CZ281671B6 - Způsob přípravy 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo /2,1-b/ chinazolin-2 /3H/-onu - Google Patents
Způsob přípravy 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo /2,1-b/ chinazolin-2 /3H/-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281671B6 CZ281671B6 CS921538A CS153892A CZ281671B6 CZ 281671 B6 CZ281671 B6 CZ 281671B6 CS 921538 A CS921538 A CS 921538A CS 153892 A CS153892 A CS 153892A CZ 281671 B6 CZ281671 B6 CZ 281671B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dichloro
- quinazolin
- dihydroimidazo
- yield
- content
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo/2,1-b/-chinazolin2/3H/-onu obecného vzorce I, označeného názvem anagrelid, což je cenná sloučenina, působící proti agregaci krevních destiček. Sloučenina obecného vzorce I se připravuje podrobením nového derivátu 2-kyaniminochinazolinu obecného vzorce III, kde R znamená kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR.sup.1.n., v němž symbol R.sup.1 .sup..n.znamená nižší alkyl, popřípadě nesoucí fenylový substituent, termické cyklizaci v kyselém prostředí. Vynález se dále týká nových 2-kyaniminochinazolinových derivátů obecného vzorce III, které se používají pro přípravu anagrelidu a dále se týká přípravy těchto uvedených sloučenin. Způsob přípravy anagrelidu umožňuje výrobu sloučeniny obecného vzorce I také v průmyslovém měřítku.ŕ
Description
Způsob přípravy 6,7-dichlor-X,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2[3H]-onu a výchozí látka pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká nového a zlepšeného způsobu přípravy 6,7-dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2[3H]-onu, a výchozích látek pro přípravu této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Protože při podrobnějším popisu je prvním předmětem tohoto vynálezu zlepšený způsob přípravy 6,7-dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2(3H]-on obecného vzorce I:
Cl dále označovaného názvem anagrelid, bude o něm nyní blíže pojednáno.
Je známo, že anagrelid je cenná sloučenina, působící proti agregaci krevních destiček, která byla nedávno popsána jako silný inhibitor cyklické adenosinmonofosfat fosfodiesterasy.
Pro přípravu anagrelidu je známo několik způsobů.
Předmětem US patentového spisu č. 3,932,407 je způsob přípravy anagrelidhydrobromidu, který v sobě zahrnuje var diaminu obecného vzorce II
(II) kde R je esterová skupina, s bromkyanem v ethanolu. Reakční doba je dosti dlouhá, trvá 22 hodiny. Zlepšený způsob byl nalezen a popsán v US patentovém spisu č. 4,146,718. Podle tohoto způsobu se udržuje za varu diamin obecného vzorce II s chlorkyanem, bromkyanem nebo jodkyanem po dlouhou dobu, tj. po dobu 12 hodin až 18 hodin, za získání 2-iminochinazolinové soli obecného vzorce IV:
-1CZ 281671 B6 (IV)
kde R znamená esterovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, což je meziproduktem při uvedeném způsobu přípravy. Z tohoto meziproduktu se uvolňuje zásaditá látka varem v ethanolu po dobu čtyř hodin a takto se získá anagrelid.
Závažná nevýhoda obou těchto způsobů spočívá v použití extrémně toxických halogenidů dikyanu, což vyžaduje speciální technologii a speciální zařízení při výrobě v průmyslovém měřítku.
Podle způsobu, popsaného v US patentovém spisu č.
3,932,407, se diamin obecného vzorce II podrobí cyklizaci s 1,1-karbonyldiimidazolera, čímž se získá odpovídající chinazolin-2-on ester obecného vzorce V:
kde R znamená esterovou skupinu, který reaguje s oxychloridem fosforečným za získání odpovídajícího esteru chinazolinu obecného vzorce VI:
Cl
CH2.
(VI) kde R znamená esterovou skupinu, a tato posledně uvedená sloučenina se vaří s ethanolickým amoniakem, čímž se získá anagrelid. Nevýhody tohoto způsobu spočívají v tom, že sloučenina 1,1-karbonyldiimidazol je velmi obtížně dostupná, a v tom, že se při reagování esteru chinazolin-2-onu obecného vzorce V s oxychloridem fosforečným rozkládá esterová skupina, citlivá vůči kyselině, což umožňuje vznik značného množství vedlejších produktů. To je zřejmé důvod, proč se v patentových spisech uvádějí pouze výtěžky surového produktu, avšak neuvádí se nic o ztrátách při purifikaci. Také závěrečný stupeň této syntézy má nevýhody, protože reakce s ethanolickým amoniakem se provádí za zvýšeného tlaku a reakční doba je dosti dlouhá; trvá 16 hodin.
