PL198060B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu difenylo-2-karboksylowego - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych kwasu difenylo-2-karboksylowegoInfo
- Publication number
- PL198060B1 PL198060B1 PL349464A PL34946400A PL198060B1 PL 198060 B1 PL198060 B1 PL 198060B1 PL 349464 A PL349464 A PL 349464A PL 34946400 A PL34946400 A PL 34946400A PL 198060 B1 PL198060 B1 PL 198060B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- optionally substituted
- phenyl
- hydroxy
- methyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- -1 oxazolin-2-yl group Chemical group 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UABFDXDSFKGWJM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical class COC1=CC=CC=C1C1=NCCO1 UABFDXDSFKGWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DTQJMAHDNUWGFH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 DTQJMAHDNUWGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical group BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu difenylo-2-karboksylowego o wzorze (I), w którym R 1 i R 2 stanowi a takie same lub ró zne podstawniki, i oznaczaj a wodór, C 1 -C 6 -alkil, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C 1 -C 6 -alkoksy, C 1 -C 6 -acyl, C 1 -C 6 -alkoksykarbonyl, COOH, fenyl, benzyl, chlorowiec, hydroksy, nitro lub ami- no, albo te z R 1 i R 2 wraz z s asiednimi atomami w egla pierscienia fenylowego tworz a nasycon a lub nienasycon a 5- lub 6-cz lo- now a grup e karbocykliczn a, ewentualnie podstawion a przez C 1 -C 4 -alkil, chlorowiec, COOH, fenyl lub hydroksyl, znamienny tym, ze pochodn a (2-oksazolinylo)-2-difenylu o wzorze (IV), gdzie znaczenia R 1 i R 2 podano wy zej, za s R 0x oznacza grup e oksazolin-2-ylow a, ewentualnie podstawion a pojedynczo, podwójnie, potrójnie lub poczwórnie przez jeden lub wi ecej sposród C 1 -C 6 -alkilu, ewentualnie podstawionego przez chlorowiec, hydroksy lub C 1 -C 4 -alkoksy, C 1 -C 6 -alkoksy, fenylu, ewentualnie podstawionego przez C 1 -C 4 -alkil, C 1 -C 4 -alkoksy, hydroksy, nitro lub amino, benzylu, pirydylu lub te z C 1 -C 6 -alkoksykarbonylu, poddaje si e reakcji zmydlania kwasem solnym w temperaturze 120-160°C i przy ci snieniu wynosz acym 0,3-0,6 MPa ponad wartosc ci snienia atmosferycznego, w obecno sci biernego, organicznego rozpuszczalnika, który nie miesza si e z wod a. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest proces wytwarzania na skalę przemysłową pochodnych kwasu difenylo-2-karboksylowego (I),
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane poniżej.
Kwasy difenylo-2-karboksylowe o wzorze (I) odgrywają szczególną rolę jako półprodukty w procesie wytwarzania substancji farmaceutycznych, a zwłaszcza w procesie wytwarzania substancji farmaceutycznych wykorzystywanych do produkcji antagonistów angiotensyny-II.
Sposób wytwarzania kwasów difenylo-2-karboksylowych oraz ich pochodnych typu (I) znany jest ze stanu techniki. Dla istoty wynalazku istotny jest opisany przez Meyersa i wsp. (przykładowo Tetrahedron (1985), vol. 41, 837-860) proces łączenia aromatycznych związków Grignarda (II) z ewentualnie podstawionymi (2-metoksyfenylo)-2-oksazolinami (III) zgodnie ze schematem 1, w którym na wstępie uzyskuje się właściwe pochodne (2-oksazolinylo)-2-difenylu (IV).
Schemat 1
Grupa R0x oznacza ewentualnie podstawioną grupę oksazolin-2-ylową. Znaczenia podstawników R1 i R2 podano w dalszej części opisu. W wyniku zmydlania oksazoliny (IV) zachodzi przemiana w obrę bie odpowiednich kwasów karboksylowych typu (I). Proces zmydlania zwią zku (IV) zachodzić może na dwa różne sposoby. Na schemacie 2 sposoby te przedstawiono przykładowo dla procesu wytwarzania kwasu difenylo-2-karboksylowego, gdzie za substrat reakcji posłużyła difenylo-oksazolina nie podstawiona na grupie oksazoliny (tj.: R1 i R2 oznacza wodór, R0x oznacza oksazolin-2-yl).
PL 198 060 B1
Schemat 2
Zmydlanie oksazolin w warunkach, jakie znane są ze stanu techniki, prowadzi w pierwszym etapie do wywarzania aminoestrów (Vb) (Meyers i wsp. J. Org. Chem. (1974) vol. 39, 2787-2793). Podczas drugiego etapu reakcji, przykładowo w trakcie wielogodzinnego gotowania w 10-25% ługu sodowym, aminoester (Vb) może zostać zmydlony do kwasu karboksylowego (I).
