RU2042678C1 - Способ получения 6,7- дихлор -1,5- дигидроимидазо (2,1-(b) -хиназолин-2- (3н)-она, промежуточные для их получения и способ их получения - Google Patents

Способ получения 6,7- дихлор -1,5- дигидроимидазо (2,1-(b) -хиназолин-2- (3н)-она, промежуточные для их получения и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2042678C1
RU2042678C1 SU925011723A SU5011723A RU2042678C1 RU 2042678 C1 RU2042678 C1 RU 2042678C1 SU 925011723 A SU925011723 A SU 925011723A SU 5011723 A SU5011723 A SU 5011723A RU 2042678 C1 RU2042678 C1 RU 2042678C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
reaction
general formula
dichloro
quinazolin
yield
Prior art date
Application number
SU925011723A
Other languages
English (en)
Inventor
Райтер Йожеф
Тринка Петер
Томпе Петер
Сабо Ева
Шлегель Петер
Брлик Янош
Хальбауер Агнеш
Струхар Илона
Кеньереш Магдолна
Гергеньи Фридьеш
Черго Маргит
Жарноцаи Светлана
Бенко Шаролта
Гиглер Габор
Даньи Деже
Фекете Пал
Кирай Мариа
Original Assignee
Эгиш Дьедьсердьяр
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU170891A external-priority patent/HU209633B/hu
Priority claimed from HU170791A external-priority patent/HU208681B/hu
Application filed by Эгиш Дьедьсердьяр filed Critical Эгиш Дьедьсердьяр
Application granted granted Critical
Publication of RU2042678C1 publication Critical patent/RU2042678C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: продукт -6,7-дихлор- 1,5-дигидроимидазо /2,1-b/ хиназолин-2/3H/-она, БФ C10H7C12N3O т.пл. > 300°С. Реагент: этил- (2-цианоимино-5,6- дихлор-1,2,3,4 -тетрагидрохиназолин -3-ил)ацетат. Условия реакции: циклизация реагента при температуре выше 80°С в среде растворителя. 3 с. и 8 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазо-[2,1-b]-хиназолин-2(3H)-она, к новым промежуточным продуктам, используемым для получения его, а также к способу получения указанных н овых промежуточных продуктов.
Таким образом предложен усовершенствованный способ получения 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-она формулы
Figure 00000001
(I) (далее именуемого, как "анагрелид").
Известно, что анагрелид это ценное соединение, препятствующее агрегации тромбоцитов крови, которое является сильнодействующим ингибитором циклической аденазин монофосфат фосфодиэстеразы.
Известно несколько способов получния анагрелида.
Известен способ получения гидробромида анагрелида, который заключается в том, что диамин общей формулы
Figure 00000002
NH-CH2-R (II) где R сложная эфирная группа, подвергается кипячению с бромцианом в этиловом спирте. Реакция протекает довольно долго, она продолжается 22 ч. Усовершенствованный способ раскрывается в патенте США N 4146718. Указанным способом диамин общей формулы (II) подвергается кипячению с хлорцианом, бромцианом или иодцианом в течение длительного времени, т.е. 12-18 ч, приводя к получению в качестве промежуточного продукта соли 2-иминохиназолина общей формулы
Figure 00000003
(IV) где R обозначает сложную эфирную группу, а Наl представляет собой галоген. Затем основание, выделенное в свободном состоянии из этого промежуточного продукта, подвергается кипячению в течение 4 ч в этиловом спирте с образованием анагрелида.
Недостатки обоих способов состоят в применении чрезвычайно токсичных галогенидов дициана, требующих особой технологии и специального оборудования для производства указанного соединения в промышленном масштабе.
Согласно способу, описанному в патенте США N 3932407, диамин общей формулы (II) подвергается реакции циклизации с 1,1-карбонилдиимидазолом, полученный при этом соответствующий сложный эфир хиназолин-2-она общей формулы
Figure 00000004
(V) где R это сложная эфирная группа, реагирует с хлорангидридом фосфорной кислоты с образованием соответствующего эфира хиназолина общей формулы
Figure 00000005
где R это сложная эфирная группа. Последнее из указанных соединений подвергается затем кипячению вместе с раствором аммиака в этиловом спирте, давая анагрелид. Недостатки этого способа заключаются в том, что 1,1-карбонилдиимидазол- вещество малораспространненное, и, кроме того, при реакции сложного эфира хиназолин-2-она общей формулы (V) с хлорангидридом фосфорной кислоты чувствительная к действию кислот сложная эфирная группа распадается, вызывая образование значительного количества побочных продуктов. Заключительная ступень этого синтеза также неблагоприятная, так как реакция с раствором аммиака в этиловом спирте должна проводиться при повышенном давлении и протекает она довольно длительное время, т.е. 16 ч.
