a krystalický odparek (t. t. 126 až 127 °C) se použije jako takový v následujícím stupni. Získá se 31,0 g (výtěžek 94 % teorie) 3,4-dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitrilu.
Pro C10H8N2O2S vypočteno: 54,53 0/0 c, 3,66 % H, 12,72 % N,
14,56 % S;
nalezeno: 53,43 % C, 3,78 % H> 12,18 1% N, 13,79 % S.
b) 3,4-Dimethoxy-6-[ 4- (2-furoyl) -1-piperazinylthlokarbamido ] benzonitril (II)
Roztok 11,2 g (0,051 mol) 3,4-dimetho'xy-6-išothiokyanatobenzonitrilu (V) v 65 ml ethylacetátu se postupně přidá, za míchání a chlazení na 0QC, к roztoku 9,2 g (0,051 mol) l-( 2-furoyl )piperazinu v 65 ml ethylacetátu. Roztok se nechá stát přes noc při -25 °C, vykrystalizovaný produkt se odfiltruje, promyje chladným ethylacětátem a vy195347 a
suší. Získá se 16,3 g (výtěžek 80- 11¼ teorie)
3,4-dimeth oxy-6-[ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinylthiokarbamidojbeozonitrilu o t. t. . 178 až 180 °C.
Pro C19H20N4O4S vypočteno: 56,99 % C, 5,03 % H, 13,99 % N, 8,01 - % S; .
nalezeno: 57,41 % C, - 5,39 % H, 14,14 % N, 7,68 - % S.
Příklad 2 .
3,4-Dimetho xy-6- ( 4- (2-f u roy 1) -1-piperazinylthiokarbamido ] benzonitril (II)
5,0 g (0,028 mol) l-(2-furoyl)piperazinu (VI) a 2,83 g (0,028 mol) triethylaminu se rozpustí v 60 - ml dichlormethanu a roztok se přidá, za míchání a chlazení na teplotu asi 0°C, ke směsi 3,86 g (0,0336 mol) thiofosgenu s 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0°C a 3 hodiny při teplotě místnosti, vyloučený hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Odparek, 4- (2--furoyljpiperazinylthiokarbonylchlorid (VII) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok se přidá, za míchání a chlazení na 0°C, k roztoku 4,98 g (0,028 mol) 3,4-dimethoxy-6-amlnobenzoniirilu (IV) a 2,83 g (0,028 mol) triethylaminu v 60 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při - 0 °C a potom 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti, vyloučený - hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje, filtrát se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethylacetát, roztok se ochladí na -25 °C a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 6,2 g (výtěžek 55 % teorie) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl) -1-piperazinylthiokarbamido ] benzonitrilu o 1.1. 175 až 178 °C.
Příklad 3
a) ' Hydrojodld methyl-N-(3,4-dlmethoxy-6- . -kyanofenyl) - [ 4- (2-f ur oyl) -1-piperazlnyl ] thioformidátu (III. HJ)
K roztoku 20,0 g (0,05 mol) 3,4-dimsthoxy-6- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinylthiokarbamido jbenzonitrilu ve 200 ml bismethoxyethyletheru (diglymu) se přidá 14,2 g (0,1 mol) methyljodidu a směs se zahřívá. 9 hodin na 60 °C. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, - vyloučený krystalický reakční produkt se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se 24,6 g (výtěžek 90 -% teorie) hydrojodidu methyl-N- (3,4-dimethcxy-6-kyanofenyl )-(4-( 2-f uroyl) -1-piperazinyl ] thioformamidátú o t. t. 163 °C.
Pro C20H23JN4O4S vypočteno: 44,29 '% C, 4,27 % H, 23,39 -% J, 10,33 % N, 5,91 % S;
nalezeno: 44,25 % C, 4,26 0/0 H, 22,93 % J, . 9,61 % N, 5,58 -% S.
b ] Methyl-N- (3,4-dimethoxy-6-kyanofenyl- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl ] thiof ormamidát (III)
K roztoku 62,0 g (0,114 mol) hydrojodidu methyl-N- (3,4-dimethoxy-6-kyanofenyl ) - [ 4- (2f uroyl )-1-piperazinyl) thiof ormamidátu v - 350 ml methanolu se za míchání, při ' 0 až 5 °C, přidá 186 ml 25'%ního vodného amoniaku. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, potom se vyloučená látka zfiltruje a promyje etherem. Získá -se 42,7 g (výtěžek 90 % teorie ) methyl-N- (3,4-dimethoxx-6-kkynofenyl) -
- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyl) thioformamidátu o t. t. 105 až 107 °C.
Pro C20H22N4O4S vypočteno: 57,95 % C, 5,36 % -H, 13,52 N, 7,73 %' S;
nalezeno: 58,01 o/o c, 5,54 % H, 13,73 % N,
7,53 % S.
c) 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-( 4- (2-furoyl) -1- -piperazinyl-jchinnzolio (I)
K roztoku 7,0 g (0,017 mol) methyl-N-
- (3,4-dimethoxy-6-ky anofeoyl) - [ 4- (2-f uroyl)-1-piperazinyl] thiof ormamidátu - ve 100 ml formamidu se - přidá 2,0 g (0,051 mol) amidu - sodného. Roztok se nasytí - při 0 °C plynným amoniakem, pak se teplota směsi pomalu zvýší na 120 °C a na této teplotě se udržuje po dobu - 24 hodin za uvádění pllynlnéhio amkdniillaku. Po ochliafceioí se- reakční směs nalije do 100 ml ledové vody a roztok se vytřepe 6 až 7krát vždy po- 50 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí 4X 50 ml vody, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se překrystalizuje ze směsi ethanolu -s vodou (50 : 15); získá se 6,7-dimethoxy-4-amino-2- [ 4- (2-f игоу!) -1-pipe razinyl] chioazolinu, t. t. - 262 až - 264 -°C. Infračervené- spektrum a nukleární- magnetické resonaočoí spektrum - získaného- produktu jsou identická se spektry - sloučeniny připravené způsobem popsaným v literatuře.
Pro C19H21N5O4 vypočteno: 59,52 0/0 C, 5,52 % H, 18,27 % N; nalezeno: 59,28 % C, 5,88 % H, 17,99 % N. Příklad 4
6,7-Dimethoxy-4-amioo-2-[ 4- (2-furoyl) -1-piperazinyl]chlnazolin (I)
К suspenzi 9,7 g (0,044 mol) 3,4-dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitrilu (V) ve 100 ml formamidu se postupně přidá, za míchání a při teplotě místnosti, roztok 7,9 g (0,044 mol) l-[2-furoyl)piperazinu (VI) v 65 ml formamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti až do rozpuštění veškerého 3,4-dimethoxy-6-isothiokyanatobenzonitrilu (3—4 hodiny). К reakční směsi se přidá 12,5 g (0,088 mol) methyljodidu a směs se zahřívá 9 hodin na 60 °C. Přebytečný methyljodid se oddestiluje, roztok se nasytí při 0 °C plynným amoniakem a potom se přidá 6,9 g (0,176 mol) amidu sodného. Teplota roztoku se zvýší na 120 až 140 °C a na uvedené teplotě se udržuje 24 hodin za uvádění plynného amoniaku. Po ochlazení se reakční směs nalije do ledové vody (asi 150 ml) a produkt se vytřepe do chloroformu (8X 50 ml).
Sipojjené chilo)r|oficiiim|oivé exitralkty se proimyjí vodou, odbarví aktivním uhlím, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek poskytne po překrystalizování ze směsi ethanolu s vodou (50 : 15) 6,7-dimethoxy-4-amíno-2- [ 4- (2-f uroyl) -1-piperazinyljchinazolin o teplotě tání 263 až 265 °C.