W przypadku procesu produkcji na skalę przemysłową korzystne jest jednak, by proces zmydlania odbywał się w jednym zbiorniku reakcyjnym. Jednakże kwaśne zmydlanie przeprowadzone na skalę przemysłową w oparciu o sposób znany ze stanu techniki (przykładowo EP59983), i to przy wykorzystaniu jednego zbiornika reakcyjnego, nie przyniosło zadowalających rezultatów.
Stwierdzono, że ze względu na słabą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach znanych ze stanu techniki (przykładowo wodnym kwasie solnym zgodnie z EP59983) uzyskany aminoester (Vb) ulega częściowemu strąceniu. Substancja (Vb) osadza się na mieszadle oraz ściankach zbiornika reakcyjnego. Prowadzi to z kolei do stopniowego wytrącania się aminoestru (Vb) z roztworu, a jego słaba rozpuszczalność sprawia, że praktycznie nie uczestniczy on w dalszych etapach reakcji, w wyniku których uzyskano by pożądany związek (I). Znaczący spadek wydajności wiąże się z wtrąceniem produktu (I) w obrębie wykrystalizowanego i prawidłowo zbrylonego aminoestru (Vb).
Przedstawione tu słabe strony wcześniejszych rozwiązań prowadzą do znaczących kosztów w przypadku produkcji związku (I) na skalę przemysłową, jako że w trakcie obróbki oraz oczyszczania produktu końcowego trzeba przeprowadzić oddzielenie aminoestru (Vb), a ponadto w celu przekształcania wytrąconego aminoestru (Vb) w produkt końcowy konieczne jest przeprowadzenie odrębnego etapu syntezy.
Celem niniejszego wynalazku jest przedstawienie procesu produkcji pochodnych/homologów kwasu difenylo-2-karboksylowego na skalę przemysłową, który pozwalałby uniknąć słabych punktów procesu znanego ze stanu techniki.
Stwierdzono niespodziewanie, że wady procesu wytwarzania kwasu difenylo-2-karboksylowego znanego ze stanu techniki można uniknąć, gdy zmydlanie oksazoliny (IV) kwasem solnym przebiega w warunkach podwyższonej temperatury pod ciśnieniem w obecności biernego, organicznego rozpuszczalnika, który nie miesza się z wodą.
Przedmiotem wynalazku jest przedstawienie procesu wytwarzania na skalę przemysłową pochodnych kwasu difenylo-2-karboksylowego o wzorze ogólnym (I),
w którym 12
R1 i R2 stanowią takie same lub różne podstawniki i oznaczają wodór, C1-C6-alkil, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1-C6-alkoksy, C1-C6-acyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, COOH, fenyl, benzyl, chlorowiec, hydroksy, nitro lub amino, albo
R1 i R2 wraz z sąsiednimi atomami węgla pierścienia fenylowego tworzą nasyconą lub nienasyconą 5- lub 6-członową grupę karbocykliczną, która może być ewentualnie podstawiona przez C1-C4-alkil, chlorowiec, COOH, fenyl lub hydroksy;
charakteryzujący się tym, że pochodną (2-oksazolinylo)-2-difenylu o wzorze ogólnym (IV)
w którym znaczenia R1 i R2 podano wyż ej,
0x a R0x oznacza grupę oksazolin-2-ylową , która moż e ewentualnie być podstawiona pojedynczo, podwójnie, potrójnie lub poczwórnie przez jedną lub więcej grup C1-C6-alkilo, ewentualnie podstawioną przez chlorowiec, hydroksy lub C1-C4-alkoksy, C1-C6-alkoksy, fenyl, który może ewentualnie być
PL 198 060 B1 podstawiony przez C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksy, hydroksy, nitro lub amino, benzyl, pirydyl lub C1-C6-alkoksykarbonyl, poddaje się reakcji zmydlania kwasem solnym w temperaturze 120-160°C i przy ciśnieniu wynoszącym 0,3-0,6 MPa ponad wartość ciśnienia atmosferycznego, w obecności biernego, organicznego rozpuszczalnika, który nie miesza się z wodą.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku podstawniki R1 i R2 są takie same lub różne, i oznaczają wodór, C1-C4-alkil, ewentualnie podstawiony przez fluor, chlor lub brom, C1-C4-alkoksy, C1-C4-acyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, COOH, fenyl, benzyl, fluor, chlor, brom, hydroksy, nitro lub amino, albo też R1 i R2 wraz z sąsiednimi atomami węgla pierścienia fenylowego tworzą nienasyconą 6-członową grupę karbocykliczną, ewentualnie podstawioną przez C1-C4-alkil, fluor, chlor, brom, COOH, fenyl lub hydroksy, zaś R0x oznacza grupę oksazolin-2-ylową, ewentualnie podstawioną pojedynczo lub podwójnie przez jeden lub więcej podstawników C1-C4-alkilu, ewentualnie podstawionego przez fluor, chlor, brom, hydroksy lub C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksy, fenylu, ewentualnie podstawiony przez C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksy, hydroksy, nitro lub amino, benzylu lub też C1-C4-alkoksykarbonylu.
