CZ20013080A3

CZ20013080A3 - Způsob výroby derivátů kyseliny bifenyl-2-karboxylové

Info

Publication number: CZ20013080A3
Application number: CZ20013080A
Authority: CZ
Inventors: Heinrich Schneider
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-12
Publication date: 2002-02-13
Also published as: PL198060B1; CA2364862C; JP4558946B2; YU60401A; BR0008483A; HU227949B1; KR20010102352A; IL144619A; HUP0200271A3; WO2000051961A1; DK1169289T3; TWI274051B; HUP0200271A2; BG105780A; KR100683432B1; NO20014045D0; JP2002538129A; DE19908504C2; CZ299385B6; EP1169289A1

Description

Způsob výroby derivátů kyseliny bifenyl-2-karboxylové

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká v technickém měřítku použitelného způsobu výroby kyseliny bifenyl-2-karboxylové (I)

kde R¹ a R² mohou mít význam uvedený v popisu a nárocích.

Dosavadní stav techniky

Kyseliny bifenyl-2-karboxylové vzorce (I) mají jako meziprodukty velký význam při výrobě farmaceuticky zajímavých účinných látek, zvláště při výrobě farmaceuticky účinných látek, které mohou být použity pro svůj antagonistický účinek na angiotensin-ll.

Způsoby výroby kyseliny bifenyl-2-karboxylové a jejích derivátů (I) jsou známy ze stavu techniky. Jako východisko pro předkládaný vynález měla význam reakce aromatických Grignardových sloučenin (II) s popřípadě substituovanými (2-methoxyfenyl)-2-oxazolineny (III) podle schématu 1, přičemž nejprve se získávají odpovídající (2-oxazolinyl)-2-bifenylové deriváty (IV), popsaná autory Meyers a další, (například Tetrahedron (1985) díl 41, 837 - 860), kde se popisuje

Schéma 1

Skupina R^Ox znamená popřípadě substituovaný oxazolin-2-ylový zbytek. Definice skupin R¹ a R² je uvedena dále v popisu a v nárocích. Pro zmýdelnění oxazolinu (IV) je vhodná reakce odpovídajících karboxylových kyselin vzorce (I). Toto zmýdelnění může z formálního hlediska probíhat dvěma různými reakčními cestami. Ve schématu 2 jsou uvedeny příklady těchto reakčních cest pro výrobu kyseliny bifenyl-2-karboxylové, přičemž se vychází z bifenyloxazolinu, který není substituován na oxazolinovém zbytku (tj. R¹ a R² = atom vodíku;

-3-.

Schéma 2

Zmýdelnění oxazolinu podle reakčních schémat známých ze stavu techniky vede v prvním kroku ke tvorbě aminoesteru (Vb) (Meyers a další, J. Org. Chem. (1974) díl 39, 2787 - 2793). Aminoesteřr (Vb) může být potom ve druhém kroku reakce zmýdelněn například vícehodinovým vařením v 10 až 25% hydroxidu sodném na karboxylovou kyselinu (I).

Z hlediska výroby v průmyslovém měřítku je žádoucí, aby bylo možno provádět zmýdelnění v jediném reaktoru. Použití způsobu známého ze stavu techniky, totiž kyselého zmýdelnění v jednom reaktoru (například podle EP 59983) však nevedlo v průmyslovém měřítku k uspokojivým výsledkům.

Bylo pozorováno, že z důvodů nízké rozpustnosti v rozpouštědlech používaných ve stavu techniky (například vodná kyselina chlorovodíková podle EP 59983) dojde po vzniku aminoesteru (Vb) k jeho částečnému vysrážení. Ke srážení sloučeniny (Vb) dochází na míchadle i na stěnách reakční nádoby. To vede k tomu, že se aminoester (Vb) postupně odebírá z reakčního roztoku a pro svou nízkou rozpustnost již prakticky není k dispozici pro další reakci na požadovanou cílovou sloučeninu (I). Další snížení výsledků vzniká přechodem produktu (I) na krystalický aminoester (Vb), který zpravidla vytváří shluky.

Výše uvedené nevýhody vedou v průmyslovém měřítku výroby sloučeniny (I) ke zvýšení nákladů, protože při zpracování a čištění konečných produktů musí za prvé probíhat oddělování aminoesteru (Vb), a za druhé musí probíhat reakce vysráženého aminoesteru (Vb) na konečný produkt v odděleném kroku syntézy.

Cílem a úkolem předkládaného vynálezu je tedy poskytnout způsob výroby derivátů/homologů kyseliny bifenyl-2-karboxylové použitelný v průmyslovém měřítku, který nemá nevýhody, které se vyskytují u způsobu známého z dosavadního stavu techniky.