Claims (4)

1. Způsob výroby antihypertensivně účinného 6,7-dimethoxy-4-amino-2- [ 4- (2-fur оу 1) -1-piperazinyl jchlnazollnu vzorce I vyznačující se tím, že se 3,4-dimethoxy-6-(4-( 2-f uroyl) -1-piperazinylthiokarbamido ] benzonltrll vzorce II uvádí do reakce s methyljodidem při teplotě 50 až 100 °C v polárním rozpouštědle, a vzniklý methyl-N- (3,4-dlmethoxy-6-kyano f enyl )-(4-( 2-f uroyl) -1-piperazinyl ] thiof ormamidát vzorce III (III) se cykllzuje zahříváním s amoniakem na teplotu 100 až 150 °C v prostředí polárního rozpouštědla a v přítomnosti amidu alkalického kovu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce II s methyljodidem provádí v prostředí formamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo bismethoxyethyletheru, nebo ve směsích uvedených rozpouštědel.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačují cí se tím, že se cyklizace provádí ve formamidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti 1 až 3 ekvivalentů amidu alkalického kovu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce II s methyljodidem a cyklizace vzniklé sloučeniny vzorce III provádí kontinuálně v jednom a tomtéž rozpouštědle bez izolace meziproduktu.
CS778432A 1976-12-15 1977-12-15 Process for preparing antihypertensive 6,7-dimethoxy4-4-amino-2-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl/quinazoline CS195347B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI763613A FI58125C (fi) 1976-12-15 1976-12-15 Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS195347B2 true CS195347B2 (en) 1980-01-31