Korzystne jest, gdy R1 i R2 stanowią takie same lub różne podstawniki, i oznaczają wodór, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, trzeciorzędowy butyl, CF3, metoksy, etoksy, COOH, fenyl, benzyl, fluor, chlor, brom, hydroksy, nitro lub amino, albo też R1 i R2 wraz z sąsiednimi atomami węgla pierścienia fenylowego tworzą skondensowany pierścień fenylowy, ewentualnie podstawiony przez metyl, 0x etyl, n-propyl, izopropyl, trzeciorzędowy butyl, fluor, chlor, brom, COOH, fenyl lub hydroksy, zaś R0x oznacza grupę oksazolin-2-ylową, ewentualnie podstawioną pojedynczo lub podwójnie przez jedną lub więcej grup metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, trzeciorzędowego butylu, metoksymetylu, hydroksymetylu, metoksy, etoksy, fenylu, ewentualnie podstawiony przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, trzeciorzędowy butyl, metoksy, etoksy lub hydroksy, benzylu, metoksykarbonylu lub etoksykarbonylu.
Korzystnie R1 i R2 stanowią takie same lub różne podstawniki, i oznaczają wodór, metyl, CF3, COOH, fenyl, fluor lub hydroksy, albo też R1 i R2 wraz z sąsiednimi atomami węgla pierścienia fenylowego tworzą skondensowany pierścień fenylowy, zaś R0x oznacza grupę oksazolin-2-ylową, ewentualnie podstawioną pojedynczo lub podwójnie przez jedną lub więcej grupę metylu, etylu, metoksy, etoksy, fenylu lub benzylu.
Bardziej korzystnie R1 i R2 stanowią takie same lub różne podstawniki, i oznaczają wodór, metyl lub CF3, zaś R0x oznacza grupę oksazolin-2-ylową, ewentualnie podstawioną pojedynczo lub podwójnie przez metyl.
Proces zmydlania w sposobie według wynalazku prowadzi się przy ciśnieniu wynoszącym 0,4-0,5 MPa ponad wartość ciśnienia atmosferycznego.
Na jeden mol związku wyjściowego o wzorze (IV) w celu przeprowadzenia procesu zmydlania dodaje się 3,0-6,0 moli kwasu solnego, a korzystnie 3,5-5,0 moli kwasu solnego.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alifatyczne lub aromatyczne węglowodory, albo aromatyczne chlorowęglowodory, o 6-10 atomach węgla. Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alifatyczne lub aromatyczne węglowodory o 7-8 atomach węgla lub chlorobenzen, a w szczególności jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się toluen, ksylen, chlorobenzen oraz metylocykloheksan.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie metylocykloheksanu.
Sposób według wynalazku w szczególnej realizacji charakteryzuje się tym, że jeden z podstawników R1 i R2 oznacza wodór, a drugi oznacza metyl i wytwarzanym związkiem jest kwas 4'-metylodifenylo-2-karboksylowy.
Zgodnie ze szczególnie korzystnym rozwiązaniem proces, będący przedmiotem niniejszego wynalazku, przebiega w sposób opisany poniżej. W zbiorniku reakcyjnym o odpowiednio dobranych wymiarach, na jeden mol oksazolin-2-ylo-difenylu (IV) dodaje się 0,08-0,8, a korzystnie 0,15-0,5, zaś szczególnie korzystnie około 0,2 l wody oraz 3,0-6,0 moli, korzystnie 3,5-5,0 moli, a szczególnie korzystnie około 4,0 moli kwasu solnego. Korzystne jest, by kwas solny dodawać w postaci wodnego roztworu, szczególnie korzystnie w postaci 36,5-procentowego wodnego roztworu, co pozwala uzyskać stężenie kwasu solnego w wysokości 20-30%, a szczególnie korzystnie około 24%.
Po przeprowadzeniu zobojętniania przy użyciu gazu ochronnego, w szczególności azotu, ze zbiornika reakcyjnego usuwane jest powietrze (do uzyskania około 5000 Pa) zaś na jeden mol związku wyjściowego (IV) dodawane jest 0,05-0,2, korzystnie 0,08-0,15, a szczególnie korzystnie około 0,1 l biernego rozpuszczalnika organicznego. W ramach biernego rozpuszczalnika organicznego wykorzyPL 198 060 B1 stać można zgodnie z niniejszym wynalazkiem alifatyczne lub aromatyczne węglowodory oraz aromatyczne chlorowęglowodory o 6-10 atomach węgla. Korzystne jest tu wykorzystanie alifatycznych lub aromatycznych węglowodorów o 7-10 atomach węgla. Korzystne jest, jako rozpuszczalnik zastosować toluen, ksylen, chlorobenzen, oraz metylocykloheksan. Szczególnie korzystne jest przy tym zastosowanie metylocykloheksanu.
