KR940011614B1

KR940011614B1 - 신규한 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4h-벤즈옥사진 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR940011614B1
Application number: KR1019910020042A
Authority: KR
Inventors: 김진규; 이성호; 김정환
Original assignee: 영진약품공업주식회사; 김생기
Priority date: 1991-11-12
Filing date: 1991-11-12
Publication date: 1994-12-22

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진 및 그 제조방법

본 발명은 다음 구조식(I)의 신규한 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진 및 그 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식(I)의 화합물은 그램음성균 및 그램양성균에 대하여 탁월한 항균활성을 갖는 퀴놀론계 항생제인 오플록사신(Ofloxacin)의 합성에 매우 유용한 제조중간체이다.

종래에 알려진 오플록사신의 제조방법을 보면 일본특허공고 소 58-72589호 및 한국특허공고 제 84-2141호에 다음과 같은 제조방법이 소개되어 있다.

상기 반응식에서 X는 할로겐원소이고, Z는 단일치환된 아미노기, 이 치환된 아미노기 또는 헤테로원자를 함유하는 환상 치환 아미노기를 표시하며, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 의미한다.

오플록사신은 상기 구조식(A) 화합물에서 X는 불소이고, Z는 4-메틸피페라진이며, R은 메틸기인 화합물을 말한다.

그러나, 이와같은 종래의 방법에서는 반응에 장시간이 소요되고 특히 최초 출발물질로부터 최종 목적 물질인 오플록사신을 제조할때까지의 종합수율이 매우 저조한 등, 개선의 여지가 많이 남아 있었다.

따라서 본 발명자들은 종래 기술의 이러한 문제점을 해결하기 위하여 꾸준히 연구해 오던중, 신규물질인 상기 구조식(I) 화합물을 제조중간체로 사용하면 종래방법에 비해 보다 간편한 공정으로 고수율의 오플록사신을 제조할 수 있다는 사실을 알고 본 발명에 이르게 되었다.

본 발명의 목적은 오플록사신의 신규한 제조중간체인 상기 구조식(I)의 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 구조식(I)의 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 다음 구조식(II)의 화합물을 4-메틸피페라진과 반응시켜 구조식(III)의 화합물을 제조하고, 이 구조식(III)의 화합물을 모노할로아세톤과 반응시켜 구조식(IV)의 화합물을 제조한 후, 이 구조식(IV) 화합물을 라니 니켈 촉매하에 접촉환원반응시켜서 상기 구조식(I)의 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 구조식(II)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.

이어서, 구조식(II)의 화합물을 유기염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린과 같은 산 수용체의 존재하에, 유기용매, 예컨대 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 20℃ 내지 80℃의 온도로 가열하면서 2 내지 8시간동안 4-메틸피페라진과 반응시켜 구조식(III)의 화합물을 얻는다. 이어서, 구조식(III)의 화합물을 유기용매, 예컨대 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드중에서, 무기염기 또는 유기염기 존재하에서 모노할로아세톤, 예컨대 모노클로로아세톤과 함께 가열하여 구조식(IV)의 화합물을 제조한다. 이때 무기염기로는 탄산칼슘이나 탄산나트륨을 사용할 수 있고 유기염기로는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 디메틸아민 등을 사용할 수 있다.

마지막으로, 이렇게 하여 얻어진 구조식(IV)의 화합물을 라니 니켈 촉매하에서 알코올중에서 상압, 20 내지 30℃의 온도로 접촉 환원 반응시키면 본 발명에서 얻고자 하는 구조식(I)의 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진이 얻어진다.

본 발명에서는 이러한 방법이외에도 다음에 나타내는 바와같이, 먼저 구조식(II)의 화합물을 모노할로아세톤과 반응시켜 구조식(V)의 화합물을 제조하고, 다시 구조식(V)의 화합물을 20 내지 80℃의 온도에서 4-메틸피페라진과 반응시켜서 구조식(IV)의 화합물을 제조할 수도 있다.

한편, 본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 고순도로 얻어지기 때문에 별도의 정제공정없이 오플록사신의 제조에 이용될 수 있다. 화합물(I)로부터 오플록사신을 제조하는 방법을 예로 들어보면 다음과 같다.

단, EMME는 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트이고 PPA는 다중인산이다.

본 발명에 따르면 각 반응중간물질이 모두 신규화합물로서 반응이 정량적으로 진행되며 결정화가 용이할 뿐 아니라 실리카겔 컬럼을 통과하지 않고서도 순수한 화합물을 고수율로 얻을 수 있어서 산업적으로 매우 유용할 것으로 기대된다.

이하, 본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

(1) 2-(4-메틸피페라진)-3-플루오로-6-니트로페놀의 제조

2,3-디플루오로-6-니트로페놀(10.5g, 60mmole)을 아세토니트릴(70㎖)에 용해한 후 이 혼합물에 트리에틸아민(12.5㎖)을 넣고 여기에 4-메틸피페라진(8.6g, 85mmole)을 가한 다음, 수욕상에서 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합 용액을 냉각한 후 농축하여 아세톤(120㎖)를 넣어 잔사를 용해한 다음 진한 염산으로 pH 1.5로 조정하고 1시간 동안 교반하여 황색 결정의 염산염을 얻었다. 이 첨가된 결정을 여과에 의해 수집하고 노말-헥산(100㎖)로 충분히 세척하고 진공에서 건조하여 황색 결정성 분말 2-(4-메틸피페라지닐)-3-플루오로-6-니트로페놀 염산염(18.7g, 수율 95.0% 순도 95%)을 얻었다.

