HRP20010616A2 - Method for producing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid - Google Patents
Method for producing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010616A2 HRP20010616A2 HR20010616A HRP20010616A HRP20010616A2 HR P20010616 A2 HRP20010616 A2 HR P20010616A2 HR 20010616 A HR20010616 A HR 20010616A HR P20010616 A HRP20010616 A HR P20010616A HR P20010616 A2 HRP20010616 A2 HR P20010616A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- substituted
- phenyl
- hydroxy
- alkoxy
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 17
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- -1 oxazolin-2-yl residue Chemical group 0.000 claims description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- UABFDXDSFKGWJM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical class COC1=CC=CC=C1C1=NCCO1 UABFDXDSFKGWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUNZDJNCZJUDRU-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-5h-1,3-oxazole Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NC(C)(C)CO1 JUNZDJNCZJUDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEBXJRBNPTUQKG-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1CN=CO1.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YEBXJRBNPTUQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQQFCSRBIOXMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical group O1CCN=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 AZQQFCSRBIOXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUFNIUXQTXCXFN-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-(2-phenylphenyl)-5h-1,3-oxazole Chemical group CC1(C)COC(C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 MUFNIUXQTXCXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Izum se odnosi na postupak za proizvodnju derivata bifenil-2-karboksilne kiseline formule (I)
[image]
koji se može primijeniti u tehničkom mjerilu, pri čemu R1 i R2 mogu imati značenje navedeno u opisu i u patentnim zahtjevima.
Pozadina izuma
Bifenil-2-karbonkiseline formule (I) su kao međuproizvodi značajne pri proizvodnji farmaceutski zanimljivih aktivnih tvari, posebno pri proizvodnji farmaceutskih aktivnih tvari koje se mogu upotrijebiti kao angiotenzin-IL-antagonisti.
Postupci za proizvodnju bifenil-2-karboksilnih kiselina i njihovih derivaten (I) poznati su iz stanja tehnike. Jedan, za pozadinu izuma važan, postupak provodi se povezivanjem aromatskog Grignardovog spoja (II) s prema porebi supstituiranim (2-metoksifenil)-2-oksazolinom (III) prema shemi 1, a koji su opisli Meyers et al. (npr. u Tetrahedron (1985), sv. 41, 837-860), pri čemu se najprije dobije odgovarajući (2-oksazolinil)-2-bifenilni derivat (IV).
[image]
Shema 1:
Pri tome, ostatak R0x predstavlja prema potrebi supstituirani oksazolin-2-ilni ostatak. Definicija ostataka R1 i R2 data je u kasnijem dijelu opisa kao i u patentnim zahtjevima. Saponifikacijom oksazolina (IV) dolazi se do odgovarajuće kemijske promjene u odgovarajuću karboksilnu kiselinu formule (I). Ta saponifikacija spoja (IV) može se, formalno razmatrajući, provesti na dva reakcijski različita načina. Na shemi 2 prikazani su ti načini provedbe reakcije putevi na primjeru proizvodnje bifenil-2-karboksilne kiseline, počevši od bifenil-oksazolina nesupstituiranog na oksazolinskom ostataku (tj R1 i R2 = vodik; R0x = oksazolin-2-il).
[image]
Shema 2:
Saponifikacija oksazolina, prema reakcijskim uvjetima poznatim iz stanja tehnike, u prvom stupnju dovodi do tvorbe amino estera (Vb) (Meyers et al., J. Org. Chem. (1974) Vol. 39, 2787-2793). Amino ester (Vb) može se zatim, u drugom reakcijskom stupnju, npr. višesatnim kuhanjem u 10 - 25%-tnoj natrijevoj lužini, saponificirani u karboksilnu kiselinu (I).
Za proizvodni postupak u velikom tehničkom mjerilu poželjno je prije svega provoditi postupak saponifikacije kao postupak u jednoj posudi. Međutim, kad se polazeći od postupka poznatog iz stanja tehnike, kiselu saponifikaciju provodi u jednoj posudi (npr. prema EP59983), ona u velikom tehničkom mjerilu dovodi samo do nezadovoljavajućih rezultata.
Opaženo je da se zbog neznatne topivosti u otapalu koje se upotrebljava prema stanju tehnike (npr. vodena solna kiselina prema EP 59983) amino ester (Vb) djelomično izlučuje nakon njegovog stvaranja. Na mješalici kao i na stijenkama reakcijske posude se stvara talog (Vb). To dovodi do toga da se amino ester (Vb) sukcesivno izvlači iz reakcijske otopine i zbog neznatne topivosti nakon toga on praktički više nije raspoloživ za daljnju reakciju za željeni ciljni spoj (I). Do velikog smanjenja iskorištenja dolazi zbog uključka proizvoda (I) u iskristalizirom i stvarno zgrudanom amino esteru (Vb).