-4 Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že nevýhody, které se vyskytují při způsobu výroby derivátů kyseliny bifenyl-2-karboxylové podle dosavadního stavu techniky je možno odstranit, jestliže se provede zmýdelnění oxazolinu (IV) kyselinou chlorovodíkovou při zvýšené teplotě za tlaku, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla nemísitelného s vodou.

Předkládaný vynález je tedy zaměřen na způsob výroby derivátů kyseliny bifenyl-2-karboxylové obecného vzorce (I), použitelný v průmyslovém měřítku,

HOOC

0) kde

R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, skupinu Ci-C₆-alkyl, která může být popřípadě substituována atomem halogenu, skupinu Ci-C₆-alkoxy, Ci-Ce-acyl, Ci-C₆-alkoxykarbonyl, COOH, fenyl, benzyl, halogen, hydroxy, nitro nebo amino, nebo kde

R¹ a R² spolu se sousedními atomy uhlíku fenylového kruhu tvoří nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný uhlíkový cyklus, který může být popřípadě substituován substituenty Ci~C4-alkyl, halogen, COOH, fenyl nebo hydroxy;

který se vyznačuje tím, že se (2-oxazolinyl)-2-bifenylový derivát obecného vzorce (IV)

kde

R¹ a R² mají výše uvedený význam, a

R^Ox znamená skupinu oxazolin-2-yl, která může být popřípadě jednou, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát substituována jednou nebo více skupinami Ci-C₆-alkyl, které mohou být popřípadě substituovány substituenty ze skupiny halogen, hydroxy nebo Ci-C4-alkoxy, skupinami Ci-C6-alkoxy, fenyl, který může být popřípadě substituován skupinou C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, hydroxy, nitro nebo amino, skupinami benzyl, pyridyl nebo CiC₆-alkoxykarbonyl, zmýdelňuje kyselinou chlorovodíkovou při zvýšené teplotě a tlaku v přítomnosti inertního organického rozpouštědla nemísitelného s vodou.

Podle vynálezu je výhodný způsob výroby derivátů kyseliny bifenyl-2-karboxylové obecného vzorce (I), kde

R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, skupinu CrC₄-alkyl, která může být popřípadě substituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C-i-C₄-alkoxy, Ci-C₄-acyl, Ci-C₄-alkoxykarbonyl, COOH, fenyl, benzyl, atom fluoru, chloru, bromu, skupinu hydroxy, nitro nebo amino, nebo kde

R¹ a R² spolu se sousedícími atomy uhlíku fenylového kruhu tvoří nenasycený 6-členný uhlíkový cyklus, který může být popřípadě substituován substituenty Ci-C₄-alkyl, fluor, chlor, brom, COOH, fenyl nebo hydroxy;

který se vyznačuje tím, že se (2-oxazolinyl)-2-bifenylový derivát obecného vzorce (IV), kde

R¹ a R² mají výše uvedený význam, a

R^Ox znamená skupinu oxazolin-2-yl, která může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituována jednou nebo více skupinami Ci-C₄-alkyl, které mohou být popřípadě substituovány substituenty ze skupiny fluor, chlor, brom, hydroxy nebo Ci-C₄alkoxy, skupinami C₁-C₄-alkoxy, fenyl, který může být popřípadě substituován skupinou Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, hydroxy, nitro nebo amino, skupinami benzyl nebo Ci-C₄-alkoxykarbonyl, zmýdelňuje kyselinou chlorovodíkovou při zvýšené teplotě a tlaku v přítomnosti inertního organického rozpouštědla nemísitelného s vodou.

Zvláště výhodný je způsob výroby derivátů kyseliny bifenyl-2karboxylové obecného vzorce (I), kde

R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terc-butyl, CF3, methoxy, ethoxy, COOH, fenyl, benzyl, fluor, chlor, brom, hydroxy, nitro nebo amino, nebo kde

R¹ a R² tvoří spolu se sousedními atomy uhlíku fenylového kruhu anelovaný fenylový kruh, který může být popřípadě substituován substituenty ze skupiny methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, terc-butyl, fluor, chlor, brom, COOH, fenyl nebo hydroxy, který se vyznačuje tím, že se (2-oxazolinyl)-2-bifenylový derivát obecného vzorce (IV), kde

R¹ a R² mají výše uvedený význam, a

R^Ox znamená skupinu oxazolin-2-yl, která může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituována jednou nebo více skupinami methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terc-butyl, • · · · ♦ · • · ·

methoxymethyl, hydroxymethyl, methoxy, ethoxy, fenyl, který může být popřípadě substituován skupinami methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terc-butyl, methoxy, ethoxy nebo hydroxy; skupinami benzyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, zmýdelňuje kyselinou chlorovodíkovou při zvýšené teplotě a tlaku v přítomnosti inertního organického rozpouštědla nemísitelného s vodou.