Известна реакция циклизации соединения общей формулы (VI), где R -% этоксикарбонил, с раствором аммиака в этиловом спирте, но эта реакция также осуществляется при повышенном давлении в закрытом сосуде высокого давления при 120оС в течение 16 ч, поэтому этот способ также невыгоден для производства в промышленном масштабе.
Известен еще один способ (патент США N 3.932.467) получения соединения формулы (I). В соответствии с этим способом диамин общей формулы
Figure 00000006
(VIII) где R сложная эфирная группа, реагирует с галоиддианом с образованием хиназолина общей формулы
Figure 00000007
(IX) где R сложная эфирная группа, который затем посредством реакции циклизации превращется в производное имидазохиназолинона общей формулы
Figure 00000008
(X)
Последнее соединение хлорируется при повышенном давлении в присутствии безводного хлорида железа, давая анагрелид. Серьезный недостаток этого способа, в дополнении к вышеупомянутым, заключается в том, что в ходе процесса хлорирования получаются не только нужное 6,7-дихлорпроизводное, но и другие дихлоризомеры, хлорированные по другим положениям ароматического кольца, и их отделение от cоединения формулы (I) довольно затруднительно. В патенте ничего не говорится о выделении, идентификации и даже о температуре плавления соединения формулы (I), лишь описывается 6-хлор-7-бром-аналог этого соединения, а данные, касающиеся выхода, приведены только для неочищенного продукта. Кроме того, в патенте не сообщается ни о потерях, связанных с очисткой, ни о разделении изомеров.
Согласно способу, описанному в патенте США N 4208521, по которому, диамин общей формулы (II), где R обозначает сложную эфирную группу, реагирует с амидин- производным общей формулы
Figure 00000009
C-x (VII) где Х обозначает отщепляющуюcя группу, с прямым получением анагрелида. В качестве отщепляющихся групп указываются амино-, алкилтио-, арилтио-группы, а также азотсодержащие гетероциклические группы, которые могут иметь в своем составе заместителей. В патенте, однако, описывается только наиболее реакционноспособный 1-амидино-3,5-диметилпиразол, который подвергается кипячению в течение 24 ч для получения анагрелида с выходом в 40% Очень длительное время реакции и низкий выход делают этот способ неэкономичным для производства в промышленном масштабе.
Цель изобретения создание способа, который устраняет недостатки известных способов и позволяет также осуществить подходящим образом получение соединения формулы (I) в промышленном масштабе.
Цель достигается тем, что предложен способ получения 6,7-дихло-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь] хиназолин-2(3Н)-она формулы (I) и его фармацевтически пригодных солей, который заключается в том, что производное 2-цианоиминохиназолина общей формулы
Figure 00000010
(III) где R' обозначает цианогруппу или группу формулы COORI, причем RIпредсталяет собой низший алкил, который в случае необходимости может иметь в своем составе фенильный заместитель, подвергается реакции термической циклизации в кислой среде.
Термин "низший алкил" относится к линейным или разветвленным алкильным группам, имеющим 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода, таким как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, трет-бутильная, пентильная, гексильная и т.д. группы. Эти группы в случае необходимости могут иметь в качестве заместителя одну фенильную группу у любого атома углерода.
Реакция циклизации осуществляется в смеси инертного растворителя и минеральной кислоты при кипячении в течение 20-180 мин. В реакции могут быть использованы растворители, имеющие температуру кипения выше 80оС, предпочтительно этиленгликоль, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, 2-метоксиэтиловый спирт, N-метилпирролидон, диметилформамид, ацетонитрил или диоксан. В качестве минеральной кислоты предпочтительно используется хлористоводородная кислота.
Реакция также может быть осуществлена при использовании в качестве растворителя низшей органической киcлоты, предпочтительно уксусной. В таких случаях нет необходимости использовать минеральную кислоту.