Prethodno navedeni nedostaci dovode do povišenih troškova u industrijskoj proizvodnji spoja (1), jer se u okviru obrade i čišćenja krajnjeg proizvoda mora izvrštiti odvajanje amino estera (Vb), a zbog pretvorbe izlučenog amino estera (Vb) u krajnji proizvod, mora se izvršiti i zaseban korak sinteze.
Zbog toga je cilj i zadatak predloženog izuma dati postupak za proizvodnju derivata/homologa bifenil-2-karboksilne kiseline koji se može primijeniti u industrijskoj proizvodnji i u kojem su prevladani nedostaci koji se pojavljuju u postupku poznatom iz stanja tehnike.
Opis izuma u pojedinostima
Iznenađujuće je pronađeno da se nedostaci koji se pojavljuju u proizvodnom postupku za derivate bifenil-2-karboksilne kiseline poznatom iz stanja tehnike mogu izbjeći ako se saponifikaciju oksazolina (IV) provodi sa solnom kiselinom pri povišenoj temperaturi, pod tlakom i u prisutnosti inertnog organskog orapala koje se ne miješa s vodom.
Predloženi izum odnosi se stoga na postupak koji se može primijeniti u industrijskom mjerilu za proizvodnju derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opće formele (I)
[image]
u kojoj
R1 i R2, jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, C1-C6-alkil, koji prema potrebi može biti substituiran s halogenim, C1-C6-alkoksi, C1-C6-acil, C1-C6-alkoksikarbonil, COOH, fenil, benzil, halogen, hidroksi, nitro ili amino, ili u kojoj
R1 i R2 zajedno sa susjednim ugljikovim atomima fenilnog prstena tvore zasićen ili nezasićen 5- ili 6-člani karbocikl koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, halogenim, COOH, fenilom ili s hidroksi; koji je naznačen time, da se (2-oksazolinil)-2-bifenilni derivat opće formule (IV)
[image]
u kojoj
R1 i R2 imaju gore navedeno značenje i
R0x predstavlja oksazolin-2-ilni ostatak, koji je prema potrebi jednostruko, dvostruko, trostruko ili četverostruko supstituiran s jednim ili više ostataka C1-C6-alkila koji prema potrebi može biti supstituiran s halogenim, hidroksi ili sa C1-C4-alkoksi, C1-C6-alkoksi, fenil koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, hidroksi, nitro ili amino, benzil, piridil ili C1-C6-alkoksikarbonil, saponificira sa solnom kiselinom pri povišenoj temperaturi pod tlakom i u prisutnosti inertnog organskog otapala koje se ne miješa s vodom.
Prema izumu prednost se daje se postupku za proizvodnju derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opće formule (I), u kojoj
R1 i R2 jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, C1-C4-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran s fluorom, klorom ili s bromom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-acil, C1-C4-alkoksikarbonil, COOH, fenil, benzil, fluor, klor, brom, hidroksi, nitro ili amino, ili u kojoj
R1 i R2 zajedno sa susjednim ugljikovim atomima fenilnog prstena tvore nezasićen 6-člani karbocikl, koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, fluorom, klorom, bromom, COOH, fenilom ili s hidroksi; koji je naznačen time, da se (2-oksazolinil)-2-bifenilni derivat opće formule (IV) u kojoj
R1 i R2 imaju gore navedeno značenje, i
R0x predstavlja oksazolin-2-ilni ostatak, koji prema potrebi može biti jednostruko ili dvostruko substituiran s jednim ili više ostataka C1-C4-alkila, koji prema potrebi može biti supstituiran s fluorom, klorom, bromom, hidroksi ili sa C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi, fenil, koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, hidroksi, nitro ili amino, benzil ili C1-C4-alkoksikarbonil, saponificira sa solnom kiselinom pri povišenoj temperaturi, pod tlakom i u prisutnosti inertnog organskog otapala koje se ne miješa s vodom.