-2CZ 281671 B6
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce VI, kde R znamená ethoxykarbonyl, s ethanolickým amoniakem, je popsána japonskými autory v Heterocyclic Chem., 18, 67 (1981), ale tato reakce se také. provádí za zvýšeného tlaku v uzavřené tlakové nádobě, při teplotě 120 ’C po dobu 16 hodin, tedy tento způsob je také velmi nevýhodný pro výrobu v průmyslovém měřítku.
US patentový spis č. 3,932,467 popisuje další způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I. Podle tohoto způsobu se diamin obecného vzorce VIII:
(VIII) kde R je esterová skupina, podrobí reakci s halogenidem dikyanu za vzniku chinazolinu obecného vzorce IX:
(IX) kde R je esterová skupina, který se dále cyklizuje na imidazochinazolinon derivát obecného vzorce X:
Tato posledně uvedená sloučenina se chloruje za zvýšeného tlaku, za přítomnosti bezvodého chloridu železa a takto se získá anagrelid. Závažný nedostatek této metody, navíc k již uvedeným, spočívá ve skutečnosti, že se v průběhu chlorace nezíská pouze žádaný
6,7-dichlor derivát, ale další dichlorderiváty, které jsou chlorované v jiných polohách aromatického kruhu. Právě separace těchto vznikajících nežádoucích derivátů od sloučeniny obecného vzorce I je dosti obtížná. To je zřejmé důvod, proč není v patentových spisech nic uvedeno o izolaci, identifikaci ani o teplotě tání sloučeniny obecného vzorce I, pouze je popsán analogický 6-chlor-7-brom-derivát, údaje o výtěžku jsou udávána pouze pro surový produkt a žádné údaje o ztrátách při purifikaci ani o ztrátách při separaci isomerů.
-3CZ 281671 B6
Podle způsobu, popsaného v US se diamin obecného vzorce II, kde podrobí reakci s derivátem guanilu patentovém spisu č. 4,208,521, R znamená esterovou skupinu, obecného vzorce VII:
Η,Ν \
/'X
HN (VII) kde R znamená odstupující skupinu, čímž se získá přímo anagrelid. Odstupující skupinou se míní aminoskupina, alkylthioskupinu, arylthioskupina a popřípadě substituovaná heterocyklická skupina obsahující dusík, ale specifikován je pouze více reaktivní l-guanil-3,5-dimethylpyrazol, který se vaří po dobu 24 hodiny a takto se získá anagrelid ve výtěžku 40 %. Velmi dlouhá reakční doba a nízký výtěžek však činí tento způsob neekonomický pro výrobu v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí takového způsobu přípravy, který překonává nevýhody, jimiž se vyznačují shora uvedené způsoby a umožňuje výhodným způsobem připravit uvedenou sloučeninu obecného vzorce I, který lze použiti k její výrobě v průmyslovém měřítku.
Podle aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy
6,7-dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolinin-2[3H]-onu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí, přičemž tento způsob zahrnuje podrobení 2-kyanoiminochinazolinového derivátu obecného vzorce III
(III) kde R' znamená kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR1, přičemž symbol R1 reprezentuje C1-4 alkyl, popřípadě nesoucí fenylový substituent, termické cyklizaci v kyselém prostředí při teplotě mezi 80 až 130 ’C.
V uvedeném spisu a v nárocích se 01-4 alkyl týká alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč. butyl a další skupiny. Tyto skupiny mohou být substituovány jednou fenylovou skupinou na kterémkoli atomu uhlíku v řetězci.
Podle tohoto vynálezu se cyklizace provádí ve směsi inertního rozpouštědla a minerální kyseliny varem po dobu 20 minut až
-4CZ 281671 B6
180 minut. Rozpouštědla mají teplotu varu přesahující 80 “Ca lze použít pro tuto reakci takovýchto rozpouštědel, jimiž jsou s výhodou ethylenglykol, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldiethylether, 2-methoxyethanol, N-methylpyrrolidon, dimethyl formamid, acetonitril nebo dioxan. Jako minerální kyselinu lze s výhodou použít kyselinu chlorovodíkovou.
Tuto reakci lze také provádět za použití nižší organické kyseliny jako rozpouštědla, a to s výhodou kyselinu octovou. V takových případech není nutné použít minerální kyselinu.
Po ukončení reakce se reakční smés ochladí a produkt se odfiltruje ve formě soli, nebo po neutralizaci ve formě volné zásadité látky.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou nové sloučeniny.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytují nové deriváty 2-kyanoiminochinazolinu obecného vzorce III, kde R znamená kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR1, kde posledně uvedený symbol R1 znamená C1-C4 alkyl, popřípadě nesoucí fenylový substituent.
Podle ještě dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob pro přípravu sloučenin obecného vzorce III, který zahrnuje reagování diaminu obecného vzorce II, kde R znamená kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR1, kde posledně uvedený symbol R1 znamená C·^- C4 alkyl, popřípadě nesoucí fenylový substituent, s kyanoderivátem obecného vzorce XI:
CN /
N
II
C (XI) / \
L L kde L je odstupující skupina, s výhodou skupina obecného vzorce
XR2, kde posledně uvedený symbol X znamená atom kyslíku nebo atom síry a symbol R2 znamená nižší alkylovou skupinu, popřípadě nesoucí fenylový substituent.