¹H NMR : (TFA) δ8.0~8.1(m, 1H), 6.8~7.0(m, 1H), 4.5~3.5(m, 8H), 3.2(bs, 3H).

(2) 2-아세토닐옥시-3-(4-메틸피페라지닐)-4-플루오로니트로벤젠의 제조

상기 (1)에서 얻어진 2-(4-메틸피페라지닐)-3-플루오로-6-니트로페놀염산염(4.2g, 12.8mmole)에 클로로포름(100㎖)을 넣고 교반하면서 포화 중탄산나트륨 용액을 서서히 적가하여 용해한 후 pH 9.0으로 조정하고 클로로포름층을 분리하였다. 추출물을 건조시키고 진공에서 농축건조하였다. 잔사에 아세톤(80㎖)을 넣고 모노클로로아세톤(2.7g, 29.3mmole) 및 요오드와 칼륨(0.31g, 2,25mmole)을 가한 후 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결되면 불용물질을 제거한 후 용매를 농축하고 잔사를 클로로포름에 용해한 후 포화 식염수(50㎖)로 3회 세척 건조시키고 농축하여 황록색의 결정을 얻었다. 이 잔사를 에틸 아세테이트와 노말-헥산으로 재결정하여 순수한 2-아세토닐옥시-3-(4-메틸피페라지닐)-4-(플루오로니트로벤젠(3.5g, 수율 90%, 순도 95%, 융점 83℃)을 얻었다.

¹H NMR : (CDCl₃) δ7.8~7.0(m, 1H), 6.8~7.0(t, 1H), 4.8(s, 2H), 3.14(m, 4H), 2.6(m, 4H), 2,4(S.S, 6H)

IR(cm^-1) : 2942, 2887, 2808, 1736.

(3) 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진의 제조

상기 (2)에서 얻은 2-아세토닐옥시-3-(4-메틸피페라지닐)-4-플루오로니트로벤진(3.8g, 12.2mmole)을 에틸알콜(150㎖)에 넣어 용해한 후 이 혼합물에 활성화된 라니 니켈(23㎖)을 넣고 상압하, 25℃에서 2시간 동안 접촉환원 반응시켰다. 반응혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 에틸알콜(30㎖×3회)로 세척하였다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후 클로로포름에 용해하고, 활성탄으로 처리하고, 건조여과한 다음 농축하여 엷은 갈색의 오일형태로 된 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진(2.91g, 수율 90%)을 얻었다.

¹H NMR : (CDCl₃) δ6.4~6.7(m, 2H), 3.5~4.2(m, 3H), 3.1(m, 4H), 2.61(m, 4H), 2.3(s, 3H), 1.3(d, 3H).

IR(cm^-1) : 3358, 2969, 2845, 1454.

[실시예 2]

2,3-디플루오로-6-니트로페놀(2.9g, 16mmole)에 아세톤(100㎖)를 가하고, 모노클로로아세톤 2.5g, 탄산칼슘 4.0g 및 요오드화 칼륨 0.4g을 넣어 4시간 동안 환류하였다. 냉각하여 불용성 물질을 여과하고 감압하에서 농축한 후, 클로로포름(100㎖)를 넣고 물로 세척하고 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔사를 노말-헥산으로 처리하여 2-아세토닐옥시-3,4-디플루오로니트로벤젠(2.47g, 수율 65.3%)을 얻었다.

얻어진 2-아세토닐옥시-3,4-디플루오로니트로벤젠(8.9g, 38.5mmole)을 아세토니트릴(110㎖)을 넣어 잘 교반하고, 이 혼합물에 트리에틸아민(8.9㎖)을 넣은 후 4-메틸 피페라진(8.12g, 81.0mmole)을 첨가하여 25℃에서 5시간 교반하였다. 반응이 끝난 후 농축하고 잔사를 클로로포름에 용해한후 포화식염수(50㎖)로 3회 세척·건조시킨 다음 농축하여 황록색의 결정을 얻었다. 이 잔사를에틸 아세테이트와 노말-헥산으로 재결정하여 순수한 2-아세토닐옥시-3-(4-메틸피페라지닐)-4-플루오로니트로벤젠(0.99g, 수율 92%, 순도 95%, 융점 83℃)을 얻었다.

상기에서 얻어진 2-아세토닐옥시-3-(4-메틸피페라지닐)-4-플루오로니트로벤젠을 실시예 1의 (3)과 같은 방법으로 처리하여 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진(0.76g, 수율 90%)을 얻었다.

Claims

다음 구조식(I)의 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진.
다음 구조식(II)의 화합물을 4-메틸피페라진과 반응시켜 구조식(III)의 화합물을 제조하고, 이 구조식(III)의 화합물을 모노할로 아세톤과 반응시켜 구조식(IV)의 화합물을 제조한 후, 이 구조식(IV) 화합물을 라니 니켈 촉매하에 접촉 환원 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 7-플루오로-8-(4-메틸피페라지닐)-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진의 제조방법.