Prema izumu posebnu prednost se daje postupku za proizvodnju derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opće formule (I), u kojoj
R1 i R2, jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terc-butil, CF3, metoksi, etoksi, COOH, fenil, benzil, fluor, klor, brom, hidroksi, nitro ili amino, ili u kojoj
R1 i R2 zajedno sa susjednim ugljikovim atomima fenilnog prstena tvore anelirani fenilni prsten koji prema potrebi može biti supstituiran s metilom, etilom, n-propilom, izo-propilom, terc-butilom, fluorom, klorom, kromom, COOH, fenilom ili s hidroksi,
koji je naznačen time, da se (2-oksazolinil)-2-bifenilni derivat opće formule (IV) u kojoj
R1 i R2 imaju gore navedeno značenje, i
R0x predstavlja oksazolin-2-ilni ostatak, koji prema potrebi može biti jednostruko ili dvostruko substituiran s jednim ili više ostataka iz skupine koju čine metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terc-butil, metoksimetil, hidroksimetil, metoksi, etoksi, fenil, koji prema potrebi može biti supstituiran s metilom, etilom, n-propilom, izo-propilom, n-butilom, terc-butilom, metoksi, etoksi ili s hidroksi, benzil, metoksikarbonil ili etoksikarbonil, saponificira sa solnom kiselinom pri povišenoj temperaturi, pod tlakom i u prisutnosti inertnog organskog otapala koje se ne miješa s vodom.
Nadalje, prema izumu značajan je postupak za proizvodnju derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opće formule (I), u kojoj
R1 i R2, jednaki ili različiti predstavljaju vodik, metil, CF3, COOH, fenil, fluor ili hidroksi, ili u kojoj
R1 i R2 zajedno sa susjednim ugljikovim atomima fenilnog prstena tvore anelirani fenilni prsten, koji je naznačen time da se (2-oksazolinil)-2-bifenilni derivat opće formule (IV), u kojoj
R1 i R2 imaju gore navedeno značenje, i
R0x predstavlja oksazolin-2-ilni ostatak, koji je prema potrebi jednostruko ili dvostruko supstituiran s jednim ili više ostataka iz skupine koju čine metil, etil, metoksi, etoksi, fenil ili benzil, saponificira sa solnom kiselinom pri povišenoj temperaturi, pod tlakom i u prisutnosti inertnog organskog otapala koje se ne miješa s vodom.
Posebno značenje daje se postupku za proizvodnju derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opće formule (I), u kojoj
R1 i R2, jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, metil ili CF3, koji je naznačen time da se (2-Oksazolinil)-2-bifenilni derivat opće formule (IV), u kojoj
R1 i R2 imaju prethodno navedeno značenje i
R0x predstavlja oksazolin-2-ilni ostatak, koji prema potrebi može biti jednostruko ili dvostruko substituiran s metilom, saponificira sa solnom kiselinom pri povišenoj temperaturi, pod tlakom i u prisutnosti inertnog organskog otapala koje se ne miješa s vodom.
Prema izumu, posebno povoljan oblik i način izvedbe provodi se kako slijedi. U reakcijsku posudu odgovarajuće veličine stavi se 0,08-0,8, prednosno 0,15-0,5, posebno prednosno pribl. 0,2 l vode i 3,0-6,0 mola, prednosno 3,5 -5,0 molova, posebno prednosno pribl. 4,0 mola solne kiseline po molu oksazolin-2-il-bifenila (IV). Prednosno se vrši dodavanje prethodno navedene solne kiseline u obliku vodene otopine, posebno prednosno u obliku 36,5%-tne vodene otopine, tako da se dobije koncentraciju solne kiseline od 20 - 30%, posebno prednosno od pribl. 24%.
Nakon stvaranja inertne atmosfere sa zaštitnim plinom, ponajprije s dušikom, reakcijsku posudu se evakuira (na pribl. 50 mbara) i po molu upotrijebljenog polaznog spoja (IV) pomiješa se s 0,05-0,2, prednosno 0,08-0,15, posebno prednsno s pribl. 0,1 l inertnog organskog otapala. Kao inertna organska otapala prema izumu u obzir dolaze alifatski ili aromatski ugljikovodici i aromatski kloruljikovodici koji imaju 6-10 C-atoma. Prednosni su alifatski ili aromatski ugljikovodici koji imaju 7-8 C-atoma. Kao otapala koja se mogu upotrijebiti prema izumu kao prednosna se mogu navesti toluol, ksilol, klorbenzol i metilcikloheksan. Posebnu prednost daje se metil-cikloheksanu.
Nakon dodatka inertnog organskog otapala, reakcijsku otopinu grije se pri temperaturu u području od 120-160°C, prednosno 130-150°C, posebno prednosno 140-145°C. Pri konstantnoj temperaturi miješa se daljnjih 3-10 h, prednosno 4-8 sati. Pri tome, aparatura je zatvorena (u pogonu primjerice zatvaranjem zaklopca za suparu), tako da se pomoću prethodno spomenutog grijanja reakcijske otopine unutar aparaturure uspostavi tlak od 3-6 bara (= bara nadtlaka), prednosno od 4-5 bara. Ovisno o vrelištu upotrijebljenog otapala temperaturu se može mijenjati, čime se uspostavlja gore navedeni unutarnji tlak. Time se prema izumu dobije prednost da se mogu upotrijebiti i konvencionalni uređaji, kao što su primjerice DIN emajlirane aparature (stupanj tlaka od 6 bara).