Реакция термической циклизации предпочтительно проводится при 80-130оС, при этом реакция предпочтительно заканчивается через 20-180 мин. После окончания реакции реакционную смесь охлаждают и продукт отфильтровывают либо в виде соли, или после нейтрализации в виде свободного основания.
Исходные вещества общей формулы (III) новые соединения.
Согласно изобретению получены новые производные 2-цианоиминохиназолина общей формулы (III), где R представляет собой цианогруппу или группу формулы COOR1, при этом в последней группе R1обозначает низший алкил, который в случае необходимости может иметь в своем составе фенильный заместитель.
Кроме того, предложен также способ получения соединений общей формулы (III), который заключается в том, что диамин общей формулы (II), где R представляет собой цианогруппу или группу формулы COOR1, при этом в последней группе R1 обозначает низший алкил, который в случае необходимости может иметь в своем составе фенильный заместитель, реагирует с цианопроизводным общей формулы
Figure 00000011
(XI) где L отщепляющаяся группа, предпочтительно группа формулы XR2, при этом в последней группе Х обозначает кислород или серу, а R2 низшую алкильную группу, которая в случае необходимости может иметь в своем составе фенильный заместитель.
Реакция веществ, имеющих общие формулы (II) и (XI), проводится в инертном по отношению к реагентам растворителе, предпочтительно в спирте или же неполярном, или полярном апротонном растворителе. В качестве наиболее предпочтительных растворителей можно указать следующие: изопропиловый спирт, бензол, диметилформамид или ацетонитрил. Реакция осуществляется при 0-100оС, предпочтительно 20-80оС, наиболее предпочтительно при комнатной температуре.
Вещества общей формулы (III) могут быть выделены из реакционной смеси известными методами, вообще стандартным фильтрованием, за которым следует перекристаллизация из соответствующего растворителя.
Вещества общей формулы (II), использующиеся в качестве исходных, могут быть получены, например, посредством восстановления нитро- и цианогрупп 2,3-дихлор-6-нитробензонитрила с последующей реакцией образовавшегося при этом соединения формулы
Figure 00000012
(XII) с эфиром галогенуксусной кислоты или нитрилом галогенуксусной кислоты общей формулы
Х СН2 R (XIII) где Х обозначает галоген, а R группа, указанная выше.
Изобретение касается способа получения анагрелида формулы (I), который обладает преимуществами по сравнению с известными способами благодаря устранению токсичных реагентов. простым ступеням реакции, непродолжительному времени реакции, высокому выходу и чистоте продукта.
П р и м е р 1. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2.1-Ь]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
К раствору, состоящему из 150 мл этиленгликоля и 15 мл (0,15 моля) концентрированной хлористоводородной кислоты малыми порциями в течение 10 мин при 115оС добавляют 24,5 г (0,075 моля) этил-(2-цианоимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро- хиназолин-3-ил) ацетата, затем смесь выдерживают при той же температуре еще в течение 20 мин. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют, добавляя по каплям 10%-ный раствор карбоната калия. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Таким образом получают 17,75 г 93,0% ) 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазол[2,1-Ь] хиназолин-2(3Н)-она основания (температура плавления >300оС, содержание указанного вещества, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 99,5%), которое растворяют в горячей смеси, состоящей из 150 мл метилового спирта и 150 мл концентрированного раствора хлорводорода в этиловом спирте (содержание хлорводорода 0,75г моля/1000 мл). Затем смесь охлаждают, выделившийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилового спирта.
Выход 17,4 г (82.8%).
Температура плавления: 300оС, содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 99,9%
П р и м е р 2. 6.7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]-хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
К раствору, состоящему из 10 мл этиленгликоля и 0,5 мл (0,005 моля) концентрированной хлористоводородной кислоты, нагретому до 120оС, добавляют 0,28 г (0,001 моля) (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохина- золин-3-ил)ацетонитрила, раствор перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. Затем его охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 10%-ным раствором карбоната калия. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Таким образом получают 0,27 г (96,4% ) неочищенного 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь] -хиназо-лин-2(3Н)-она основания (температура плавления >300оС, содержание указанного вещества, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 96,3%), которое растворяют в горячей смеси, состоящей из 7 мл метилового спирта и 6 мл концентрированного раствора хлорводорода в этиловом спирте (содержание хлорводорода 0,76 моля/1000 мл) и оставляют кристаллизоваться. Затем смесь охлаждают, выделившийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количством этилового спирта.