Podle vynálezu je dále významný způsob výroby derivátů kyseliny bifenyl-2-karboxylové obecného vzorce (I), kde

R¹ a R² mohou být stejné nebo různé, a znamenají atom vodíku, skupinu methyl, CF3, COOH, fenyl, atom fluoru nebo skupinu hydroxy, nebo kde

R¹ a R² tvoří spolu se sousedními atomy uhlíku fenylového kruhu anelovaný fenylový kruh, který se vyznačuje tím, že se (2-oxazolinyl)-2-bifenylový derivát obecného vzorce (IV), kde

R¹ a R² mají výše uvedený význam, a

R^Ox znamená skupinu oxazolin-2-yl, která může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituována jednou nebo více skupinami methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenyl nebo benzyl, zmýdelňuje kyselinou chlorovodíkovou při zvýšené teplotě a tlaku v přítomnosti inertního organického rozpouštědla nemísitelného s vodou.

Zvláště významný je způsob výroby derivátů kyseliny bifenyl-2karboxylové obecného vzorce (I), kde

R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, skupinu methyl nebo CF₃, «·<·· φ · · ·· «· · · · · « 9 9 · • · · Φ Φ Φ φ* • · · φ·· · · · • · · · · · · «· «« · · · který se vyznačuje tím, že se (2-oxazolinyl)-2-bifenylový derivát obecného vzorce (IV), kde

R¹ a R² mají výše uvedený význam, a

R^Ox znamená skupinu oxazolin-2-yl, která může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituována skupinou methyl zmýdelňuje kyselinou chlorovodíkovou při zvýšené teplotě a tlaku v přítomnosti inertního organického rozpouštědla nemísitelného s vodou.

Zvláště výhodný způsob podle předkládaného vynálezu probíhá následovně. Do vhodně dimenzované reakční nádoby se přidá na mol oxazolin-2-yl-bifenylu (IV) 0,08 až 0,8, s výhodou 0,15 až 0,5, zvláště výhodně přibližně 0,2 I vody a 3,0 až 6,0 mol, s výhodou 3,5 až 5,0 mol, zvláště výhodně přibližně 4,0 mol kyseliny chlorovodíkové. Kyselina chlorovodíková se s výhodou přidává ve formě vodného roztoku, zvláště výhodně ve formě 36,5% vodného roztoku, takže výsledná koncentrace kyseliny chlorovodíkové je 20 až 30 %, zvláště přibližně 24 %.

Po zavedení inertní atmosféry pomocí ochranného plynu, s výhodou dusíku, se reakční nádoba evakuuje (na přibližně 50 mbar, 5 kPa) a na mol použité výchozí sloučeniny (IV) se přidá 0,05 až 0,2, s výhodou 0,08 až 0,15, zvláště výhodně přibližně 0,1 I inertního organického rozpouštědla. Jako inertní organická rozpouštědla přicházejí podle vynálezu v úvahu alifatické nebo aromatické uhlovodíky a aromatické chlorované uhlovodíky s 6 až 10 atomy uhlíku. Výhodné jsou alifatické nebo aromatické uhlovodíky obsahující 7 až 8 atomů uhlíku. Jako rozpouštědla, která je možno podle vynálezu s výhodou použít, lze uvést toluen, xylen, chlorbenzen a methylcyklohexan. Zvláště výhodný je methylcyklohexan.

Po přídavku inertního organického rozpouštědla se reakční roztok zahřeje na teplotu v rozmezí od 120 do 160 °C, s výhodou 130 ···· 44 4 ·· ·· ·

9 · 99 9 9 φ 9 99

4·· «4*4«· “ W “» 444 4 9 4 * φ φ •4 99 444 *· 9 9 444 až 150 °C, zvláště výhodně 140 až 145 °C. Při konstantní teplotě se směs míchá další 3 až 10 hod, s výhodou 4 až 8 hod. Aparatura se přitom uzavře (v provozu například uzavřením klapky brýdových par), takže se zahříváním reakční směsi v aparatuře nastaví vnitřní přetlak 3 až 6 bar (0,3 až 0,6 MPa), s výhodou 4 až 5 bar (0,4 až 0,5 MPa). Podle teploty varu použitého rozpouštědla je možno měnit teplotu, aby se dosáhlo výše uvedeného vnitřního tlaku. Tím vzniká podle vynálezu další výhoda, že je možno použít běžné aparatury jako jsou například aparatury pro připraví emailů typu DIN-Emaille-Apparturen (stupeň použitelného přetlaku 6 bar, 0,6 MPa).