Zatim se reakcijsku posudu ohladi na temperaturu pri kojoj aparatura ima maksimalan atmosferski tlak (20 50°C). Potlak se prema potrebi izravnava pomoću inertnog plina. Za obradu, reakcijsku smjesu se pomiješa s prikladnim otapalom ili s mješavinom otapala koja omogućuje odvajanje vodene faze solne kiseline bez gubitka proizvoda. Povoljna je upotreba toluola, ksilola ili metilcikloheksana u mješavini s tetrahidrofuranom. Posebno povoljna je mješavina toluola i tetrahidrofurana u omjeru od otprilike 1:1. Po molu upotrijebljenog polaznog spoja (IV) stavi se između 0,1-1 l gore navedenog organskog otapala ili mješavine otapala. Upotrebljava se prednosno 0,2-0,5 l prethodno navedenog organskog otapala ili mješavine otapala po molu upotrijebljenog oksazolina (IV). Posebno prednosno se upotrebljava pribl. 0,3-0,35 l organskog otapala ili mješavine otapala po molu upotrijebljenog oksazolina (IV).
Vodenu dolnju fazu se zatim odvoji i zaostalu gornju fazu se ekstrahira s vodom još nekoliko puta, prednosno 2-3 puta, posebno prednosno 2 puta. Količina upotrijebljene vode za ispiranje prema izumu za jednu ekstrakciju je u rasponu od 0,05-0,5 l po molu upotrijebijenog oksazolina (IV). Prednosno se za jedan stupanj ekstrakcije upotrebljava 0,1-0,2 l vode po molu upotrijebijenog polaznog spoja (IV).
Tako ispranu organsku gornju fazu se zatim zaluži. U tu svrhu mogu se prema izumu upotrijebiti vodene otopine hidroksida alkalijskih ili zemno alkalijskih metala. Prednosno se upotrebljava litijev, natrijev ili kalijev hidroksid. Po molu polaznog spoja (IV) upotrebljava se 0,7-1 mol baze, prednosno 0,8-0,9 mola baze.
Dolnju fazu se nakon provedenog rastavljanja faza ispušta u drugu reakcijsku posudu. Zaostalu gornju fazu se zatim ponovno podvrgava gore spomenutom zaluživanju. Pri tome, prema izumu se dodaje u svakom slučaju samo još pribl. 10% masa/masa količne baze upotrijebljene u prvom stupnju zaluživanja. Nakon ponovnog odvajanja dolnje faze, sjedinjeni vodeni eksrakti se destilacijom oslobode od otapala pokupljenog ispiranjem. Po molu upotrijebijenog polaznog spoja (IV) izdestilira otprilike 0,05-0,5 l vode, prednosno između 0,07 i 0,2 l, posebno prednosno pribl. 0,1 l vode. Kad se ohladi na temperaturu ispod 40°C, prednosno na temperaturu u području od 20-30°C, posebno prednosno na 25°C, po molu upotrijebi jenog polaznog spoja doda se 0,1-0,5 l, prednosno pribl. 0,2 l vode i zatim se zakiseli s 1-5 molova, prednosno 2-4 mola, posebno prednosno pribl. 3,5 mola solne kiseline.
Izlučeni proizvod se odvoji centrifugiranjem, ispere s vodom i osuši.
Slijedeći primjeri služe za ilustraciju provedbe postupka sinteze prema izumu za proizvodnju derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opće formule (I). Oni se podrazumijevaju samo kao mogući primjeri prikazanog postupka i izum se ne ograničava na njihov sadržaj.
Primjer 1
U emajliranu mješalicu od 1200 l stavi se 265 kg 4'-metil-2-(4',4-dimetil-oksazolin-2-il)bifenil, 205 l vode i 400 kg 36,5%-tne solne kiseline. Zatim se atmosferu učini inertnom pomoću dušika i evakuira na pribl. 50 mbara i tada se doda 102,5 l metilcikloheksana. Zaklopac za suparu se zatvori i kroz otprilike l sat zagrije se na pribl. 140°C i miješa se još 4 do 8 sati pri 140 - 145°C. Pri tome se uspostavi nunutarnji tlak od 4-5 bara. Nakon toga se ohladi na 20 - 30°C, tlak dušika se namjesti na atmosferski tlak i doda se 175 l toluola i 150 l THF-a. Vodenu dolnju fazu se odvoji i zaostalu organsku fazu se još jednom ekstrahira s 205 l i zatim sa 103 l vode. U gornju fazu se doda daljnjih 512 l vode i 80 kg 45%-tne natrijeve lužine i nakon odvajanja, dolnju fazu se ispusti u drugu emajliranu mješalicu od 1200 1. Taj postupak se ponovi sa 103 l vode i 8,9 kg 45%-tne natrijeve lužine.