Reakce sloučenin obecných vzorců II a XI se provádějí v inertním rozpouštědle, které je blízké reagujícím látkám, s výhodou je to alkohol nebo apolární nebo polární aprotické rozpouštědlo. Jako zvláště výhodné rozpouštědlo lze uvést 2-propanol, benzen, dimethylformamid nebo acetonitril. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 “Ca 100 “C, s výhodou při teplotě mezi 20 “Ca 80 “C, přičemž je zvláště výhodná teplota místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce III lze izolovat z reakční směsi způsobem, známým jako per se. obecné konvenčním způsobem filtra-5CZ 281671 B6 cí, po níž následuje rekrystalizace z vhodného rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, lze připravit například podrobením nitroskupin a kyanoskupin v 2,3-dichlor-6-nitrobenzonitrilu redukci a reagováním sloučeniny obecného vzorce XII:
CH2-NH2
Cl (XII)
Cl s esterem halogenoctové kyseliny nebo nitrilem halogenoctové kyseliny obecného vzorce XIII.
X-CH2-Rc (XIII) kde X znamená atom halogenu a R znamená totéž, jak bylo již uvedeno.
Tento vynález poskytuje způsob přípravy anagrelidu obecného vzorce I, který je výhodnější než jsou zde již uvedené známé způsoby, což vyplývá z toho, že se při tomto způsobu eliminují toxické reakční látky, reakční stupně jsou jednoduché, reakční doba je krátká a výtěžek produktu je vysoký i čistota produktu je velká.
Dále bude nyní podrobněji popsán způsob přípravy, který je předmětem vynálezu, v následujících příkladech, přičemž tyto příklady nijak neomezují obsah a rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H]-on hydrochlorid semihydrát
K roztoku 150 ml ethylenglykolu a 15 ml (0,15 mol kyseliny chlorovodíkové čištěné kolonovou chromatografií, se po malých dávkách přidává 24,5 g (0,075 mol)ethyl-(2-kyanimino-5,6-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)acetátu během deseti minut, při teplotě 115 ’C, a směs se udržuje při stejné teplotě po dobu dvaceti minut. Potom se reakční smés ochladí na teplotu místnosti a zneutralizuje se přidáváním 10% roztoku uhličitanu draselného po kapkách. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Takto se získá 17,75 g (93,0 %) zásaditého 6,7-dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2[3H]-onu (teplota tání > 300 ’C, obsah stanovený pomocí HPLC (tj. vysokoůčinnou kapalinovou chromatografií): 99,5 %), který se rozpustí v horké směsi 150 ml methanolu a 150 ml ethanolického chlorovodíku čištěného pomoci kolonové chromátografie (obsah chlorovodíku: 0,75 mol 1000 ml). Směs se potom ochladí, vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se nepatrným množstvím ethanolu.
-6CZ 281671 B6
Výtěžek: 17,4 g (82,8 %)
Teplota tání: > 300 ’C, obsah (HPLC): 99,9 %.
Příklad 2
6.7- Dichlor-l,5-dihydroimidazoC 2,1-b]chinazolin-2[3Hj-on hydrochlorid semihydrát
K roztoku 10 ml ethyleglykolu v 0,5 ml (0,005 mol) kyseliny chlorovodíkové čištěné kolonovou chromatografií, zahřátého na teplotu 120 ’C, se přidá 0,28 g (0,001 mol (2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)acetonitrilu, a tato směs se míchá stále za stejné teploty po dobu 20 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a zneutralizuje se pomocí 10% roztoku uhličitanu draselného. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Takto se získá 0,27 g (96,4 %) zásaditého surového
6.7- dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2[3H]-onu (teplota tání >300 ’C, obsah (HPLC): 96,3 %), který se rozpustí v horké směsi 7 ml methanolu a 6 ml ethanolického chlorovodíku čištěného pomocí sloupcové chromatografie (obsah chlorovodíku: 0,76 mol/ 1000 ml) a potom krystalizuje. Smés se potom ochladí, vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se nepatrným množstvím ethanolu. Výtěžek: 0,25 g (78,2 %)
Teplota tání: > 300 ’C, obsah (HPLC): 99,9 %.