Выход 0,25 г (78,2%).
Температура плавления >300оС, содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 99,9%
П р и м е р 3. 6.7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
К смеси, состоящей из 15 мл этиленгликоля и 2 мл (0,02 моля) концентрированной хлористоводородной кислоты, нагретой до 120оС, добавляют 2,50 г (0,01 моля) (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохин- азолин-3-ил)ацетонитрила, раствор перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. Затем его охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 10%-ным раствором карбоната калия. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Таким образом получают 2,72 г (97,1%) неочищенного 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2(3Н)-она в виде основания (температура плавления >300оС, содержание указанного соединения, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 97,2% ), которое растворяют в горячей смеси, состоящей из 15 мл метилового спирта и 16 мл концентрированного раствора хлороводорода в этиловом спирте (одержание хлороводорода 0,76 моля/1000 мл) и оставляют кристаллизоваться. Затем смесь охлаждают, выделившийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилового спирта.
Выход 2,56 г (84,5%).
Температура плавления >300оС, содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 99,2%
П р и м е р 4. 6.7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2(3Н)-он.
0,163 г (0,0005 моля) этил (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил) ацетата добавляют к 2 мл уксусной кислоты при комнатной температуре, полученную при этом суспензию нагревают до 100оС при перемешивании и выдерживают при той же температуре в течение 30 мин. Затем ее охлаждают, выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетонитрилом.
Выход 0,116 г (91%).
Температура плавления >300оС, содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 99,15%
П р и м е р 5. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]-хиназолин-2-(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
0,2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 0,163 г (0,0005 моля) этил (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил) ацетата добавляют к 2 мл диметилового эфира диэтиленгликоля при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 110оС и выдерживают при той же температуре в течение 60 мин. Затем раствор охлаждают,выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают этиловым спиртом.
Выход 0,121 г (80%).
Содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 86%
Маточный раствор подщелачивают до рН 8, добавляя триэтиламин, полученное при этом свбодное основание отфильтровывают и промывают этиловым спиртом.
Выход 0,010 г (7,8%).
Содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 90%
Суммарный выход 87,8%
П р и м е р 6. 6.7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
Реакцию проводят согласно примеру 5 за исключением того, что вместо диметолового эфира диэтиленгликоля используют диэтиловый эфир диэтиленгликоля.
Выход 0,123 г (81%).
Содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 87,8%
Выход свободного основания, полученного из маточного раствора 0,011 г (8,2% ), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 91,3%
Суммарный выход 89,2%
П р и м е р 7. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь] хиназолин-2[3Н]-он гидрохлорид полугидрат.
Поступают по примеру 5 за исключением того, что вместо диметилового эфира диэтиленгликоля используют диметиловый эфир этиленгликоля, а реакция проводится при 90оС в течение 100 мин.
Выход 0,124 г (81,8%).
Содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 88,2%
Выход свободного основания, полученного из маточного раствора 0,014 г (11% ), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 93%
Суммарный выход 92,8%
П р и м е р 8. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
Поступают по примеру 5 за исключением того, что вместо диметилового эфир диэтиленгликоля используют 2-метоксиэтиловый спирт, а реакционную смесь оставляют кристаллизоваться при 0оС вместо комнатной температуры.
Выход 0,100 г (66%).
Содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, 79%
Выход свободного основания, полученного из маточного раствора 0,01 г (7,8%). Суммарный выход 73,8%
П р и м е р 9. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-хиназолин-2(3Н)-она гидрохлорид полугидрат.
Проводят реакцю по примеру 8 за исключением того, что вместо 2-метоксиэтилового спирта используется 2-этоксиэтиловый спирт, а реакционную смесь оставляют реагировать в течение 785 мин вместо 60 мин.
Выход 0,106 г (70%).
Маточный раствор подщелачивают, добавляют концентрированный раствор аммиака, и получают 0,013 г (10,3%) свободного основания. Содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 87,3% Суммарный выход 80,3%
П р и м е р 10. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь] хиназолин-2(3Н)-он.