Iz sjedinjenih vodenih ekstrakata izdestilira se najprije pribl. 103 l, a kad se ohladi na 25°C doda se 205 l vode i zatim 97 kg 36,5%-tne solne kiseline. Proizvod se odvoji cenrifugiranjem, ispere s vodom i osuši. Iskorištenje: 190 kg 4'-metilbifenil-2-karboksilne kiseline (90%).
Primjer 2
U emajliranu mješalicu od 1200 l stavi se 251 kg 2-(4, 4-dimetiloksazolin-2-il)bifenila, 205 l vode i 400 kg 36,5%-tne solne kiseline. Atmosferu se učini inertnom s dušikom i zatim se evakuira na pribl. 50 mbara i zatim se doda još 102,5 l metilcikloheksana. Kad se zatvori zaklopac za suparu zagrije se kroz otprilike l sat na pribl. 140°C i miješa se još daljnjih 4 do 8 sati pri 140-145°C. Pri tome se uspostavi unutarnji tlak od 4-5 bara. Zatim se ohladi na 20 - 30°C, s dušikom se namjesti na atmosferski tlak i doda se 175 l toluola i 150 l THF-a. Vodenu fazu se odvoji i preostalu organsku fazu se još jednom ekstrahira s 205 l i zatim sa 103 l vode. U gornju fazu se doda daljnjih 512 l vode i 80 kg 45%-tne natrijeve lužine i kad se dolnja faza odvoji ispusti ju se u drugu emajliranu mješalicu od 1200 1. Taj postupak se ponovi sa 103 l vode i 8,9 kg 45%-tne natrijeve lužina. Iz sjedinjenih vodenih ekstrakata izdestilira se najprije pribl. 103 l, a kad se ohladi na 25°C doda se 205 l vode i zatim 97 kg 36,5%-tne solne kiseline. Proizvod se odvoji cetrifugiranjem, ispere s vodom i osuši. Iskorištenje: 180 kg bifenil-2-karboksilne kiseline (91%).
Usporedbeni primjer
U emajliranu mješalicu od 1200 l stavi se 265 kg 4'-metil-2-(4,4-dimetil-oksazolin-2-il)bifenila, 205 l vode i 400 kg 36,5%-tne solne kiseline. Atmosferu se učini inertnom s dušikom, zatim se evakuira na pribl. 50 mbara i zaklopac za suparu se zatvori. Nakon toga se tijekom otprilike l sata unutrašnjost uređaja zagrije na pribl. 140°C i miješa se još daljnjih 4 do 8 sati pri 140-145°C, pri čemu se uspostavi unutarnji tlak od 4 - 5 bara. Nakon toga se ohladi na 20 - 30°C, s dušikom se namjesti na atmosfeski tlak i doda se 175 l toluola i 150 l THF-a. Dolnju vodenu fazu se doda otpadnoj vodi, a preostalu organsku gornju fazu se još jednom ekstrahira s 205 l i zatim sa 103 l vode. U gornju fazu doda se daljnjih 512 l vode i 80 kg45%-tne natrijeve lužine i dolnju fazu se odvoji i ispusti u drugu emajliranu mješalicu od 1200 1. Taj se postupak ponovi sa 103 l vode i 8,9 kg 45%-tne natrijeve lužine. Iz sjedinjenih vodenih ekstrakata izdestilira najprije pribl. 103 l, a kad se ohladi na 25°C, doda se 205 l vode i zatim 97 kg 36,5%-tne solne kiseline. Proizvod se odvoji centrifugiranjem, ispere s vodom i osuši.
Iskorištenje: 100 kg 4'-metilbifenil-2-karboksilne kiseline (47%).