Po dodaniu biernego rozpuszczalnika organicznego uzyskany roztwór podgrzewany jest do temperatury w granicach 120-160°C, korzystnie 130-150°C, a szczególnie korzystnie 140-145°C. Następnie, w stałej temperaturze, odbywa się mieszanie roztworu przez 3-10 h, a korzystnie 4-8 h. W trakcie tego procesu aparatura pozostaje zamknię ta (przykł adowo poprzez zamknięcie zaworu uniemożliwiającego wydostawanie się oparów), w wyniku czego podgrzanie roztworu wewnątrz aparatury powoduje powstawanie ciśnienia wewnętrznego w wysokości 0,3-0,6 MPa ponad wartość ciśnienia atmosferycznego, a korzystnie 0,4-0,5 MPa. W zależności od wysokości temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika temperatura ulegać może zmianom, tak by uzyskać podaną wyżej wartość ciśnienia wewnętrznego. Tym samym kolejną korzystną stroną niniejszego rozwiązania jest możność zastosowania tradycyjnie stosowanej aparatury, przykładowo aparatury emalierskiej (poziom ciśnienia: 0,6 MPa ponad wartość ciśnienia atmosferycznego) spełniającej wymogi norm ustalonych przez Niemiecki Komitet Normalizacyjny.
Następnie zbiornik reakcyjny schładza się do temperatury, w której w aparaturze panuje ciśnienie o maksymalnej wartości odpowiadają cej ciś nieniu atmosferycznemu (20-50°C). Podciś nienie moż e zostać ewentualnie wyrównane dzięki obecności biernego gazu. Do mieszaniny reakcyjnej, w celu jej dalszej obróbki, dodaje się odpowiedni rozpuszczalnik lub ich mieszaninę. Dzięki temu oddzielona zostanie faza wodna kwasu solnego bez ryzyka strat produktu. Korzystne tu jest zastosowanie toluenu, ksylenu lub metylocykloheksanu w mieszaninie z tetrahydrofuranem. Szczególnie korzystne jest przy tym zastosowanie mieszaniny toluenu z tetrahydrofuranem w proporcji około 1:1. Na jeden mol związku wyjściowego (IV) dodaje się 0,1-1 l wspomnianego rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny. Korzystne jest, by na jeden mol oksazoliny (IV) dodawać 0,2-0,5 l wspomnianego rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny. Szczególnie korzystne rozwiązanie przewiduje dodanie do jednego mola oksazoliny (IV) około 0,3-0,35 l rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszaniny.
Następnie oddziela się dolną fazę wodną, zaś pozostałą górną fazą ponownie poddaje się kilkakrotnie ekstrakcji wodą: korzystnie dwu- lub trzykrotnie, a szczególnie korzystnie dwukrotnie. Ilość zużytej wody w procesie ekstrakcji waha się między 0,05 a 0,5 l wody na jeden mol oksazoliny (IV). Korzystne rozwiązanie przewiduje, że w czasie ekstrakcji wykorzystywane jest 0,1-0,2 l wody na jeden mol związku wyjściowego (IV).
Przemytą w ten sposób organiczną fazę górną poddaje się alkalizacji. W tym celu wykorzystać można wodne roztwory wodorotlenku metalu alkalicznego lub wodorotlenku metali ziem alkalicznych. Korzystne jest tu zastosowanie wodnych roztworów wodorotlenku litowego, sodowego lub potasowego. Szczególnie korzystne jest przy tym wykorzystanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Na jeden mol związku wyjściowego (IV) dodaje się 0,7-1 mola zasady, a korzystnie 0,8-0,9 mola.
Fazę dolną po oddzieleniu od siebie faz odprowadza się do kolejnego zbiornika reakcyjnego. Pozostałą fazę górną poddaje się ponownie alkalizacji. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dodaje się wówczas jedynie około 10% wagowo ilości zasady poddanej alkalizowaniu w pierwszym jego etapie. Po ponownym oddzieleniu fazy dolnej oczyszczony wyciąg wodny oddzielany jest od rozpuszczalnika w procesie destylacji. Na jeden mol związku wyjściowego (IV) w procesie destylacji usuwane jest około 0,05-0,5 l wody, korzystnie 0,07-0,2, zaś szczególnie korzystnie około 0,1-1 l. Po schłodzeniu do temperatury poniżej 40°C, korzystnie 20-30°C, zaś szczególnie korzystnie 25°C, na jeden mol związku wyjściowego dodaje się 0,1-0,5 l, korzystnie około 0,2 l wody, po czym dodaje się 1-5 moli, korzystnie 2-4 moli, a szczególnie korzystnie około 3,5 mola kwasu solnego.
Strącony produkt jest odwirowywany, przemywany wodą i suszony.