0,163 г (0,0005 моля) этил (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназо- лин -3-ил) ацетата и 0,2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты добавляют к 0,2 мл диметилформамида, полученную при этом суспензию нагревают до 120оС при перемешивании и выдерживают при той же температуре в течение 180 мин. В ходе реакции к смеси каждые 60 мин добавляют дополнительные порции хлористоводородной кислоты в общем количестве 0,2 мл. Полученный при этой раствор охлаждают, раствор подщелачивают (рН 8), добавляя триэтиламин, и оставляют его стоять на ночь в холодильнике. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетонитрилом.
Выход 0,070 г (54,7%), содержание продукта, определегнное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 87,3%
П р и м е р 11. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2(3Н)-он.
Реакцию ведут по примеру 10 за исключением того, что вмеасто диметилформамида используют N-метилпирролидон, а реакция проводится при 130оС в течение 120 мин.
Выход 0,076 г (59,4%), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 87,8%
П р и м е р 12. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
0,140 г (0,0005 моля) (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)-ацетонитрила и 0,2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты добавляют к 2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревают до 80оС при перемешивании и выдерживают при той же температуре в течение 50 мин. Затем ее охлаждают. выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетонитрилом.
Выход 0,138 г (91,1%), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 99,0%
П р и м е р 13. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-он.
Поступают по примеру 12 за исключением того, что вместо ацетонитрила используют диоксан, а реакционную смесь перемешивают при 100оС в течение 30 мин.
Выход 0,139 г (91,7%), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 99,2%
П р и м е р 14. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-он.
Реакцию проводят по примеру 12 за исключением того, что вместо ацетонитрила использдуют диметилформамид, а реакционную смесь перемешивают при 100оС в течение 100 мин. В ходе реакции добавляют дополнительные порции концентрированной хлористоводородной кислоты (2х0,2 мл) через 30 и 60 мин соответственно. Затем смесь охлаждают, делают реакцию среды щелочной (рН 8), добавляя 10%-ный раствор карбоната калия, выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды и ацетонитрила.
Выход 0,080 г (62,5%) содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 88%
П р и м е р 15. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-он.
Поступают по примеру 14 за исключением того, что вместо диметилформамида используют N-метилпирролидон.
Выход 0,078 г (61,0%), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 87,3%
П р и м е р 16. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
0,140 г (0,0005 моля) (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)-ацетонитрила и 0,2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты добавляют к 2 мл 2-метоксиэтилового спирта, реакция в смеси идет при 100оС в течение 50 мин. Затем смесь охлаждают и оставляют стоять на ночь в холодильнике. После этого выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетонитрилом.
Выход 0,110 г (72,6%), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 82%
Реакцию среды фильтрата делают щелочной (рН 8), добавляя концентрированный раствор аммиака, а выделившиеся кристаллы фильтруют и промывают водой и ацетонитрилом.
Выход свободного основания, полученного из маточного раствора 0,011 г (8,6% ), содержание продукта, определнное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 87,2%
Суммарный выход 81,2%
П р и м е р 17. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
Реакцию проводят по примеру 16 за исключением того, что вместо 2-метоксиэтилового спирта используют 2-этоксиэтиловый спирт.
Выход 0,115 г (76г,0%), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 84,5%
Выход свободного основания, полученного из маточного раствора 0,011 г (8,6% ), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 88,3%
Суммарный выход 84,6%
П р и м е р 18. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
Реакцию проводят по примеру 16 за исключением того, что вместо 2-метоксиэтилового спирта используют диметиловый эфир этиленгликоля, а реакционную смесь выдерживают при 90оС в течение 70 мин.
Выход 0,128 г (84,5%), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 92,5%
При добавлении к маточному раствору триэтиламина получается 0,011 г (8.6%) 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)он в виде основания. Содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения: 95,7% суммарный выход: 93,1%
П р и м е р 19. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
Поступают так, как описано в примере 18 за исключением того, что вместо диметилового эфира этиленгликоля используют диметиловый эфир диэтиленгликоля.
Выход 0,127 г (83,8%), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 92,3%
Выход свободного основания, полученного из маточного раствора 0,011 г (8,6% ), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 95,8%
Суммарный выход 92,4%
П р и м е р 20. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
Поступают так, как описано в примере 18 за исключением того, что вместо 2-метоксиэтилового спирта используют диэтиловый эфир диэтиленгликоля.
