TWI274051B - Process for preparing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid - Google Patents

Description

1274051 五、發明說明（1) H〇〇cv

本發明係有關可用在工業規模之聯苯-2-羧酸衍生物（I ) 的製法 (I) 其中R1和R2具專利申請書和申請專利範圍中所賦予之意 義。 發明背景 式（I )聯苯- 2 -羧酸在生產醫藥上有用之活性物質中是非 常重要的中間產物，特別是在生產可用來當為血管收縮素 - I I -拮抗劑的醫藥物質時。 聯苯-2 -羧酸和其衍生物（I )之製·法可由先前技藝而得 知。主要為本發明背景之一方法是如馬亞（Meyers)等人 (例如四面體（1 9 8 5 ) V ο 1 · 4 1， 8 3 7 - 8 6 0 )所描述根據圖示 1，將芳香格利雅（G r i g n a r d )化合物（I I)與視需要經取代 之（2-曱氧笨基）-2 -噚唑啉（I I I )偶合，再由所得之相對應 (2 -噚唑啉基）-2 -聯苯衍生物（I V)開始進行。

R

R 'tr

Br

Rz

MgBr R (II) R ChU〇 (III)

(IV)

(i) 1274051 五、發明說明（2) 圖示1 ：

Rox基代表視需要經取代之嘻σ坐啉-2 -基。R1和R2基之定義 可在較後部份之專利說明書和申請專利範圍中找到。經由 噚唑啉（I V)之皂化作用而轉化成相對應之式（I)羧酸。從 形式上而言，此（I V)之皂化作用可經兩個不同之反應法進 行。圖示2中，說明此等反應方法是以範例之方式有關聯 苯-2-羧酸之製備法，其是由未經取代噚唑啉基之聯苯-噚 σ坐琳（亦即R1和R2二氫；R〇x=卩琴吐琳-2_基）開始。

(Vb) 圖示2 在第一步驟中經此技藝已知反應條件息化卩萼σ坐啉產生胺 基酯（Vb)(馬亞等人 ’J. 〇rg. Chem· (1974) Vol· 39， 2 7 8 7 - 2 7 9 3 )。再在第二反應步驟中將胺基酯（Vb )皂化成羧

第5頁 1274051 五、發明說明（3) 例如在10-25%氫氧化鈉溶液中彿騰數小時。 ，在大規模製法中，冀望能以一样法w、仓^ h成Μ連行此皂 酸（I) 然而 化。 槽法之加酸皂化 但是，以先前技藝已知法進行大規模一槽法之力 (例如根據歐洲專利5 9 9 8 3 )造成令人不滿意之纟士果 其被視為因為胺基酷（V b)在根據先前抽蔽^ 4 1又髮尸坏用之 (例如歐洲專利5 9 9 8 3之鹽酸水溶液）具低溶解产 ’ ^中 其在形成後會部份沈澱。（Vb)沈殿在攪掉1程’ 壁上形成。=成胺基S旨(Vb)由反應溶液中持續移‘： 於其極差之 >谷解度會對形成所需最終化合物 ' 、Μ 反應不再有實質上之價值。進一步之還原 之進-步 (I)包埋在結晶之胺基酯（Vb)中，其中， 物 塊。 · τ 一般會凝結成 因為在逐步完成並處理經產物之範圍内， 胺基酯（Vb)，另一方面需進行另外之合 方面需濾出 胺基酯（Vb)反應形成終產物，因此，i v驟以將沈澱之 規模生產（I )時需增加成本。 ％之缺點會造成大 因此，本發明目標和目的是提供大規 — 衍生物/均質物之製法以克服先前技蓺、，本-2-羧酸之 " 知法之缺點。 令人訝異地，咸發現假若卩萼唑啉（Iv) 增溫下，於ί與水不互溶之惰性有機溶,I化作用在加壓 則可避免先丽技藝所得聯笨_ 2 —羧酸 ^中以鹽酸進行， 缺點。 ’生物製法所遭遇之

1274051 五、發明說明（4) 本發明同時說明大規模通式（I )聯苯-2-羧酸衍生物之製 法

(I) 其中 R1和R2可相同或相異，其代表氫、視需要可由_素取代之 G - C6 -烧基、C厂C6 -烧氧基、- C6 -酸基、q - C6 -烧氧幾基、 C00H、苯基、〒基、鹵素、經基、確基或胺基，或 其中 R1和R2與鄰近苯環碳原子一起形成飽和或不飽和5或6員碳 環基，其可視需要由*^·^ -烷基、_素、C00H、苯基或羥 基取代； 其特徵為通式（IV) (2-噚唑啉基）-2-聯苯衍生物