Poniższe przykłady przedstawiają proces syntezy, w wyniku którego powstają pochodne kwasu difenylo-2-karboksylowego zgodnie ze wzorem (I). Przykłady te należy traktować jedynie jako niektóre spośród możliwych rozwiązań; innymi słowy, nie ograniczają one zakresu niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
W mieszalniku emalierskim o pojemnoś ci 1200 l umieszczono 265 kg 4'-metylo-2-(4,4-dimetylooksazolin-2-ylo)difenylu, 205 l wody i 400 kg 36,5-procentowego kwasu solnego. Po zobojętnieniu azotem atmosferę usuwa się do uzyskania około 5000 Pa, po czym dodaje się 102,5 l metylocykloheksanu. Po zamknięciu zaworu uniemożliwiającego wydostawanie się oparów w czasie około 1 h
PL 198 060 B1 roztwór podgrzewa się do około 140°C i miesza przez kolejne 4 do 8 h w temperaturze 140-145°C. Ciśnienie wewnętrzne ustala się przy tym na poziomie 0,4-0,5 MPa ponad wartość ciśnienia atmosferycznego. Następnie roztwór schładza się do 20-30°C, ciśnienie powraca do wartości równej ciśnieniu atmosferycznemu dzięki zastosowaniu azotu, po czym dodaje się 175 l toluenu i 150 l tetrahydrofuranu. Dolną fazę wodną oddziela się, zaś pozostałą organiczną fazę górną poddaje się ponownie procesowi ekstrahowania przy użyciu 205 l, a następnie 103 l wody. Do fazy górnej dodaje się kolejne 512 l wody i 80 kg ługu sodowego 45%, zaś po odstaniu fazę dolną odprowadza się do kolejnego mieszalnika emalierskiego o pojemności 1200 l. Operację tę powtarza się przy wykorzystaniu 103 l wody i 8,9 kg ł ugu sodowego 45%.
Z oczyszczonego wyciągu wodnego usuwa się około 103 l wody w procesie destylacji, zaś po schłodzeniu do 25°C 205 l wody, po czym dodaje się 97 kg 36,5-procentowego kwasu solnego. Produkt jest odwirowywany, przemywany wodą i suszony.
Wydajność: 190 kg kwasu 4'-metylodifenylo-2-karboksylowego (90%).
P r z y k ł a d 2
W mieszalniku emalierskim o pojemnoś ci 1200 l umieszcza się 251 kg 2-(4,4-dimetylooksazolin-2-ylo)difenylu, 205 l wody i 400 kg 36,5-procentowego kwasu solnego. Po zobojętnieniu przy użyciu azotu usuwa się powietrze do uzyskania około 5000 Pa, po czym dodaje się 102,5 l metylocykloheksanu. Po zamknięciu zaworu uniemożliwiającego wydostawanie się oparów w czasie około 1 h roztwór podgrzewa się do około 140°C i miesza przez kolejne 4 do 8 h w temperaturze 140-145°C. Ciśnienie wewnętrzne ustala się przy tym na poziomie 0,4-0,5 MPa ponad wartość ciśnienia atmosferycznego. Następnie roztwór schładza się do 20-30°C, ciśnienie powraca do wartości równej ciśnieniu atmosferycznemu dzięki zastosowaniu azotu, po czym dodaje się 175 l toluenu i 150 l tetrahydrofuranu. Dolną fazę wodną oddziela się, zaś pozostałą organiczną fazę górną poddaje się ponownie procesowi ekstrakcji przy użyciu 205 l, a następnie 103 l wody. Do fazy górnej dodaje się kolejne 512 l wody i 80 kg ł ugu sodowego 45%, zaś po odstaniu fazę dolną odprowadza się do kolejnego mieszalnika emalierskiego o pojemności 1200 l. Operacja ta powtarzana jest przy wykorzystaniu 103 l wody i 8,9 kg ł ugu sodowego 45%. Z oczyszczonego wycią gu wodnego usuwa się okoł o 103 l wody w procesie destylacji, zaś po schłodzeniu do 25°C 205 l wody, po czym dodaje się 97 kg 36,5-procentowego kwasu solnego. Produkt jest odwirowywany, przemywany wodą i suszony.
Wydajność: 180 kg kwasu difenylo-2-karboksylowego (91%).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y
W mieszalniku emalierskim o pojemnoś ci 1200 l umieszcza się jest 265 kg 4'-metylo-2-(4,4-dimetylooksazolino-2-ylo)difenylu, 205 l wody i 400 kg 36,5-procentowego kwasu solnego. Po zobojętnieniu przy użyciu azotu, usunięciu powietrza do uzyskania około 5000 Pa i zamknięciu zaworu uniemożliwiającego wydostawanie się oparów, w czasie około 1 h roztwór zawarty w mieszalniku podgrzewa się do około 140°C i mieszany przez kolejne 4 do 8 h w temperaturze 140-145°C. Ciśnienie wewnętrzne ustala się przy tym na poziomie 4-5 barów ponad wartość ciśnienia atmosferycznego. Następnie roztwór schładza się do 20-30°C, ciśnienie powraca do wartości równej ciśnieniu atmosferycznemu dzięki zastosowaniu azotu, po czym dodaje się 175 l toluenu i 150 l tetrahydrofuranu. Dolną fazę wodną odprowadza się do ścieków, zaś pozostałą organiczną fazę górną poddaje się ponownie procesowi ekstrakcji przy użyciu 205 l, a następnie 103 l wody. Do fazy górnej dodaje się kolejne 512 l wody i 80 kg ługu sodowego 45%, zaś po odstaniu fazę dolną odprowadza się do kolejnego mieszalnika emalierskiego o pojemności 1200 l. Operację tę powtarza się przy wykorzystaniu 103 l wody i 8,9 kg ł ugu sodowego 45%. Z oczyszczonego wycią gu wodnego usuwa się okoł o 103 l wody w procesie destylacji, zaś po schłodzeniu do 25°C 205 l wody, po czym dodaje się 97 kg 36,5-procentowego kwasu solnego. Produkt jest odwirowywany, przemywany wodą i suszony.