Příklad 3
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2[3H]-on hydrochlorid semihydrát
Ke směsi 15 ml ethylenglykolu a 2 ml (0,02 mol) kyseliny chlorovodíkové čištěné kolonovou chromatografií, zahřáté na teplotu 120 ’C, se přidá 2,50 g (0,01 mol (2-kyan-imino-5,6-dichlorl,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)acetonitrilu a roztok se míchá při téže teplotě po dobu 20 minut. Potom se smés ochladí na teplotu místnosti a zneutralizuje se 10% roztokem uhličitanu draselného. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Takto se získá 2,72 g (97,1 %) zásaditého surového 6,7-dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2[3H]-onu (teplota tání > 300 ’C, obsah (HPLC): 97,2 %), který se rozpustí v horké směsi methanolu (15 ml) a 16 ml ethanolického chlorovodíku (obsah chlorovodíku: 0,76 mol 1000 ml) a potom krystalizuje. Smés se potom ochladí, vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se nepatrným množstvím ethanolu. Výtěžek: 2,56 g (84,5 %)
Teplota tání: > 300 °C, obsah (HPLC): 99,2 %.
Příklad 4
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo(2,l-b]chinazolin-2[3H]-on
0,163 g (0,0005 molů) ethyl(2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-3-yl)acetátu se přidá ke 2 ml kyseliny octové při teplotě místnosti, čímž se získá suspenze, která se ohřeje
-7CZ 281671 B6 na teplotu 100 ’C a tato teplota se za stálého míchání udržuje po dobu 30 minut. Potom se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí acetonitrilem.
Výtěžek: 0,116 g (91 %)
Teplota tání: 300 eC, obsah (HPLC): 99,15 %.
Příklad 5
6,7-Dichlor-l, 5-dihydroimidazo [ 2,1-b]chinazolin-2 [ 3HJ -on hydrochlorid semihydrát
0,2 ml kyseliny chlorovodíkové čištěné kolonovou chromatograf ií a 0,163 g (0,0005 mol) ethyl(2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl) acetátu se přidá ke 2 ml diethylenglykoldimethyletheru při teplotě místnosti. Reakční směs se ohřeje na teplotu 110 ’C a tato teplota se udržuje po dobu 60 minut. Roztok se potom ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se ethanolem.
Výtěžek: 0,121 g (80 %)
Obsah (HPLC): 86 %.
Matečný louh se zalkalizuje na hodnotu pH = 8 triethylaminem, takto získaná volná zásada se odfiltruje a promyje se ethanolem.
Výtěžek: 0,010 g (7,8 %) Obsah (HPLC): 90 % Celkový výtěžek: 87,8 %.
Příklad 6
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo [2,1-b] chinazolin-2[3H]-on hydrochlorid semihydrát
Použije se stejný způsob jako je popsán v Příkladu 5, s tou výjimkou, že se místo diethylenglykoldimethyletheru použije diethylenglykoldiethylether.
Výtěžek: 0,123 g (81 %)
Obsah (HPLC): 87,5 %.
Výtěžek volné zásady, získané z utvořeného matečného louhu: 0,011 g (8,2 %), obsah (HPLC): 91,3 %. Celkový výtěžek: 89,2 %.
Příklad 7
6, 7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2[3Hj-on hydrochlorid semihydrát
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 5, s tou výjimkou, že se místo diethylenglykoldimethyletheru použije ethylenglykoldimethylether, a že se reakce provádí při teplotě 90 ’C po dobu 100 minut.
-8li
Výtěžek: 0,124 g (81,8 %)
Obsah (HPLC): 88,2 %.
Výtěžek volné zásady, získané ' z utvořeného matečného louhu. 0,014 g (11 %), obsah (HPLC): 93 %. Celkový výtěžek: 92,8 %.
Příklad 8
6,7-Dichlor-l, 5-dihydroimidazo [ 2,1-b ] chinazolin-2 [ 3_HJ -on hydrochlorid semihydrát
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 5, s tou výjimkou, že se místo diethylenglykoldimethyletheru použije 2-methoxyethanol, a že následuje krystalizace při teplotě 0 ’C místo při teplotě místnosti.
Výtěžek: 0,100 g (66 %)
Obsah (HPLC): 79 %.
Výtěžek volné zásady, získané z utvořeného matečného louhu: 0,01 g (7,8 %). Celkový výtěžek: 73,8 %.
Příklad 9
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chininazolin-2 (3Hj-on hydrochlorid semihydrát
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 8, s tou výjimkou, že se místo 2-methoxyethanolu použije 2-ethoxyethanol, a že se reakční směs podrobí reakci po dobu 75 minut místo doby 60 minut.
Výtěžek: 0,106 g (70 %).
Výtěžek volné zásady, získané z matečného louhu, utvořeného zalkalizováním amoniakem čištěným sloupcovou chromatografií: 0,013 g (10,3 %). Obsah (HPLC): 87,3 %. Celkový výtěžek: 80,3 %.
Příklad 10
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2[3H] -on
0,163 g (0,0005 molů) ethyl(2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)acetátu a 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové čištěné kolonovou chromatografií se přidá k 0,2 ml dimethylformamidu. Tato získaná suspenze se zahřeje na teplotu 120 °C a za stejné teploty se míchá po dobu 180 minut. V průběhu reakce se přidávají další dávky kyseliny chlorovodíkové k reakční směsi a to každých 60 minut, tak aby celkové množství bylo 0,2 ml. Takto získaný roztok se ochladí, zalkalizuje se na hodnotu pH - 8 triethylaminem a na celou noc se ponechá v ledničce. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se acetonitrilem.