R

R R

(IV), 其中 R;和K」如上文定義且 R()\代表曙唾啉-2-基，其可視需要由一或多個視需要由鹵 素、羥基或- C4 -烧氧基取代之q -C6 -烧基、Cj - C6 -烧氧

1274051 五、發明說明（5) 基、視需要由-烧基、Ci-C^ -烧氧基、經基、硝基或胺 基取代之苯基、苄基、吡啶基或Ci-Ce-烷氧羰基單、二、 三或四取代，其在加壓增溫下，於含不與水互溶之惰性有 機溶劑中以鹽酸皂化。 根據本發明之較佳製法是用以製備通式（I)之聯苯-2 -羧 酸衍生物，其中 R1和R2可相同或相異，代表氫、可視需要由氟、氯或溴取 代之烧基、Ci-C4-烧氧基、C4-烯基、C\-C4-烧氧幾 基、C00H、苯基、节基、就、氯、漠、經基、硕基或胺 基，或其中 ri和R2與鄰近苯環碳原子形成不飽和6員碳環基，其可視需 要由烧基、氟、氯、漠、C00H、苯基或經基取代； 其特徵是通式（IV) (2-噚唑啉基）-2-聯苯衍生物中 ’ R1和R2如上文定義且 RQX代表噚唑啉-2-基，其可視需要由一或多個視需要由 氟、氣、漠、經基或(^-04-烧氧基取代之烧基、

Ci-q-烷氧基烷基、視需要由Ci-h-烷基、烷氧基、羥基、 硝基或胺基取代之苯基、卞基或(^-(]4-烧氧魏基或二取 代， 其在加壓增溫下，於含不與水互溶之惰性有機溶劑中以鹽 酸皂化。 特別佳之製法是用以製備通式（I)聯笨-2-羧酸衍生物， 其中 R1和R2可相同或相異，代表氫、甲基、乙基、正丙基、異

O:\61\61S62.P1O 第8頁 1274051 五、發明說明（6) 丙基、正丁基、第三丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、 C00H、苯基、苄基、氟、氯、溴、羥基、硝基或胺基，或 其中R1和R2與鄰近苯環碳原子形成鄰接的苯環，其可視需 要由曱基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、氟、氣、 溴、C00H、苯基或羥基取代， 其特徵為通式（IV)之（2 -噚唑啉基）-2 -聯苯衍生物中 R1和R2如上文定義且 RQX代表噚唑啉-2-基，其可視需要由一或多個甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、甲氧曱基、羥 曱基、曱氧基或乙氧基、或可視需要由甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基或羥基 取代之苯基、或苄基、曱氧羰基或乙氧羰基單或二取代， 其在加壓增溫下，於含不與水互溶之惰性有機溶劑中以鹽 酸皂化。 根據本發明同樣重要的方法是製備通式（I)之聯苯-2 -羧 酸衍生物，其中 R1和R2可相同或相異，代表氫、曱基、CF3、C00H、苯基、 氟或羥基，或其中 R1和R2與鄰近苯環碳原子形成鄰接的苯環， 其特徵為通式（I V)之（2 -曙σ坐啉基）-2 _聯苯衍生物，其中 R1和R2如上文定義且 RQX代表噚唑啉-2-基，其可視需要由一或多個甲基、乙 基、曱氧基、乙氧基、笨基或苄基單或二取代， 其在加壓增溫下，在含不與水互溶之惰性有機溶劑中以鹽

O:\61\61862.PTD 第9頁 1274051

酸皂化。 中 特別重要之方法是製備通式（I)聯笨. 2 -致酸衍生物 可相同或相#，代表氫、甲基 ， 通式（1 v) (2-’°坐啉基〕一2一聯苯衍生物中 R和R2如上文定義且 :J表噚唑啉—2—基，其視需要由甲基單或二取代， i皂11 θ '凰下，在含不與水互溶之惰性有機溶劑中以鹽 據本發明依下法操作。㈣當大小反應器中 母、5唑啉一2 —基-聯苯（IV)中具〇·〇8-〇 8，較佳 0^15-0.5，最佳約〇·2升水和3〇-6 〇莫耳，較佳3·5 — 5 () 、耳最佳約4 · 〇莫耳鹽酸。較佳是上述鹽酸是以水溶液 之幵y式添加，最佳是3 6 · 5 %水溶液以產生濃度2 〇 — 3 〇 %，最 佳約2 4 %之鹽酸。 以，濩氣，較佳為氮氣惰性化後，將反應器抽真空（至 約50毫巴）在每莫耳起始化合物（IV)中添加〇· 〇5-〇· 2，較 佳為0· 0 8-0· 15，最佳約〇· }升惰性有機溶劑。根據本發 明’可以具6 - 1 〇個碳原子之脂族或芳香烴與芳香氯基烴當 為惰性有機溶劑。較佳為具7 _ 8個碳原子之脂族或芳香 烴。可用在根據本發明之溶劑較佳為甲苯、二甲苯、氯苯 和曱基環己烧。特別佳是甲基環己烷。 加入惰性有機溶劑後，將反應溶液加熱至1 2 0 - 1 6 0 °C， 較佳為1 30 - 1 50 °C，最佳14〇-i45°C。將混合物在常溫攪拌