Выход 0,125 г (82,5%), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 92,0%
Выход свободного основания, полученного из маточного раствора 0,011 г (8,6% ), содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 94,9%
Суммарный выход 91,1%
П р и м е р 21. 6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3Н)-он гидрохлорид полугидрат.
0,140 г (0,0005 моля) 2-цианоимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)- ацетонитрила и 0,2 мл воды добаляют к 2 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 80оС при перемешивании и выдерживают при той же температуре в течение 30 мин. Затем ее охлаждают, выделившиеся кристаллы фильтруют и промывают ацетонитрилом.
Выход 0,118 г (92,2%).
Содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 99,3%
Получение исходных веществ.
П р и м е р 22. Этил(2-цианимино-5,6-дихлор-1,1,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)ацетат.
К суспензии, состоящей из 2,38 г (0,01 моля) дифенил-N-цианоимидокарбоната и 20 мл ацетонитрила при 20-30оС в течение 30 мин при перемешивании по каплям добавляют раствор 2,76 г (0,01 моля) этил (2-амино-5,6-дихлорбензил)-аминоацетата в 20 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают далее в течение 1 ч при комнатной температуре, выделившийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством ацетонитрила.
Выход 1,87 г (57,4%).
Температура плавления 274-278оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 99,2%).
Маточный раствор в горячем состоянии обрабатывают активированным углем и выпаривают досуха в вакууме. Осадок растворяют в 10 мл этилацетата, полученный раствор сначала экстрагируют 3 раза, используя порции по 50 мл 10%-ного раствора карбоната калия каждый раз, затем дважды, используя по 5 мл воды каждый раз, затем сушат, выпаривают в вакууме и оставляют кристаллизоваться. Выделившийся продукт отфильтровывают с получением еще 0,66 г (20,2%) вещества, указанного в заголовке примера 22.
Температура плавления 275-278оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, 99,5%).
Суммарный выход 77,6%
П р и м е р 23. Этил (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)ацетат.
К раствору, состоящему из 0,28 г (0,001 моля) этил (2-амино-5,6-дихлорбензол) аминоацетата (содержание продукта, определенное методом газовой хроматографии 82%) и 2 мл бензола, при комнатной температуре и при перемешивании добавляют 0,24 г (0,001 моля) дифенил-N-цианимидкарбоната, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Выделившийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством бензола.
Выход 0,21 г (64,4%).
Температура плавления 263-270оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, 98,2%).
Продукт подвергается перекристаллизации из 4 мл диметилформамида с получением 0,17 г (52%) чистого вещества, указанного в заголовке примера 23.
Температура плавления 268-275оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, 99,9%).
П р и м е р 24. Этил (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)ацетат.
Поступают так, как описано в примере 23, за исключением того, что вместо бензола в качестве растворителя используют 2 мл диметилформамида.
Выход 0,19 г (58,3%).
Температура плавления 271-278оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, 99,7%).
П р и м е р 25. Этил (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)ацетат.
Поступают так, как описано в примере 23 за исключением того, что вместо бензола в качестве растворителя используют 2 мл изопропилового спирта.
Выход 0,23 г (70,6%).
Температура плавления 268-274оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, 99,5%).
П р и м е р 26. Этил (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)ацетат.
К раствору, cостоящему из 7,68 г (0,023 моля) этил(2-амино-5,6-дихлорбензил)аминоацетата (содержание указанного вещества, определенное методом газовой хроматографии 82% ) и 50 мл изопропилового спирта, добавляют 3,8 г (0,026 моля) диметил-N-цианимидкарбоната, реакционную смесь кипятят в течение 3 ч при перемешивании. Затем ее охлаждают, выделившийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного изопропилового спирта.
Выход 2,8 г (37,3%).
Температура плавления 272-278оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, 99,5%).
П р и м е р 27. (2-Цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)ацетони- трил.
К суспензии, состоящей из 5,0 г (0,0208 моля) дифенил-N-цианимидкарбоната и 100 мл ацетонитрила, добавляют 4,61 г (0,02 моля) (2-амино-5,6-дихлорбензиламино)ацетонит- рила, реакционную смесь нагревают до 60оС в течение 20 мин при перемешивании и оставляют реагировать при той же температуре в течение еще 1 ч. Затем ее охлаждают, выделившийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством ацетонитрила.
Выход 3,53 г (60,9%).
Температура плавления >280оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, 99,5%).