Family

ID=8510503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS778432A CS195347B2 (en) 1976-12-15 1977-12-15 Process for preparing antihypertensive 6,7-dimethoxy4-4-amino-2-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl/quinazoline

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS5387377A (cs)
AT (1) AT358048B (cs)
BE (1) BE861821A (cs)
CA (1) CA1092117A (cs)
CH (1) CH630625A5 (cs)
CS (1) CS195347B2 (cs)
DD (1) DD133671A1 (cs)
DE (1) DE2755637A1 (cs)
DK (1) DK144972C (cs)
FI (1) FI58125C (cs)
HU (1) HU174047B (cs)
NL (1) NL7713702A (cs)
NO (1) NO147244C (cs)
PL (1) PL106031B1 (cs)
SE (1) SE435284B (cs)
SU (1) SU753360A3 (cs)
ZA (1) ZA777223B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI67699C (fi) * 1979-01-31 1985-05-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan
EP2855460B1 (en) * 2012-05-23 2017-11-08 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE435284B (sv) 1984-09-17
SU753360A3 (ru) 1980-07-30
FI58125C (fi) 1985-01-02
HU174047B (hu) 1979-10-28
NO147244C (no) 1984-10-09
AT358048B (de) 1980-08-11
JPS5387377A (en) 1978-08-01
ZA777223B (en) 1978-09-27
DK144972C (da) 1988-08-29
NL7713702A (nl) 1978-06-19
NO774262L (no) 1978-06-16
SE7713376L (sv) 1978-06-16
PL202899A1 (pl) 1978-08-28
FI763613A (fi) 1978-06-16
CH630625A5 (en) 1982-06-30
DK558277A (da) 1978-06-16
DD133671A1 (de) 1979-01-17
JPS6225147B2 (cs) 1987-06-01
NO147244B (no) 1982-11-22
CA1092117A (en) 1980-12-23
PL106031B1 (pl) 1979-11-30
BE861821A (fr) 1978-03-31
DE2755637C2 (cs) 1987-09-24
ATA867277A (de) 1980-01-15
DE2755637A1 (de) 1978-06-22
FI58125B (fi) 1980-08-29
DK144972B (da) 1982-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224497B1 (hu) Új eljárás szildenafil előállítására és a felhasznált új köztitermékek
TW202246282A (zh) Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體
RU2523793C2 (ru) Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
JP2964041B2 (ja) フエニル―１ジエチルアミノカルボニル―１フタールイミドメチル―２シクロプロパンｚの新規な製造方法
KR20040091714A (ko) 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법
US4703051A (en) 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
AU612000B2 (en) A process for the preparation of pyrrolidone derivatives
DE68926810T2 (de) Benzoxazepinon-Verfahren
CS195347B2 (en) Process for preparing antihypertensive 6,7-dimethoxy4-4-amino-2-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl/quinazoline
RU2123004C1 (ru) Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения
JP4819818B2 (ja) アリピプラゾールの製造方法、並びに対応する中間体及びそれらの製造
EP2754662B1 (en) Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
FI88292C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
EP0119091B1 (en) 2,2-diethoxypropionic acid derivatives
NO152298B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(furoyl)-1-piperazinyl)-kinazolin-hydroklorid
JP2021526531A (ja) リフィテグラストの製造方法
CS197312B2 (en) Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile
NO318781B1 (no) Fremgangsmate til fremstilling av et 3(2H)-pyridazinon-4-substituert amino-5-klorderivat
RU2032679C1 (ru) Производные бензатиазинов
RU2744470C1 (ru) Способ получения изотиобарбамина
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
RU1446890C (ru) Способ получени 5-арил-3-метил-4-цианотиофен-2карбоновой кислоты или ее производных
US4720559A (en) Certain 2,3-dihydobenzofuran-3-yl acetic acids and their method of preparation
SU1490121A1 (ru) Способ получени 5-гидрокси-5-метил-4-оксо-3-арилпирролидино[1,2- @ ]пиразолов
SU340165A1 (cs)