Wydajność: 100 kg kwasu 4'-metylodifenylo-2-karboksylowego (47%).
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu difenylo-2-karboksylowego o wzorze (I),PL 198 060 B1 w którym R1 i R2 stanowią takie same lub różne podstawniki, i oznaczają wodór, C1-C6-alkil, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1-C6-alkoksy, C1-C6-acyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, COOH, fenyl, benzyl, chlorowiec, hydroksy, nitro lub amino, albo też R1 i R2 wraz z sąsiednimi atomami węgla pierścienia fenylowego tworzą nasyconą lub nienasyconą 5- lub 6-członową grupę karbocykliczną, ewentualnie podstawioną przez C1-C4-alkil, chlorowiec, COOH, fenyl lub hydroksyl, znamienny tym, że pochodną (2-oksazolinylo)-2-difenylu o wzorze (IV),1 2 0x gdzie znaczenia R1 i R2 podano wyżej, zaś R0x oznacza grupę oksazolin-2-ylową, ewentualnie podstawioną pojedynczo, podwójnie, potrójnie lub poczwórnie przez jeden lub więcej spośród C1-C6alkilu, ewentualnie podstawionego przez chlorowiec, hydroksy lub C1-C4-alkoksy, C1-C6-alkoksy, fenylu, ewentualnie podstawionego przez C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksy, hydroksy, nitro lub amino, benzylu, pirydylu lub też C1-C6-alkoksykarbonylu, poddaje się reakcji zmydlania kwasem solnym w temperaturze 120-160°C i przy ciśnieniu wynoszącym 0,3-0,6 MPa ponad wartość ciśnienia atmosferycznego, w obecności biernego, organicznego rozpuszczalnika, który nie miesza się z wodą.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 i R2 stanowią takie same lub różne podstawniki, i oznaczają wodór, C1-C4-alkil, ewentualnie podstawiony przez fluor, chlor lub brom, C1-C4-alkoksy, C1-C4-acyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, COOH, fenyl, benzyl, fluor, chlor, brom, hydroksy, nitro lub amino, albo też R1 i R2 wraz z sąsiednimi atomami węgla pierścienia fenylowego tworzą nienasyconą 6-członową grupę karbocykliczną, ewentualnie podstawioną przez C1-C4-alkil, fluor, chlor, brom,0xCOOH, fenyl lub hydroksy, zaś R0x oznacza grupę oksazolin-2-ylową, ewentualnie podstawioną pojedynczo lub podwójnie przez jeden lub więcej podstawników C1-C4-alkilu, ewentualnie podstawionego przez fluor, chlor, brom, hydroksy lub C1-C4-alkoksy, C1-C4-alkoksy, fenylu, ewentualnie podstawiony przez C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksy, hydroksy, nitro lub amino, benzylu lub też C1-C4-alkoksykarbonylu.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R1 i R2 stanowią takie same lub różne podstawniki, i oznaczają wodór, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, trzeciorzędowy butyl, CF3, 12 metoksy, etoksy, COOH, fenyl, benzyl, fluor, chlor, brom, hydroksy, nitro lub amino, albo też R1 i R2 wraz z sąsiednimi atomami węgla pierścienia fenylowego tworzą skondensowany pierścień fenylowy, ewentualnie podstawiony przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, trzeciorzędowy butyl, fluor, chlor, brom, 0xCOOH, fenyl lub hydroksy, zaś R0x oznacza grupę oksazolin-2-ylową, ewentualnie podstawioną pojedynczo lub podwójnie przez jedną lub więcej grup metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, trzeciorzędowego butylu, metoksymetylu, hydroksymetylu, metoksy, etoksy, fenylu, ewentualnie podstawiony przez metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, trzeciorzędowy butyl, metoksy, etoksy lub hydroksy, benzylu, metoksykarbonylu lub etoksykarbonylu.1 2
- 4. Sposób według jednego zastrz. 3, znamienny tym, że R1 i R2 stanowią takie same lub różne 12 podstawniki, i oznaczają wodór, metyl, CF3, COOH, fenyl, fluor lub hydroksy, albo też R1 i R2 wraz z sąsiednimi atomami w ęgla pierścienia fenylowego tworzą skondensowany pierścień fenylowy, zaś 0xR0x oznacza grupę oksazolin-2-ylową, ewentualnie podstawioną pojedynczo lub podwójnie przez jedną lub więcej grupę metylu, etylu, metoksy, etoksy, fenylu lub benzylu.