Výtěžek: 0,070 g (54, 7 %)
Obsah (HPLC): 87,3 %.
-9CZ 281671 B6
Příklad 11
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3HJ-on
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 10, s tou výjimkou, že se místo dimethylformamidu použije N-methylpyrrolidon, a že reakce probíhá při teplotě 130 “C po dobu 120 minut.
Výtěžek: 0,076 g (59,4 %)
Obsah (HPLC): 87,8 %.
Příklad 12
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2[3H]-on hydrochlorid semihydrát
0,140 g (0,0005 mol) (2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)acetonitrilu a 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové čištěné sloupovou chromatografii se přidá k 2 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 80 ”C a směs se míchá za téže teploty po dobu 50 minut. Potom se reakční směs ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se acetonitrilem.
Výtěžek: 0,138 g (91,1 %)
Obsah (HPLC): 99,0 %.
Příklad 13
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2[3H]-on
Použije se stejný způsob, jaký je popsaný v Příkladu 12, s tou výjimkou, že se místo acetonitrilu použije dioxan, a že se reakční směs míchá při teplotě 100 ’C po dobu 30 minut.
Výtěžek: 0,139 g (91,7 %)
Obsah (HPLC): 99,2 %.
Příklad 14
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2[3H]-on
Použije se stejný způsob, jaký je popsaný v Příkladu 12, s tou výjimkou, že se místo acetonitrilu použije dimethylformamid, a že se reakční směs míchá při teplotě 100 ’C po dobu 100 minut. V průběhu reakce se přidává kyselina chlorovodíková čištěná sloupovou chromatografii v dalších dávkách (dvakrát po 0,2 ml), a to první dávka po třiceti minutách a druhá dávka po šedesáti minutách. Potom se směs ochladí, upraví se pH na hodnotu pH - 8 zalkalizováním 10% roztokem uhličitanu draselného, vyloučí se krystaly, které se odfiltrují a promyjí se nepatrným množstvím vody a acetonitrilu.
Výtěžek: 0,080 g (62,5 %)
Obsah (HPLC): 88 %.
-10CZ 281671 B6
Příklad 15
6,7-Dichlor-l, 5-dihydroimidazo[ 2,1-b ] chinazolin-2 [ 3_H] -on
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 14, s tou výjimkou, že se místo dimethylformamidu použije N-methylpyrrolidon.
Výtěžek: 0,078 g (61,0 %)
Obsah (HPLC): 87,3 %.
Příklad 16
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2[3Hj-on hydrochlorid semihydrát
0,140 g (0,0005 mol) (2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazoli-3-yl)acetonitrilu a 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové čištěné sloupcovou chromatografií se přidá ke 2 ml 2-methoxyethanolu a směs se podrobí reakci při teplotě 100 °C po dobu 50 minut. Potom se směs ochladí a nechá se stát po celou noc v chladničce. Vyloučí se krystaly, které se odfiltrují a promyjí acetonitrilem.
Výtěžek: 0,110 g (72,6 %)
Obsah (HPLC): 82 %.
Filtrát se zalkalizuje na hodnotu pH =8 roztokem amoniaku čištěným kolonovou chromatografií, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou a acetonitrilem. Výtěžek volné zásady, získané z utvořeného matečného louhu: 0,011 g (8,6 %), obsah (HPLC). 87,2 %. Celkový výtěžek: 81,2 %.
Příklad 17
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2[3H]-on hydrochlorid semihydrát
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 16, s tou výjimkou, že místo . 2-methoxyethanolu použije 2-ethoxyethanol.
Výtěžek: 0,115 g (76,0 %)
Obsah (HPLC): 84,5 %.
Výtěžek volné zásady, získané z utvořeného matečného louhu. 0,011 g (8,6 %), obsah (HPLC): 88,3 %. Celkový výtěžek: 84, 6 %.
Příklad 18
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo{2,1-b]chinazolin-2[3H]-on hydrochlorid semihydrát
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 16, s tou výjimkou, že se místo 2-methoxyethanolu použije ethylengly-11CZ 281671 B6 koldimethylether a že se reakce provádí při teplotě 90 C po dobu 70 minut.
Výtěžek: 0,128 g (84,5 %)
Obsah (HPLC): 92,5 %.
Po přidání triethylaminu k matečnému louhu se získá 0,011 g (8,6 %) zásaditého 6,7-dichlor-l,5-dihydroimidazo-[2,1-b]chinazolin-2[3H]onu. Obsah (HPLC): 95,7 %. Celkový výtěžek: 93,1 %.