O:\61\61S62.PTD 第10頁 1274051 五、發明說明（8) 另外3-10小時，較佳為4-8小瞎。收 關閉蒸氣密封閥），以使上述、二、&扃置密封（事實上是 生3-6氣壓（=巴，剩餘壓力），較在裝置内產 所用溶劑沸點而改變，因而建為-虱壓。溫度可依 造成之另外優點是可使用習用*:内壓。根據本發明因而 氣壓）。 自用裝置’如din塘曼裝置（至6 )再將„二冷部至裝置會在最高大氣壓之溫度(2 0-5 0 C )。任何不足之壓力視雲i 蚌，骑拓庙、曰人 要以惰性氣體調整。在處理

將反應k合物與能使鹽酸水溶液相滹出而I 溶劑混合物合併。較佳為使用甲；、、 或甲基衣己烷與四氫呋喃混合。 以約卜1之比你丨，日人—朴 竹⑴佳疋甲本和四氫呋喃 升上述有機〜S。母旲耳起始化合物（IV)使用0.1至1 (Π,)使用0 2_0 μ 士 /毕乂佳疋置入母莫耳噚唑啉 置入每箪且^ 升述有機溶劑或溶劑混合物。最佳是 靖⑴使用約。.3至〇,35升有機溶劑或； 是2接3者欠慮出最下佳層/相並將所餘上層相以水萃取數次，較佳 之洗;條水量是每Τ二。根據本？ ^ θ , . *里疋母莫耳噚唑啉（IV)使用0.05-0· 5升水。較件 二。2—升卒:。步驟中，置入每莫耳起始化合物(吻 或?上層相。根據本發明以鹼金屬 水溶液。根元成。較佳是使用氫氧化鐘、納或卸 t月特別佳之鹼是氫氧化鈉水溶液。每莫 1274051 五、發明說明（9) 耳起始化合物（IV)使用0· 7-1莫耳鹼，較佳是〇· 8-0· 9莫耳 驗0 經相分離後’將下層相倒入另一反應器中。再將所餘上 層相以上述法驗化。然而，根據本發明，僅加入約1 〇重量 %量用在第一次鹼化步驟之鹼。一旦濾出下層相，合併之 水溶液萃取物經蒸餾而無任何加入之溶劑。每莫耳起始化 合物（IV)蒸德出約〇·〇5 - 0.5升水，較佳0·07至0.2升，最 佳約0 · 1升水。冷卻至低於4 〇。〇，較佳2 0 - 3 0 °C，最佳2 5 °C 後’在置入母莫耳起始化合物中加入〇 · 1 — Q · 5升，較佳約 0 · 2升水，再將化合物以1 __ 5莫耳，較佳2 - 4莫耳，最佳約 3 · 5莫耳鹽酸酸化。 將沈殿之產物離心，以水洗滌並乾燥。 以下範例用以說明一些根據本發明以例中之法進行合成 通式（I )之聯笨-2-羧酸衍生物。當然其純萃是以範例描述 可肖b之方法而非限定本發明為其内文。 例1 將2 6 5公斤4’ -甲基-2-(4, 4 -二甲噚唑啉-2 -基）聯笨，

2 0 5升水和40 0公斤36· 5%鹽酸置入1 2 0 0升塘瓷攪拌裝置 中。以氮氣使之成為惰性後，將其抽真空至5 〇毫巴再將 1 02· 5升曱基環己烷加入。關閉蒸氣密封閥後，在約}小時 内將裝置加熱至約140。<：再在丨4〇-145 °C另外攪拌4至8小 ，二其產生4-5氣壓之内壓。將裝置冷卻至2〇 —3〇。〇，以氮 氣調整至大氣壓並將175升甲笨和15〇升THF加入。濾出下 層水相並將所餘上層有機相以2〇5升再以1〇3升水萃取。在