Claims (13)
1. Postupak za proizvodnju derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opće formele (I)
[image]
u kojoj
R1 i R2, jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, C1-C6-alkil, koji prema potrebi može biti substituiran s halogenim, C1-C6-alkoksi, C1-C6-acil, C1-C6-alkoksi karbonil, COOH, fenil, benzil, halogen, hidroksi, nitro ili amino, ili u kojoj
R1 i R2 zajedno sa susjednim ugljikovim atomima fenilnog prstena tvore zasićen ili nezasićen 5- ili 6-člani karbocikl koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, halogenim, COOH, fenilom ili s hidroksi, naznačen time, da se (2-oksazolinil)-2-bifenilni derivat opće formule (IV)
[image]
u kojoj
R1 i R2 imaju prethodno navedeno značenje i R0x predstavlja oksazolin-2-ilni ostatak, koji je prema potrebi jednostruko, dvostruko, trostruko ili četverostruko supstituiran s jednim ili više ostataka C1-C6-alkila koji prema potrebi može biti supstituiran s halogenim, hidroksi ili sa C1-C4-alkoksi, C1-C6-alkoksi, fenil koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, hidroksi, nitro ili amino, benzil, piridil ili C1-C6-alkoksikarbonil, saponificira sa solnom kiselinom pri temperaturi od 120-160CC i pod tlakom od 3-6 bara, u prisutnosti inertnog organskog otapala koje se ne miješa s vodom.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 i R2, jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, C1-C4-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran s fluorom, klorom ili s bromom, C1-C4-alkoksi, C1-C4-acil, C1-C4-alkoksikarbonil, COOH, fenil, benzil, fluor, klor, brom, hidroksi, nitro ili amino, ili da
R1 i R2 zajedno sa susjednim ugljikovim atomima fenilnog prstena tvore nezasićen 6-člani karbocikl, koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, fluorom, klorom, bromom, COOH, fenilom ili s hidroksi, i
R0x predstavlja oksazolin-2-ilni ostatak, koji prema potrebi može biti jednostruko ili dvostruko substituiran s jednim ili više ostataka C1-C4-alkila, koji prema potrebi može biti supstituiran s fluorom, klorom, bromom, hidroksi ili sa C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi, fenil, koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, C1-C4-alkoksi, hidroksi, nitro ili amino, benzil ili C1-C4-alkoksikarbonil.
3. Postupak prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da
R1 i R2, jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terc-butil, CF3, metoksi, etoksi, COOH, fenil, benzil, fluor, klor, brom, hidroksi, nitro ili amino, ili da
R1 i R2 zajedno sa susjednim ugljikovim atomima fenilnog prstena tvore anelirani fenilni prsten koji prema potrebi može biti supstituiran s metilom, etilom, n-propilom, izo-propilom, terc-butilom, fluorom, klorom, kromom, COOH, fenilom ili s hidroksi, i
R0x predstavlja oksazolin-2-ilni ostatak, koji prema potrebi može biti jednostruko ili dvostruko substituiran s jednim ili više ostataka iz skupine koju čine metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terc-butil, metoksimetil, hidroksimetil, metoksi, etoksi, fenil, koji prema potrebi može biti supstituiran s metilom, etilom, n-propilom, izo-propilom, n-butilom, terc-butilom, metoksi, etoksi ili s hidroksi, benzil, metoksikarbonil ili etoksikarbonil.
4. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da
R1 i R2, jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, metil, CF3, COOH, fenil, fluor ili hidroksi, ili da
R1 i R2 zajedno sa susjednim ugljikovim atomima fenilnog prstena tvore anelirani fenilni prsten, i
R0x predstavlja oksazolin-2-ilni ostatak, koji je prema potrebi jednostruko ili dvostruko supstituiran s jednim ili više ostataka iz skupine koju čine metil, etil, metoksi, etoksi, fenil ili benzil.
5. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 4, naznačen time, da
R1 i R2, jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, metil ili CF3, i
R0x predstavlja oksazolin-2-ilni ostatak, koji prema potrebi može biti jednostruko ili dvostruko substituiran s metilom.
6. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 5, naznačen time, da se saponifikaciju vrši pod tlakom od 4-5 bara.
7. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 6, naznačen time, da se po molu upotrijebijenog polaznog spoja opće formule (IV) za saponifikaciju upotrebljava 3,0-6,0 molova solne kiseline.
8. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da se po molu upotrijebijenog polaznog spoja opće formule (IV) za saponifikaciju upotrebljava 3,5-5,0 molova solne kiseline.
9. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 8, naznačen time, da se kao organsko otapalo upotrebljava alifatski ili aromatski ugljikovodik koji ima 6-10 C-atoma.
10. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 9, naznačen time, da se kao organsko otapalo upotrebljava alifatski ili aromatski ugljikovodik koji ima 7-8 C-atoma ili klorbenzol.
11. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 10, naznačen time, da se kao organsko otapalo upotrebljava toluol, ksilol, klorbenzol i metilcikloheksan.
12. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 11, naznačen time, da se kao organsko otapalo upotrebljava klorbenzol.
13. Postupak za proizvodnju 4'-metilbifenil-2-karboksilne kiseline, naznačen time, da je u skladu prema bilo kojem zahtjevu 1 bis 12.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19908504A DE19908504C2 (de) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Großtechnisches Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Biphenyl-2-carbonsäure durch Verseifen eines (2-Oxazolinyl)-2-biphenyl-Derivats mit Salzsäure |
| PCT/EP2000/001162 WO2000051961A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-02-12 | Verfahren zur herstellung von derivaten der biphenyl-2-carbonsäure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010616A2 true HRP20010616A2 (en) | 2002-08-31 |
Family
ID=7899061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010616A HRP20010616A2 (en) | 1999-02-26 | 2001-08-23 | Method for producing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1169289B1 (hr) |
| JP (1) | JP4558946B2 (hr) |
| KR (1) | KR100683432B1 (hr) |
| CN (1) | CN1222500C (hr) |
| AR (1) | AR022772A1 (hr) |
| AT (1) | ATE253034T1 (hr) |
| AU (1) | AU781070B2 (hr) |
| BG (1) | BG105780A (hr) |
| BR (1) | BR0008483B1 (hr) |
| CA (1) | CA2364862C (hr) |
| CO (1) | CO5160249A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ299385B6 (hr) |
| DE (2) | DE19908504C2 (hr) |
| DK (1) | DK1169289T3 (hr) |
| EA (1) | EA003948B1 (hr) |
| EE (1) | EE200100448A (hr) |
| ES (1) | ES2208284T3 (hr) |
| HK (1) | HK1042289B (hr) |
| HR (1) | HRP20010616A2 (hr) |
| HU (1) | HU227949B1 (hr) |
| IL (2) | IL144619A0 (hr) |
| NO (1) | NO20014045D0 (hr) |
| NZ (1) | NZ514365A (hr) |
| PE (1) | PE20001490A1 (hr) |
| PL (1) | PL198060B1 (hr) |
| PT (1) | PT1169289E (hr) |
| SK (1) | SK12142001A3 (hr) |
| TR (1) | TR200102476T2 (hr) |
| TW (1) | TWI274051B (hr) |
| UA (1) | UA58631C2 (hr) |
| UY (1) | UY26035A1 (hr) |
| WO (1) | WO2000051961A1 (hr) |
| YU (1) | YU60401A (hr) |
| ZA (1) | ZA200105925B (hr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100355717C (zh) * | 2005-12-09 | 2007-12-19 | 浙江工业大学 | 一种联苯－2－羧酸的合成方法 |
| RU2484117C2 (ru) * | 2011-03-30 | 2013-06-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) | Применение производных 4-бифенилкарбоновой кислоты в качестве органического механолюминесцентного материала и механолюминесцентная композиция |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5223058A (en) * | 1975-08-15 | 1977-02-21 | Sankyo Co Ltd | Preparation of indanylpropionic acid derivatives |
| GB1592161A (en) * | 1976-08-13 | 1981-07-01 | Secr Defence | Biphenyl carboxylic esters and their use as liquid crystal materials |
| US4710513A (en) * | 1979-08-17 | 1987-12-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| IE52630B1 (en) * | 1981-03-11 | 1988-01-06 | Wellcome Found | Substituted biphenyl compounds |
| JPH051002A (ja) * | 1991-02-15 | 1993-01-08 | Nikko Kyodo Co Ltd | α−アミノ酸の製造方法 |
| JPH0761952A (ja) * | 1993-06-17 | 1995-03-07 | Eisai Kagaku Kk | ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体の製造法 |
| JP3420321B2 (ja) * | 1994-02-03 | 2003-06-23 | 北陸製薬株式会社 | ２，４，５−トリハロゲノ−３−メチル安息香酸の製造方法 |
| WO1997045397A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyloxyamino substituted fluorenones and their use as protein kinase c inhibitors |
| DE19632643C1 (de) * | 1996-08-13 | 1998-01-22 | Great Lakes Chem Konstanz Gmbh | Katalysierte Kopplung von Arylmagnesiumhalogeniden und Bromarylcarbonsäureverbindungen zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren |
| DE69904981T2 (de) * | 1998-04-21 | 2003-08-07 | Dow Agrosciences Llc | Metallsalz katalysiertes Verfahren zur Gewinnung von Oxazolinen und nachträgliche Herstellung von Chloroketonen |
-
1999
- 1999-02-26 DE DE19908504A patent/DE19908504C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-12 NZ NZ514365A patent/NZ514365A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 KR KR1020017010739A patent/KR100683432B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 CA CA002364862A patent/CA2364862C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-12 DE DE50004257T patent/DE50004257D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 PT PT00907558T patent/PT1169289E/pt unknown