Příklad 19
6,7-Dichlor-l, 5-dihydroimidazo[ 2, 1-b]chinazolin-2[3HJ-on hydrochlorid semihydrát
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 18, s tou výjimkou, že se místo ethylenglykoldimethyletheru použije diethylenglykoldimethylether.
Výtěžek: 0,127 g (83,8 %)
Obsah (HPLC): 92,3 %.
Výtěžek volné zásady, získané z utvořeného matečného louhu: 0,011 g (8,6 %), obsah (HPLC): 95,8 %. Celkový výtěžek: 92,4 %.
Příklad 20
6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2[3HJ-on hydrochlorid semihydrát
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 18, s tou výjimkou, že se místo ethylenglykoldimethyletheru použije diethylenglykoldiethylether.
Výtěžek: 0,125 g (82,5 %)
Obsah (HPLC): 92,0 %.
Výtěžek volné zásady, získané z utvořeného matečného louhu: 0,011 g (8,6 %), obsah (HPLC): 94,9 %. Celkový výtěžek. 91,1 %.
Příklad 21
6,7-Dichlor-l, 5-dihydroimidazo [ 2,1-b ] chinazolin-2 [ 3H_] -on hydrochlorid semihydrát
0,140 g (0,0005 molů) (2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetra hydrochinazolin-3-yl)acetonitrilu a 0,2 ml vody se přidá ke 2 ml kyseliny octové. Reakční směs se zahřeje na teplotu 80 “Ca při této teplotě se míchá po dobu 30 minut. Potom se reakční směs ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se acetonitrilem.
Výtěžek: 0,118 g (92,2 %
Obsah (HPLC): 99,3 %.
-12li
Dále následují Příklady, zabývající se přípravou výchozích látek:
Příklad 22
Ethyl(2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)acetát
K suspenzi 2,38 g (0,01 mol) difenyl-N-kyanimidokarbonátu ve 20 ml acetonitrilu se po kapkách přidává roztok 2,76 g (0,01 mol) ethyl(2-amino-5,6-dichlorbenzyl)aminoacetátu ve 20 ml acetonitrilu při teplotě 20 ’C až 30 ’C v období 30 minut za stálého míchání. Reakční smés se potom míchá další hodinu při teplotě místnosti a potom se produkt oddělí filtrací a promyje se nepatrným množstvím acetonitrilu.
Výtěžek: 1,87 g (57,4 %)
Teplota tání: 274 eC až 278 ’C (obsah (HPLC): 99,2 %).
Matečný louh se mezitím zpracuje za tepla působením aktivním uhlím a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek po odpařování se rozpustí v 10 ml ethylacetátu, roztok se nejprve třikrát extrahahuje 50ti ml uhličitanu draselného ve formě 10% roztoku, potom dvakrát 5ti ml vody, potom se suší, odpařuje za sníženého tlaku a potom následuje krystalizace. Produkt se oddělí filtrací a tak se získá další výtěžek 0,66 g (20,2 %) sloučeniny, uvedené v titulu.
Teplota tání: 275 °C až 278 ’C (obsah (HPLC): 99,5 %)
Celkový výtěžek: 77,6 %.
Příklad 23
Ethyl(2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)acetát
K roztoku 0,28 g (0,001 mol) ethyl(2-amino-5,6-dichlorbenzyDaminoacetátu (obsah (pomocí plynové chromatografie, tj. GC): 82 %) ve 2 ml benzenu se přidá 0,24 g (0,001 mol) difenyl-N-kyanimidokarbonátu za míchání při teplotě místnosti a reakční smés se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Oddělí se produkt, přefiltruje se a promyje se nepatrným množstvím benzenu.
Výtěžek: 0,21 g (64,4 %)
Teplota tání: 263 “C až 270 °C (obsah (HPLC): 98,2 %).
Tento produkt se rekrystaluje ze 4 ml dimethylformamidu, čímž se získá výtěžek 0,17 g (52 %) čisté sloučeniny, uvedené v titulu.
Teplota tání: 268 ’C až 275 C (obsah (HPLC): 99,9 %).
-13CZ 281671 B6
Příklad 24
Ethyl(2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)acetát
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 23, s tou výjimkou, že se místo benzenu použije 2 ml dimethylformaminu jako rozpouštědla.
Výtěžek: 0,19 g (58,3 %)
Teplota tání: 271 ’C až 278 ’C (obsah (HPLC): 99,7 %).
Příklad 25
Ethyl(2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)acetát
Použije se stejný způsob, jaký je popsán v Příkladu 23, s tou výjimkou, že se místo benzenu použije 2 ml 2-propanolu jako rozpouštědla.
výtěžek: 0,23 g (70,6 %)
Teplota tání: 268 ’ až 274 ’C (obsah (HPLC): 99,5 %).