Фильтрат выпаривают приблизительно до одной трети от его первоначального объема с получением 1,2 г (20,7%) вещества, указанного в заголовке примера 27.
Температура плавления >280оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 98,7%).
Суммарный выход 81,6%
П р и м е р 28. Бензил (2-цианимино-5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)ацетат.
К суспензии, состоящей из 7,2 г (0,030 моля) дифенил-N-цианимидкарбоната и 120 мл л ацетонитрила добавляют 10,20 г (0,030 моля) бензил (2-амин-5,6-дихлорбензил) аминацетата, реакционную смесь нагревают до 60о в течение 20 мин при перемешивании и оставляют реагировать при той же температуре еще в течение 1 ч. Затем ее охлаждают, выделившийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством ацетонитрила и ацетона.
Выход 6,94 г (60,0%).
Температура плавления 278-285оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, 98,9%).
Фильтрат выпаривают приблизительно до одной трети от его первоначального объема с получением еще 2,0 г (17,3%) продукта.
Температура плавления 279-284оС (содержание продукта, определенное методом жидкостной хроматографии высокого разрешения 99,4%).
Суммарный выход 77,3%
П р и м е р 29. Этил (3,4-дигидр-5,6-дихлор-2(1Н)-цианоиминохиназолин-3-ил)ацетат.
К раствору, состоящему из 19,8 г (0,1 М) дибензил (N-цианимиддитиокарбоната) в 100 мл диметилформамида, добавляют 27,7 г (0,1 М) 6-амино-2,3-дихлорбензилглицин этилового эфира, реакционную смесь перемешивают при 100оС в течение 5 ч. Затем ее охлаждают, добавляют к ней 100 мл воды и оставляют кристаллизоваться. Выделившийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством изопропилового спирта.
Выход 10,1 г (31%).
Температура плавления 274-277оС.

Claims (10)

1. Способ получения 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазо (2,1-в)-хиназолин-2 (ЗН)-она, отличающийся тем, что производное 2-цианоиминохиназолина общей формулы
Figure 00000013

где R1 цианогруппа или группа СООR2, где R2 низший алкил, который в случае необходимости может иметь в своем составе фенильный заместитель,
подвергают реакции термической циклизации в кислой среде, в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси растворителя, инертного по отношению к реагирующим веществам, и минеральной кислоты.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растворитель, имеющий температуру кипения выше 80oС, предпочтительно этиленгликоль, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, 2-метоксиэтиловый спирт, N-метилпирролидон, диметилформамид, ацетонитрил или доксан,
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют хлористо-водородную кислоту.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в низшей органической кислоте, предпочтительно в уксусной кислоте.
6. Способ по пп. 1-5, отличающийся тем, что реакцию проводят при 80 - 130oС.
7. Производные 2-цианоиминохиназолина общей формулы
Figure 00000014

где R1 цианогруппа или группа СООR2, где R2 низший алкил, который в случае необходимости может иметь в своем составе фенильный заместитель.
8. Способ получения производных 2-цианоиминохиназолина общей формулы
Figure 00000015

где R1 цианогруппа или группа СООR2, где R2 - низший алкил, который в случае необходимости может иметь в своем составе фенильный заместитель,
отличающийся тем, что диамин общей формулы
Figure 00000016

где R1 имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с производным общей формулы
Figure 00000017

где R2 низший алкил, который может иметь в своем составе фенильный заместитель;
Х кислород или сера.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что реакцию проводят в инертном растворителе.
10. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют изопропиловый спирт, бензол, ацетонитрил или диметилформамид.
11. Способ по любому из пп. 8-10, отличающийся тем, что реакцию проводят при 20-100oС.