O:\61\61S62.PTD 第12頁 1274051 五、發明說明（Η) " " ---- 2〇5升水和4〇〇公斤36·5%鹽酸置入12〇〇升塘瓷攪拌裝置 =三以氮氣使之成為惰性後，將之抽真空至5 〇毫巴並關閉 洛氣讼封閥，在約1小時内將裝置内含物加熱至約丨4 〇再 在1 40- 1 45 °C另外攪拌4至8小時。其產生4-5氣壓之内壓冉 將此裝置冷卻至20-30 °C，以氮氣調整至大氣壓並將175升 曱笨和150升THF加入。將下層水相加至廢水中並將所餘上 層有機相以2 0 5升再以1〇3升水萃取。將另外512升水和8〇 公斤4 5 %氫氧鈉溶液加至上層相中再於沈澱後將下層相倒 ^，一 1 2 0 0升塘瓷攪拌裝置中。以1〇3升水和8 9公斤45% 氮氧化納溶液重覆此操作過程。開始是由合併之水溶液萃 取液瘵餾出約1 0 3升水並於冷卻至2 5 °C後，將2 0 5升水再將 9 7公斤3 6 · 5 %鹽酸加入。將產物離心，經水洗滌並乾燥。 產量：100公斤4’ -甲基聯苯一2 -羧酸（47%)。

第14頁

Claims (1)

1. 89103323 Λ_ 曰 修正 六、申請專利範圍 1. 一種通式（I)聯苯-2-羧酸衍生物之製法 HOOC、

   (I) 其中 R1和R2可相同或相異，代表氫、可視需要由氟、氯或 溴取代之Ci-Cf烧基、C^-C4-烧氧基'Ci-Cg-醢基、C〗-C4-烧 氧羰基、COOH、苯基、苄基、氟、氯、溴、羥基、硝基或 胺基，或其中 R1和R2與鄰近苯環碳原子一起形成飽和或不飽和6員碳 環基，其可視需要由(^_(：4-烷基、氟、氣、溴、COOH、苯 基或羥基取代； 其特徵為通式（I V )( 2 -噚唑啉基）-2 -聯苯衍生物

   (IV) 其中 R1和R2如上文定義且 取代 RQX代表噚唑啉-2-基，其可視需要由C「C4-烷基單或二 其在溫度範圍120至160 °C ，裝置内壓3至6氣壓下，於

   O:\61\61862-950908.ptc 第16頁 1274051 _案號89103323_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 選自具6至1 0個碳原子之脂族或芳香烴及芳香氯基烴之熔 劑中以鹽酸皂4匕。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中 R1和R2可相同或相異代表氫、曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、第三丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、 COOH、苯基、苄基、氟、氯、溴、羥基、硝基或胺基，或 其中 R1和R2與鄰近苯環碳原子一起形成鄰接的苯環，其可 視需要由曱基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、氟、 氯、溴、C00H、苯基或羥基取代， 和 Rox代表噚唑啉-2 -基，其可視需要由甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基或第三丁基單或二取代。 3 .根據申請專利範圍第1或2項的方法，其中R1和R2可相 同或相異，代表氫、甲基、CF3、COOH、苯基、氟或羥 基，或其中 R1和R2與鄰近苯環碳原子一起形成鄰接的苯環， 且 RGX代表噚σ坐琳-2 -基，其可視需要由甲基或乙基單或 二取代。 4.根據申請專利範圍第1或2項中之一項的方法，其中 R1和R2可相同或相異，代表氫、曱基或CF3， 且 RQX代表噚唑啉-2 -基，其可視需要由曱基單或二取

   O:\61\61862-950908.ptc 第17頁 1274051 _案號89103323_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 代。 5 .根據申請專利範圍第1或2項的方法，其特徵是皂化作 用在4-5氣壓下進行。 6 .根據申請專利範圍第1或2項的方法，其特徵是在皂化 作用中每莫耳通式（IV)起始化合物使用3.0-6.0莫耳鹽 酸。 7.根據申請專利範圍第1或2項的方法，其特徵是在皂化 作用中每莫耳通式（IV)起始化合物使用3. 5-5.0莫耳鹽 酸。 8 .根據申請專利範圍第1或2項的方法，其特徵是使用具 7 - 8個碳原子之脂族或芳香烴或氯苯當為有機溶劑。 9 .根據申請專利範圍第1或2項的方法，其特徵是使用曱 苯、二曱苯、氯苯和甲基環己烷當為有機溶劑。 I 0 .根據申請專利範圍第1或2項的方法，其特徵是使用 曱基環己烷當為有機溶劑。 II .根據申請專利範圍第1或2項之方法，其係用於製備 4 ’ -曱基聯苯-2 -羧酸。

   O:\61\61862-950908.ptc 第18頁