Příklad 26
Ethyl (2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl) · acetát
K roztoku 7,68 g (0,023 mol) ethyl(2-amino-5,6-dichlorbenzyl)aminoacetátu (obsah (GC): 82 %) v 50 ml 2-propanolu se přidá 3,8 g (0,0026 mol) dimethyl-N-kyanimidokarbonátu a reakční směs se míchá za varu po dobu 3 hodin. Potom se reakční směs ochladí, produkt se oddělí filtrací a promyje se nepatrným množstvím 2-propanolu.
Výtěžek: 2,8 g (37,3 %)
Teplota tání: 272 *C až 278 *C (obsah (HPLC): 99,5 %).
Příklad 27 (2-Kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)-acetonitril
K suspenzi 5,0 g (0,0208 mol) difenyl-N-kyaniminokarbonátu ve 100 ml acetonitrilu se přidá 4,61 g (0,02 mol (2-amino-5,6-dichlorbenzylamino)acetonitrilu, reakční směs se zahřeje na teplotu 60 ’C v průběhu dvaceti minut za stálého míchání a potom se nechá reagovat při téže teplotě po další hodinu. Potom se reakční směs ochladí, reakční produkt se oddělí filtrací a promyje se nepatrným množstvím acetonitrilu.
Výtěžek: 3,53 g (60,9 %)
Teplota tání: 280 °C (obsah (HPLC): 99,5 %).
14CZ 281671 B6
Filtrát se odpaří na třetinu původního objemu a získá se tak sloučenina, uvedená v titulu ve výtěžku 1,2 g (20,7 %).
Teplota tání: > 280 ’C (obsah (HPLC): 98,7 %).
Celkový výtěžek: 81,6 %.
Příklad 28
Benzyl(2-kyanimino-5,6-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl) acetát
K suspenzi 7,2 g (0,030 mol) difenyl-N-kyanimidokarbonátu ve 120 ml acetonitrilu se přidá 10,20 g (0,030 mol) benzyl(2-amino-5,6-dichlorbenzyl)aminoacetátu, reakční směs se zahřeje během dvaceti minut na teplotu 60 ’C za stálého míchání, které pokračuje během reagování další jednu hodinu za stále stejné teploty. Potom se reakční smés ochladí, produkt se oddělí filtrací a promyje se nepatrným množstvím acetonitrilu a acetonu.
Výtěžek: 6,94 g (60,0 %)
Teplota tání: 278 ’C až 285 *C (obsah (HPLC): 98,9 %).
Filtrát se odpaří na třetinu původního objemu a získá se tak další produkt ve výtěžku 2,0 g (17,3 %).
Teplota tání: 279 *C až 284 ’C (obsah (HPLC): 98,4 %).
Celkový výtěžek: 77,3 %.
Příklad 29
Ethyl(3,4-dihydro-5,6-dichlor-2(IH)-kyaniminochinazolin-3-yl)-acetát
K roztoku 19,8 g (koncentrace 0,lM) dibenzyl(N-kyanimidodithiokarbonátu) ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 27,7 g (koncentrace 0,lM) 6-amino-2,3-dichlorbenzylglycinethylesteru a reakční směs se míchá při teplotě 100 ’C po dobu 5 hodin. Potom se reakční smés ochladí, přidá se k ní 100 ml vody a potom následuje krystalizace. Produkt se oddělí filtrací a promyje se nepatrným množstvím 2-propanolu.
Výtěžek: 10,1 g (31 %)
Teplota tání: 274 ‘C až 277 *C.
Claims (6)
1. Způsob přípravy 6,7-dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2[3H]-onu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se derivát 2-kyaniminochinazolinu obecného vzorce III:
H
Cl kde R'znamená kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR1, kde symbol R1 znamená C1-4 alkyl, popřípadě nesoucí feny 1 o vý substituent, podrobí termické cyklizaci v kyselém prostředí při teplotě mezi 80 až 130 ’C.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve směsi s rozpouštědlem, které je inertní vzhledem k reagujícím látkám a minerální kyselině.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se používá rozpouštědla s teplotou varu převyšujícím hodnotu 80 ’C, s výhodou je to ethylenglykol, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldiethylether, 2-methoxyethanol,
N-methylpyrrolidon, dimethylformamid, acetonitril nebo dioxan.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije jako minerální kyselina kyselina chlorovodíková.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v prostředí nižší organické kyseliny, s výhodou kyseliny octové.