SU925011723A 1991-05-22 1992-05-21 Способ получения 6,7- дихлор -1,5- дигидроимидазо (2,1-(b) -хиназолин-2- (3н)-она, промежуточные для их получения и способ их получения RU2042678C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1707/91 1991-05-22
HU170891A HU209633B (en) 1991-05-22 1991-05-22 New process for producing 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo/2,1-b/-quinazoline-2/3h/-one
HU170791A HU208681B (en) 1991-05-22 1991-05-22 Process for producing quinazoline derivatives
HU1708/91 1991-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2042678C1 true RU2042678C1 (ru) 1995-08-27

Family

ID=26317400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011723A RU2042678C1 (ru) 1991-05-22 1992-05-21 Способ получения 6,7- дихлор -1,5- дигидроимидазо (2,1-(b) -хиназолин-2- (3н)-она, промежуточные для их получения и способ их получения

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0514917B1 (ru)
JP (1) JPH05271200A (ru)
AT (1) ATE146789T1 (ru)
CZ (1) CZ281671B6 (ru)
DE (1) DE69216143T2 (ru)
ES (1) ES2095349T3 (ru)
GB (1) GB2256195B (ru)
RU (1) RU2042678C1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2171073A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-05 Philip C. Lang Process for the preparation of ethyl-n-(2,3 dichloro-6- nitrobenzyl) glycine
JP2003509478A (ja) 1999-09-21 2003-03-11 エモリー・ユニバーシティ 血小板関連障害を処置する方法および組成物
AT412873B (de) * 2004-02-20 2005-08-25 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid
US7700608B2 (en) 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
US7910597B2 (en) 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
CA2675265A1 (en) 2007-02-06 2008-07-14 Cipla Limited Process for the preparation of ethyl-n-(2, 3-dichloro-6-nitrobenzyl) glycine hydrochloride
WO2014139572A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Synthon Bv Process for making anagrelide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146718A (en) * 1978-04-10 1979-03-27 Bristol-Myers Company Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides
US4208521A (en) * 1978-07-31 1980-06-17 Bristol-Myers Company Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones
NZ234186A (en) * 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
US N 4208521, кл. С 07D 487/04, опубл. 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
GB2256195B (en) 1994-12-21
CS153892A3 (en) 1992-12-16
GB2256195A (en) 1992-12-02
ATE146789T1 (de) 1997-01-15
ES2095349T3 (es) 1997-02-16
EP0514917A1 (en) 1992-11-25
GB9210908D0 (en) 1992-07-08
DE69216143T2 (de) 1997-06-12
JPH05271200A (ja) 1993-10-19
EP0514917B1 (en) 1996-12-27
DE69216143D1 (de) 1997-02-06
CZ281671B6 (cs) 1996-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4208521A (en) Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones
Blicke et al. Reactions of 1, 3-Dimethyl-5, 6-diaminouracil
US5391737A (en) Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one
RU2042678C1 (ru) Способ получения 6,7- дихлор -1,5- дигидроимидазо (2,1-(b) -хиназолин-2- (3н)-она, промежуточные для их получения и способ их получения
Garratt et al. One-carbon compounds as synthetic intermediates. The synthesis of hydropyrimidines and hydroquinazolines by sequential nucleophilic addition to diphenyl cyanocarbonimidate with concomitant cyclization
US4650892A (en) Process for the preparation of herbicidal sulfonamides
Hafez et al. Synthesis of some pyrimido [4′, 5′: 4, 5] thieno [2, 3‐b] quinolines and related heterocycles
US3682957A (en) Method of preparing morpholino cyano-acrylamides
SU368752A1 (ru)
HU208971B (en) Process for producing ergolyne derivatives substituted with piperazino-2,6-alon group
US3772294A (en) Process for making pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidines
SU1191449A1 (ru) Производные 6-гидразоно-пиридо(2,1- @ )хиназолин- @ -она в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных индоло(2,3:3,4)пиридо(2,1- @ )хиназолин-5-онов,обладающих диуретической активностью
SU591150A3 (ru) Способ получени производных нитроимидазолилтриазолопиридазина или их солей
US3320272A (en) Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives
JPH0641135A (ja) イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法
US3275649A (en) Process for the preparation of
US4599428A (en) Process for the preparation of 5(6)-thio substituted benzimidazoles
US3472847A (en) Conversion of pyrazinoylcyanamides to pyrazinoylguanidines
JP5079809B2 (ja) （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体
EP0034421B1 (en) N-phenyl-n'-cyano-0-phenylisoureas and process for their preparation
US3277096A (en) Process for the preparation of aminohalogeno isoquinolines
SU437294A1 (ru) Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона
US5336780A (en) 5-amino-1-hydroximoyl pyrazoles
HU208681B (en) Process for producing quinazoline derivatives
US3758474A (en) Hyl-7-hydroxy pyrimidines process for the production of-2-aryl-3-imino s triazolo n4,3-ae-5-meprocess for the production of-2-aryl-3-imino s triazolo (4,3-a)-5-met