- 5. Sposób według jednego z zastrz. 4, znamienny tym, że R1 i R2 stanowią takie same lub róż0x ne podstawniki, i oznaczają wodór, metyl lub CF3, zaś R0x oznacza grupę oksazolin-2-ylową, ewentualnie podstawioną pojedynczo lub podwójnie przez metyl.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces zmydlania prowadzi się przy ciśnieniu wynoszącym 0,4-0,5 MPa ponad wartość ciśnienia atmosferycznego.PL 198 060 B1
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że na jeden mol związku wyjściowego o wzorze (IV) w celu przeprowadzenia procesu zmydlania dodaje się 3,0-6,0 moli kwasu solnego.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że na jeden mol związku wyjściowego o wzorze (IV) w celu przeprowadzenia procesu zmydlania dodaje się 3,5-5,0 moli kwasu solnego.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alifatyczne lub aromatyczne węglowodory, albo aromatyczne chlorowęglowodory, o 6-10 atomach węgla.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alifatyczne lub aromatyczne węglowodory o 7-8 atomach węgla lub chlorobenzen.
- 11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się toluen, ksylen, chlorobenzen oraz metylocykloheksan.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się metylocykloheksan.
- 13. Sposób według zastrz. 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza wodór, a drugi oznacza metyl i wytwarzanym związkiem jest kwas 4'-metylodifenylo-2-karboksylowy.Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19908504A DE19908504C2 (de) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Großtechnisches Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Biphenyl-2-carbonsäure durch Verseifen eines (2-Oxazolinyl)-2-biphenyl-Derivats mit Salzsäure |
| PCT/EP2000/001162 WO2000051961A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-02-12 | Verfahren zur herstellung von derivaten der biphenyl-2-carbonsäure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL349464A1 PL349464A1 (en) | 2002-07-29 |
| PL198060B1 true PL198060B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=7899061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349464A PL198060B1 (pl) | 1999-02-26 | 2000-02-12 | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu difenylo-2-karboksylowego |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1169289B1 (pl) |
| JP (1) | JP4558946B2 (pl) |
| KR (1) | KR100683432B1 (pl) |
| CN (1) | CN1222500C (pl) |
| AR (1) | AR022772A1 (pl) |
| AT (1) | ATE253034T1 (pl) |
| AU (1) | AU781070B2 (pl) |
| BG (1) | BG105780A (pl) |
| BR (1) | BR0008483B1 (pl) |
| CA (1) | CA2364862C (pl) |
| CO (1) | CO5160249A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299385B6 (pl) |
| DE (2) | DE19908504C2 (pl) |
| DK (1) | DK1169289T3 (pl) |
| EA (1) | EA003948B1 (pl) |
| EE (1) | EE200100448A (pl) |
| ES (1) | ES2208284T3 (pl) |
| HK (1) | HK1042289B (pl) |
| HR (1) | HRP20010616A2 (pl) |
| HU (1) | HU227949B1 (pl) |
| IL (2) | IL144619A0 (pl) |
| NO (1) | NO20014045L (pl) |
| NZ (1) | NZ514365A (pl) |
| PE (1) | PE20001490A1 (pl) |
| PL (1) | PL198060B1 (pl) |
| PT (1) | PT1169289E (pl) |
| SK (1) | SK12142001A3 (pl) |
| TR (1) | TR200102476T2 (pl) |
| TW (1) | TWI274051B (pl) |
| UA (1) | UA58631C2 (pl) |
| UY (1) | UY26035A1 (pl) |
| WO (1) | WO2000051961A1 (pl) |
| YU (1) | YU60401A (pl) |
| ZA (1) | ZA200105925B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100355717C (zh) * | 2005-12-09 | 2007-12-19 | 浙江工业大学 | 一种联苯－2－羧酸的合成方法 |
| RU2484117C2 (ru) * | 2011-03-30 | 2013-06-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) | Применение производных 4-бифенилкарбоновой кислоты в качестве органического механолюминесцентного материала и механолюминесцентная композиция |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5223058A (en) * | 1975-08-15 | 1977-02-21 | Sankyo Co Ltd | Preparation of indanylpropionic acid derivatives |
| GB1592161A (en) * | 1976-08-13 | 1981-07-01 | Secr Defence | Biphenyl carboxylic esters and their use as liquid crystal materials |
| US4710513A (en) * | 1979-08-17 | 1987-12-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| CA1195694A (en) * | 1981-03-11 | 1985-10-22 | Lawrence N. Bell | Substituted biphenyl compounds |
| JPH051002A (ja) * | 1991-02-15 | 1993-01-08 | Nikko Kyodo Co Ltd | α−アミノ酸の製造方法 |
| JPH0761952A (ja) * | 1993-06-17 | 1995-03-07 | Eisai Kagaku Kk | ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体の製造法 |
| JP3420321B2 (ja) * | 1994-02-03 | 2003-06-23 | 北陸製薬株式会社 | ２，４，５−トリハロゲノ−３−メチル安息香酸の製造方法 |
| HUP9901621A3 (en) * | 1996-05-30 | 2002-01-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Br | Protein kinase c inhibitory activity alkyloxyamino substituted fluorenone derivatives, use thereof, intermediates and preparation of the latters, pharmaceutical compositions containing these compounds |
| DE19632643C1 (de) * | 1996-08-13 | 1998-01-22 | Great Lakes Chem Konstanz Gmbh | Katalysierte Kopplung von Arylmagnesiumhalogeniden und Bromarylcarbonsäureverbindungen zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren |
| AU2362399A (en) * | 1998-04-21 | 1999-10-28 | Rohm And Haas Company | Metal salt catalyzed process to oxazolines and subsequent formulation of chloroketones |