6. Výchozí látka pro způsob přípravy 6,7-dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2[3H]-onu podle nároku 1, derivát 2-kyaniminochinazolinu obecného vzorce III, kde substituenty mají v nároku 1 uvedený význam.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU170791A HU208681B (en) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | Process for producing quinazoline derivatives |
| HU170891A HU209633B (en) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | New process for producing 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo/2,1-b/-quinazoline-2/3h/-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS153892A3 CS153892A3 (en) | 1992-12-16 |
| CZ281671B6 true CZ281671B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=26317400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921538A CZ281671B6 (cs) | 1991-05-22 | 1992-05-22 | Způsob přípravy 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo /2,1-b/ chinazolin-2 /3H/-onu |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0514917B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05271200A (cs) |
| AT (1) | ATE146789T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281671B6 (cs) |
| DE (1) | DE69216143T2 (cs) |
| ES (1) | ES2095349T3 (cs) |
| GB (1) | GB2256195B (cs) |
| RU (1) | RU2042678C1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2171073A1 (en) * | 1995-12-04 | 1997-06-05 | Philip C. Lang | Process for the preparation of ethyl-n-(2,3 dichloro-6- nitrobenzyl) glycine |
| CA2382547A1 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Stephen R. Hanson | Methods and compositions for treating platelet-related disosders |
| AT412873B (de) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Aop Orphan Pharmaceuticals Ag | Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid |
| US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| WO2008096145A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Cipla Limited | Process for the preparation of ethyl-n-(2, 3-dichloro-6-nitrobenzyl) glycine hydrochloride |
| EP2981537B1 (en) * | 2013-03-14 | 2017-05-10 | Synthon B.V. | Process for making anagrelide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146718A (en) * | 1978-04-10 | 1979-03-27 | Bristol-Myers Company | Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides |
| US4208521A (en) * | 1978-07-31 | 1980-06-17 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones |
| NZ234186A (en) * | 1989-07-07 | 1991-10-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1992
- 1992-05-20 JP JP4151259A patent/JPH05271200A/ja active Pending
- 1992-05-21 RU SU925011723A patent/RU2042678C1/ru active
- 1992-05-21 GB GB9210908A patent/GB2256195B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 CZ CS921538A patent/CZ281671B6/cs unknown
- 1992-05-22 EP EP92108656A patent/EP0514917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 ES ES92108656T patent/ES2095349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 DE DE69216143T patent/DE69216143T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 AT AT92108656T patent/ATE146789T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05271200A (ja) | 1993-10-19 |
| EP0514917B1 (en) | 1996-12-27 |
| ES2095349T3 (es) | 1997-02-16 |
| ATE146789T1 (de) | 1997-01-15 |
| GB2256195A (en) | 1992-12-02 |
| RU2042678C1 (ru) | 1995-08-27 |
| GB2256195B (en) | 1994-12-21 |
| GB9210908D0 (en) | 1992-07-08 |
| CS153892A3 (en) | 1992-12-16 |
| DE69216143D1 (de) | 1997-02-06 |
| DE69216143T2 (de) | 1997-06-12 |
| EP0514917A1 (en) | 1992-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169505B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner og mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden | |
| IL166255A (en) | HIGH YIELD, HIGH PURITY PREPARATION OF A (6R, 12aR) - 2, 3, 6, 7, 12, 12a - HEXAHYDRO - 2 - METHYL - 6 - (3', 4 - METHYLENEDIOXYPHENYL) PYRAZINO - [2' , 1'':6,1] - PYRIDO [3, 4 - b] INDOLE- 1, 4 - DIONE | |
| HU187562B (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-bracket-1h-bracket closed-imino-quinazolin-3-acetic acid derivatives | |
| US5391737A (en) | Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one | |
| DK161968B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-pyrazolo-pyrimidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| SK11982003A3 (sk) | Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty | |
| DK157755B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolinderivater | |
| CZ281671B6 (cs) | Způsob přípravy 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo /2,1-b/ chinazolin-2 /3H/-onu | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| CZ20004734A3 (cs) | Způsob výroby morfolinových derivátů | |
| AU6328399A (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) | |
| SU591149A3 (ru) | Способ получени производных триазолоизохинолина | |
| Klutchko et al. | 4, 5, 6, 7‐Tetrahydro‐1H‐imidazo [4, 5‐c] pyridine‐6‐carboxylic acids (spinacines) | |
| SU368752A1 (cs) | ||
| HU208971B (en) | Process for producing ergolyne derivatives substituted with piperazino-2,6-alon group | |
| CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| JPH0641135A (ja) | イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法 | |
| CZ115195A3 (en) | Process for preparing enantiomeric pure 6-/(4-chlorophenyl) (1h-1,2,4-triazol-1-yl)methyl/-1-methyl-1h-benzothiazole, intermediates for its preparation and process of their preparation | |
| US4395547A (en) | Process for preparing 1-substituted-6-n-propyl-8-methylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-ones | |
| US4737502A (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4285878A (en) | N-Phenyl-N'-cyano-O-phenylisoureas | |
| SU952847A1 (ru) | Способ получени 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо /1,2-а/ бензимидазола или их солей | |
| WO2004078714A2 (en) | Processes for preparing imidazoquinoxalinones, heterocyclic-substituted imidazopyrazinones, imidazouinoxalines and heterocyclic-substituted imidazopyrazines | |
| US4321393A (en) | Method for preparing 2-cyanamidobenzimidazoles or 2-cyanamidobenzoxazoles | |
| SU345684A1 (ru) | Способ получения производных 2 |