- 2000-02-12 IL IL14461900A patent/IL144619A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-12 EA EA200100831A patent/EA003948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 AT AT00907558T patent/ATE253034T1/de active
- 2000-02-12 TR TR2001/02476T patent/TR200102476T2/xx unknown
- 2000-02-12 AU AU29110/00A patent/AU781070B2/en not_active Ceased
- 2000-02-12 WO PCT/EP2000/001162 patent/WO2000051961A1/de active IP Right Grant
- 2000-02-12 SK SK1214-2001A patent/SK12142001A3/sk unknown
- 2000-02-12 CZ CZ20013080A patent/CZ299385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 DK DK00907558T patent/DK1169289T3/da active
- 2000-02-12 HU HU0200271A patent/HU227949B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 ES ES00907558T patent/ES2208284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 JP JP2000602190A patent/JP4558946B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 YU YU60401A patent/YU60401A/sh unknown
- 2000-02-12 PL PL349464A patent/PL198060B1/pl unknown
- 2000-02-12 CN CNB008042160A patent/CN1222500C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-12 EP EP00907558A patent/EP1169289B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 EE EEP200100448A patent/EE200100448A/xx unknown
- 2000-02-12 BR BRPI0008483-2A patent/BR0008483B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CO CO00012756A patent/CO5160249A1/es unknown
- 2000-02-24 PE PE2000000152A patent/PE20001490A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-25 AR ARP000100847A patent/AR022772A1/es active Pending
- 2000-02-25 TW TW089103323A patent/TWI274051B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 UY UY26035A patent/UY26035A1/es unknown
- 2000-12-02 UA UA2001096607A patent/UA58631C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-18 ZA ZA200105925A patent/ZA200105925B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144619A patent/IL144619A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 BG BG105780A patent/BG105780A/xx active Pending
- 2001-08-20 NO NO20014045A patent/NO20014045D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 HR HR20010616A patent/HRP20010616A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-22 HK HK02103840.4A patent/HK1042289B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5091929B2 (ja) | 安息香酸類の製造方法 | |
| CN107141246B (zh) | 一种靛红衍生物的制备方法 | |
| HRP20010616A2 (en) | Method for producing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid | |
| CN1330065A (zh) | 用于制备对映纯的吲哚羧酸类及其活性衍生物的中间体 | |
| NO314303B1 (no) | Fremgangsmåte for syntese av kinolinderivater | |
| WO2017094031A2 (en) | Novel process for preparation of apremilast | |
| JP2005526112A (ja) | ４−メチル−チアゾール−５−カルボアルデヒド中間体を調製する方法。 | |
| CN109535140A (zh) | 一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的方法 | |
| KR20070010794A (ko) | 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법 | |
| US2701251A (en) | Process of producing indoleacetic acids and new indoleacetic acids produced thereby | |
| US6369271B1 (en) | Process for preparing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid | |
| US6184394B1 (en) | Process for the preparation of 3-furoate esters and novel intermediate compounds | |
| Kulka et al. | Cyclodehydration of o-Phenoxyphenylacetic Acids to Dihydrodibenz (b, f) oxepinones | |
| CN110862325B (zh) | 一种(1r,3s)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法 | |
| Anacardio et al. | Palladium-Catalyzed Selective Carbonylation of Vinyl Triflates in the Presence of 2-Iodophenols: A New Route to 3-Spiro-Fused Benzofuran-2 (3H)-ones | |
| CH635588A5 (fr) | Procedes de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines. | |
| CN108383705A (zh) | 3,7-二乙基壬烷-4，6-二酮的一种制备方法 | |
| CN115215780B (zh) | 一种利用n,n-二琥珀酰亚胺基碳酸酯制备异双功能交联剂smcc的方法 | |
| JP2010037237A (ja) | カルボン酸エステルの製造方法 | |
| Kamitori et al. | A convenient and facile synthesis of 5-trifluoromethyl-1, 2, 4-triazine derivatives | |
| Xu et al. | Rongalite-promoted synthesis of β-keto sulfones via radical cascade reaction | |
| MXPA01008564A (en) | Method for producing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid | |
| JP3903213B2 (ja) | ４−ビフェニリル酢酸の製造方法 | |
| US3484438A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| JPH0140832B2 (hr) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG., DE |
|
| OBST | Application withdrawn |