-
1999
- 1999-02-26 DE DE19908504A patent/DE19908504C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-12 EP EP00907558A patent/EP1169289B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 EE EEP200100448A patent/EE200100448A/xx unknown
- 2000-02-12 CN CNB008042160A patent/CN1222500C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-12 SK SK1214-2001A patent/SK12142001A3/sk unknown
- 2000-02-12 AU AU29110/00A patent/AU781070B2/en not_active Ceased
- 2000-02-12 HU HU0200271A patent/HU227949B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 BR BRPI0008483-2A patent/BR0008483B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 CZ CZ20013080A patent/CZ299385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 DE DE50004257T patent/DE50004257D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 KR KR1020017010739A patent/KR100683432B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 CA CA002364862A patent/CA2364862C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-12 AT AT00907558T patent/ATE253034T1/de active
- 2000-02-12 TR TR2001/02476T patent/TR200102476T2/xx unknown
- 2000-02-12 YU YU60401A patent/YU60401A/sh unknown
- 2000-02-12 EA EA200100831A patent/EA003948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 PL PL349464A patent/PL198060B1/pl unknown
- 2000-02-12 JP JP2000602190A patent/JP4558946B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 NZ NZ514365A patent/NZ514365A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 ES ES00907558T patent/ES2208284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 WO PCT/EP2000/001162 patent/WO2000051961A1/de active IP Right Grant
- 2000-02-12 PT PT00907558T patent/PT1169289E/pt unknown
- 2000-02-12 DK DK00907558T patent/DK1169289T3/da active
- 2000-02-12 IL IL14461900A patent/IL144619A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-23 CO CO00012756A patent/CO5160249A1/es unknown
- 2000-02-24 PE PE2000000152A patent/PE20001490A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-25 TW TW089103323A patent/TWI274051B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 AR ARP000100847A patent/AR022772A1/es active Pending
- 2000-02-25 UY UY26035A patent/UY26035A1/es unknown
- 2000-12-02 UA UA2001096607A patent/UA58631C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-18 ZA ZA200105925A patent/ZA200105925B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144619A patent/IL144619A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 BG BG105780A patent/BG105780A/xx active Pending
- 2001-08-20 NO NO20014045A patent/NO20014045L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 HR HR20010616A patent/HRP20010616A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-22 HK HK02103840.4A patent/HK1042289B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4437004B2 (ja) | ２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン塩酸塩およびその製造 | |
| HU191850B (en) | Process for preparing 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/ pyrrole-1-carboxylic acid nitriles | |
| HU222121B1 (hu) | Eljárás benzoesavszármazékok előállítására | |
| WO2009075516A2 (en) | Process for preparing pantoprazole sodium sesquihydrate | |
| PL198060B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu difenylo-2-karboksylowego | |
| JPS6249261B2 (pl) | ||
| JP6781030B2 (ja) | Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法 | |
| US6369271B1 (en) | Process for preparing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid | |
| ZAUGG et al. | Neighboring Group Reactions. I. Nucleophilic Attack by Alkoxide and Hydroxide Ion on 3-(ι-Haloalkyl)-3-phenyl-2-benzofuranones. A New Synthesis of 1-Benzoxacycloalkanes | |
| JPH08225549A (ja) | 側鎖−フツ素化アルキルオキサゾールの製造法および新規な側鎖−フツ素化アルキルオキサゾール | |
| HU194198B (en) | Process for preparing n-methyl-s-methyl-n'-square brackets open 2-(2-dimehtylaminomethyl-thiazol-4-yl-methyl-thio)-ethyl square brackets closed-isothiourea | |
| MXPA01008564A (en) | Method for producing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid | |
| CZ285798B6 (cs) | Způsob přípravy streptograminů | |
| US6716999B2 (en) | Pyrone derivatives and method for producing same | |
| JPS63211264A (ja) | インドリン類の製造法 | |
| JP2024509535A (ja) | ４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸アルキルの調製方法 | |
| CN114805208A (zh) | 一种4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物及其制备方法 | |
| JP5322672B2 (ja) | ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 | |
| CN112771044A (zh) | 阿哌沙班的制备方法 | |
| US20060217554A1 (en) | Processes for producing pyrazoloacridone derivative and synthetic intermediate thereof | |
| Zhou et al. | Hypervalent iodine in synthesis 69: an efficient synthesis of 2-arylbenzoxazoles via the palladium-catalysed carbonylation and condensation of diaryliodonium salts and o-aminophenols | |
| JP2004292374A (ja) | カルボン酸ハライドの製造方法 | |
| SE453094B (sv) | Anvendning av ett magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra som mellanprodukt for framstellning av 2-arylpropionsyror | |
| CS273077B1 (en) | Method of 2-phenyl-4-chloro-5-methoxy-3 (2h)-pyridazinone preparation | |
| JPS5835199B2 (ja) | フクソカンカゴウブツノ セイゾウホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |