HU194198B

HU194198B - Process for preparing n-methyl-s-methyl-n'-square brackets open 2-(2-dimehtylaminomethyl-thiazol-4-yl-methyl-thio)-ethyl square brackets closed-isothiourea

Info

Publication number: HU194198B
Application number: HU86873A
Authority: HU
Inventors: Charles W Ryan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1983-02-07
Filing date: 1984-02-06
Publication date: 1988-01-28
Also published as: EP0116452A3; DD216459A5; PL246097A1; DK164501C; FI840474A; DK21292A; DK164501B; KR860000767B1; CS240994B2; BG45216A3; EP0116452A2; ES529492A0; UA6020A1; AU559639B2; DK51984D0; GB8403109D0; IL70880A; DK51984A; GB2134521B; ATE84530T1

Description

A találmány tárgya eljárás a nizatidin szintézisében hasznosítható új közbenső termék előállítására. A nizatidin, amelyet az (I) képlet szemléltet, N-metil-N’· -(2-(2 -di metilamin ometil -tiazol 4-il -metil-tio) -etil ]-2 -nitro-1,1-etén-diamin és e vegyületet a 4 382.090. sz. USA-beli szabadalom írja le, és elsősorban gyomorfekély kezelésére használható.

A nizatidin előállítására a (II) képletű izokarbamid •származékot nitro-metánnal reagáltatják.

A találmány szerint a (II) képletű új közbenső terméket olymódon állítjuk elő, hogy a (III) képletű metil-tio -etil-amin -származékot

H₃CN » C(SCH₃)2 képletű ditioszénsav-dimetil-észter-N-metiHmiddel reagáltatjuk, a tiazol-vegyületre számított legalább egy mól sav jelenlétében.

A (II) képletű közbenső termék előállításához használható reagensek ismert vegyületek. A tiazol-származékot a 2067987. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti és a ditioszénsav-észter-imidet Aisley és társai írták le (J. Chem. Soc. 147-52 /1944). A kiinduló vegyületeket nem szükséges tisztítani.

A találmány szerinti reakciót előnyösen vízben, valamely alkanolban, pl. etanolban vagy izopropoanolban vagy valamely vizes alkanolban célszerű kivitelezni. Magasabb molekulasúlyú alkoholok, pl. 2-butanol, ugyancsak használhatók, de kisebb kitermelést és kevésbé tiszta terméket adnak. Az alkanoloktól eltérő oldószerek pl. észterek, halogénezett alkánok, éterek és aromás vegyületek szükség szerint alkalmazhatók, de semmi esetre sem előnyösek.

A reakciót legalább 1 mól sav jelenlétében vitelezzük ki. Ásványi és szerves savak egyaránt használhatók és a reakcióelegyhez, mint olyan, adható hozzá vagy bármely ieakciókomponenssel képzett addíciós só formájában. A savak erős savak,.pádául sósav és metán-szulfonsav, vagy viszonylag gyenge savak, például oxálsav, egyaránt lehetnek. Az adott körülmények között megfelelőként használható gyakorlatilag bármely szerves vagy szervetlen sav, mint pl. az ecetsav, vajsav, benzoesav, bróm-hidrogénsav, foszforsav, salétromsav,kénsav, maleinsav és hasonlók.

Ha vizes vagy alkanolos-vizes reakció-közeget alkalmazunk, előnyös a pH 5-7 értékek közötti beállítása. Így eljárva a termék minősége és a kitermelés egyaránt javul. A reakcióelegyben használt sav természetétől függően szükségessé válhat valamely bázis hozzáadása a kívánt pH elérésére. A bázis milyensége nem bír jelentőséggel, mindaddig, míg az anyagok oldhatóságát nem befolyásolja.

Az adott körülmények között megfelelő bázisként használható a kálium-, lítium- és nátrium-hidroxid, -karbonát és -bikarbónát, tercier aminok, mint piridin, trietil-amin és trietinoí-amin vagy hasonlók. Ha nem vizes reakció-közeget használunk, a sav/bázis-mérleg kevésbé jelentős.

A reakcióban előnyös oldószerként a víz használható. Az alábbi példák egyaránt bemutatják vizes, illetve az alkoholon alapuló reakcióelegyek, valamint a hígított és a viszonylag töményebb savak használatát.

A reakció mérsékelten emelt hőfokon elfogadható időtartam alatt játszódik le. Az 50-125^UC közötti hőmérséklet a megfelelő. Különösen alkalmas, mint a szerves kémiában általában, ha atmoszférikus nyomásón a reakcióelegy visszafolyási hőmérsékletén dolgozunk, de nem kifogásolható a túlnyomás alatti kivitelezés az elegy forrpontjának emelése érdekében. Különlegesen kedvező a 75-100 °C közötti hőmérséklet. Néhány órától 1 napig terjedő reakcióidő kielégítő; az alábbi példák 3-8 óra reakcióidővel nyert terméknél kiváló kitermeléseket mutatnak.

Az eljárásban használt kiindulóanyagok kellemetlen szagúak, ezért a közbenső termékek kezelését és a reakció kivitelezését olyan berendezésben kell végezni, amely alapvetően párolgásbiztos, hogy a gyártóhely rossz szagú gőzökkel való elárasztását elkerüljük és az eljárás hulladékairól is ennek megfelelő móaon kell gondoskodni.

Az eljárás termékét jó tisztaságban hagyományos eljárásokkal lehet elkülöníteni, mint azt az alábbi példák bemutatják. így például a reakcióelegyet semlegesítjük, szerves oldószenei extraháljuk és a terméket úgy különítjük el a vizes fázistól, hogy azt erőteljesen meglúgosítva alkalmas szerves oldószerrel,különösen diklór-metánnal kivonatoljuk.

1. példa

N-metil-S-metil-N’-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol4 -il-metil -tio)-etil ]-izo tiokarbamid

Egy lombikba 2 g 2-dimetilaminometil4-[(2-amino-etil)-tio-metil]-tiazolt, 25 ml denaturált szeszt, 0,72 ml tömény sósavat és 1,16 g ditioszénsav-dimetíl-észter-N-metil-imidet mérünk be és 16 órán át visszafofolyató hűtővel forralunk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban olajos maradékáig pároljuk be. A maradékot 25 ml vízzel vesszük fel és kétszer 15 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A vizes réteget lehűtjük és 3 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes oldatot 2 alkalommal 20 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A kivonatot vákuumban bepáiolva 2 g nyers terméket nyerünk.Ezt tömegspektrumával azonosítottuk, ami 318-as molekulasúlyt adott.

NMR; (CDC1₃) delta 7,07 (s, IH), 3,87 (s, 2H),

3,75 (s, 2H), 3,42 (t, 2fl), 2,75 (m, 2H), 233 (s9H).

2. példa

N-metil-S-metil-N’-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol4-il-metil-tio)-etil]-izotiokarbamid

A 2-dimetilaminometil4-[(2-amino-etil)-tio-metil(-tiazol oxalát-sójának 1 gját 100 ml denaturált szeszben és 43 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldathoz 036 g ditioszénsav-dimetil-észter-N-metil-imidet adunk és a reakcióelegyet 16 órán át,kevertetés közben visszafolyató hűtővel forraljuk. Az elegyet vákuumban be pároljuk és a maradékot 12 ml vízben és 13 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük. Az oldatot kétszer 25 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A szerves fázisokat egyesítjük kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kívánt termék 0,65 g-ját nyerjük nyers termék alakjában. Ez NMR analízissel azonosítva az 1. példa termékével azonosnak bizonyult.

194.198

3. példa

N-metil-S-metil-N’-[2-(2-dimetilamin ometil-tíazol -4-il -metil -tio)-e til ]-izoti okarbamid

Hűtővel, keverővei és hőmérővel ellátott lombikba a 2-dimetilaminometil4-[(2-amino-etil)-tio-metilj-tiazol-dioxalát-eójából 20 g-ot és 50 ml vizet adagolunk. Az oldat pH-ját 2 n vizes kálium-hidroxid-oldattal 6,1 értékre állítjuk be és 73 g ditioszénsav-di- 10 metil-észter-N-metil-imidet adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át 75°C-on kevertetjük, majd szobahőfokra hűtjük. A pH-ját 32 ml 2 n vizes káHum-hidroxid-oldat hozzáadásával 63 értékre állítjuk be,majd erőteljes kevertetés közben 100 ml diklór-metánt adunk hozzá. A pH-t 1 ml 2 n vizes kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával ismét 63 értékre állítjuk be, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist újabb 100 ml diklór•metánnal elegyítjük és 55 ml vizes 2 n kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH-ját 13-ra állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 13,1 g terméket nyerünk, amely NMR analízissel az 1. példa szerinti termékkel lényegileg azonosnak bizonyult.Nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás analízissel tisztasága 94,6%-osnak bizonyult.

„ ²⁵

4. példa

N-metil-S-metil-N ’-[2 -(2 -dimetil-amin ometil-tiazol4-il-metil-tio)-etil]-izotíokarbamid g 2-dimeti,aminometil4-[(2-amino-etil)-tio-me- 30 tilj-tiazolt 100 ml izopropanolban oldunk és előbb 2,8 ml metán-szulfonsavat, majd 63 g ditioszénsav-dimetil-észter-N-metil-imidet adunk hozzá. Az elegyet kevertetés mellett 16 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml vízzel felvesszük. Az oldatot 35 kétszer kivonatoljuk egyenként 25 ml diklór-metánnal és a vizes réteget lehűtjük. 50 ml diklór-metánt és 15 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a vizes oldatot ismételten kivonatoljuk 50 ml diklór-metánnal.

A szerves fázisokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 10,3 g terméket nyerünk, amely lényegében azonos az 1. példa termékével. Tisztasága nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás analízis alapján 96,7%-osnak bizonyult.

5. példa

N -metil-S-metil -N ’-[2 -(2 -dimetilamin ometil -tiazol4-il-metil-tio)-etil]-izotíokarbamid g 2-dimetilaminometil4-[(2-amino-etil)-tio-metilj-tiazolt és 1,49 g ditioszénsav-dimetil-észter-N-metil-imid-hidroklorldot 20 ml izopropanolban kevertetés mellett 16 órán át visszafolyató hűtővel fonalunk.

Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml vízzel felvesszük. Diklórmetánnal kivonatoljuk, egyébként a 4. példában leírtak szerint feldolgozva. 23 8 terméket nyerünk, amelynek tisztaságát nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás analízissel 95,7%-osnak találtuk. NMR vizsgálattal azonosítva a termék az 1. példa termékével lényegileg azonosnak · mutatkozott.

6. példa

N-metil -S-metil -N ’-[2 -(2 -dimetilamin ometil -tiazol4-il-metil-tlo)-etil]-lzotiokarbamid

1,1 g 2-dimetilaminometil4-{(2-amino-etil)-tio-metil]-tiazol 9 ml vízben készített oldatát 0,65 g oxálsav-dihidráttal 59 pH-ra savanyítjuk és 0,7 g ditioszénsav -dimetil-észter-N-metil-imidet adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át 75°C-on kevertetjük, majd lehűtjük. pH-ját 2 n vizes kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával 63 értékre állítjuk, majd 12 ml diklór-metánnal kivonatolunk. A vizes fázist a 4. példában leírtak szerint feldolgozva 1,4 g terméket kapunk. Ennek tisztasága nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás analízissel 95 3%-os volt és NMR analízissel az 1. példa termékével bizonyult lényegileg azonosnak.

7. példa

N -metil-S-metil -N ’-[2 -(2 -dimetilaminometil -tiazol4-il-metil-tio)-etil]-izotiokarbamid

A 6. példa szerinti eljárás került megismétlésre,' azzal az eltéréssel, hogy az eredeti savanyítást 0,6 ml jégecet hozzáadásával viteleztük ki. A kívánt termékből 13 g-ot nyertünk. Nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás analízissel tisztasága 93,1% volt, és NMR analízis alapján az 1. példa termékével lényegileg azonosnak bizonyult.

8. példa

N-metil-S-metil-N’-[2-(2-dimetilaminometíl-tiazol4-il-metil-tio)-etil]-izotiokarbamid

Egy lombikba 10 g 2-dimetilaminometil4-[(2-ami· no-etil)-tio-metil]-tiazolt, 143 ml vizet, 733 ml 1 n sósavat és 6,4 g ditioszénsav-dimetil-észter-N-metil-imidet adagolunk. Az elegyet 75°C-on visszafolyató hűtővel kevertetjük 6 órán át, majd szobahőfokra hűtjük. Az elegyet a 4. példában leírtak szerint feldolgozva 113 g terméket nyertünk, amely nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás analízissel 93,7%-os tisztaságúnak bizonyult és NMR analízis alapján lényegileg azonos volt az 1. példa termékével.

Claims

1. Eljárás (II) képletű N-metil-S-metil-N’-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol441-metil-tio)<til]-izotiokarb__ amid előállítására, azzal jellemezve, hogy

50 a (III) képletű 2-dimetilaminometil4-{(2-amino-etil)-tio-metil]-tiazolt

H₃CH = C(SCH₃)2 kc képletű ditioszénsav-dimetil-észter-N-metil-imiddel reagáltatjuk, a tiazol-vegyületre számítva legalább 1 mól sav jelenlétében.