Potom probíhá chlazení reakční nádoby na teplotu, při které dosahuje tlak v aparatuře maximálně atmosférického tlaku (20 až 50 °C). Podtlak se popřípadě vyrovná inertním plynem. Reakční směs se pro zpracování smísí s vhodným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, která umožní oddělení vodné fáze obsahující kyselinu chlorovodíkovou bez ztrát produktu.

Výhodné je použití toluenu, xylenu nebo methylcyklohexanu ve směsích s tetrahydrofuranem. Zvláště výhodná je směs toluenu a tetrahydrofuranu v poměru přibližně 1:1. Na mol použité výchozí sloučeniny (IV) se přidává mezi 0,1 až 1 I výše uvedeného organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel. S výhodou se na mol použitého oxazolinu (IV) použije 0,2 až 0,5 I výše uvedeného organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel. Zvláště výhodně se na mol použitého oxazolinu (IV) přidá přibližně 0,3 až 0,35 I organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel.

Vodná spodní fáze se potom oddělí a zbylá horní fáze se ještě vícekrát, s výhodou 2 až 3 krát, zvláště výhodně dvakrát extrahuje vodou. Množství použité-prací vody je podle vynálezu v rozmezí od 0,05 do 0,5 I vody na mol použitého oxazolinu (IV) na extrakční krok.

···· ·· t ·· ··· ♦ · · · · · · · · · · • » · 9 ♦ ·»··

- 1Q - · · · ·· · » ·· • · · ··· ·· ·· · · ·

S výhodou se používá na extrakční krok 0,1 až 0,2 I vody na mol výchozí sloučeniny (IV).

Takto promytá horní organická fáze se potom zalkalizuje. K tomu mohou být použity například vodné roztoky alkalických hydroxidů nebo hydroxidů kovů alkalických zemin. Použitelné jsou zvláště vodné roztoky hydroxidu lithného, sodného nebo draselného. Jako báze se zvláště výhodně používá podle vynálezu vodný roztok hydroxidu sodného. Na mol výchozí sloučeniny (IV) se použije 0,7 až 1 mol báze, s výhodou 0,8 až 0,9 mol báze.

Dolní fáze se vypouští po oddělení fází do další reakční nádoby. Zbylá horní fáze, která se na ní znovu vytvoří, se výše uvedeným způsobem alkalizuje. K tomu se podle vynálezu přidává pouze ještě přibližně 10 % hmotnostních množství báze použité v prvním kroku. Po novém oddělení spodní fáze se spojené vodné extrakty destilačně zbaví strženého rozpouštědla. Na mol použité výchozí sloučeniny (IV) se oddestiluje přibližně 0,05 až 0,5 I vody, s výhodou mezi 0,07 a 0,2 I, zvláště výhodně přibližně 0,1 I vody. Po ochlazení na teplotu nižší než 40 °C, s výhodou na teplotu v rozmezí od 20 do 30 °C, zvláště výhodně na 25 °C, se přidá na mol použité výchozí sloučeniny 0,1 až 0,5 I, s výhodou přibližně 0,2 I vody a potom se směs okyselí použitím 1 až 5 mol, s výhodou 2 až 4 mol, zvláště výhodně přibližně 3,5 mol kyseliny chlorovodíkové.

Vysrážený produkt se odstředí, promyje vodou a suší.

Následující příklady slouží pro ilustraci některých příkladů způsobu syntézy podle vynálezu pro výrobu derivátů kyseliny bifenyl-2karboxylové obecného vzorce (I). Tyto příklady se uvádějí výlučně jako možné způsoby provedení, přičemž vynález nemá být na jejich obsah omezen.

9© 9 94«

99

-99·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V míchacím zařízení na email o objemu 1200 I bylo smícháno 265 kg 4’-methyl-2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)bifenylu, 205 I vody a 400 kg 36,5% kyseliny chlorovodíkové. Po zavedení inertního plynu dusíku byla aparatura evakuována na přibližně 50 mbar (5 kPa) a potom bylo přidáno 102,5 I methylcyklohexanu. Po uzavření uzávěru brýdových par se obsah nádoby zahříval přibližně 1 hod na přibližně 140 °C a obsah se míchal ještě 4 až 8 hod při 140 až 145 °C. Přitom se nastaví vnitřní přetlak 4 až 5 bar (0,4 až 0,5 MPa). Potom se směs ochladí na 20 až 30 °C, tlak se dusíkem upraví na atmosférický a přidá se 175 I toluenu a 150 I THF. Vodná spodní fáze se oddělí a zbylá organická horní fáze se extrahuje ještě jednou 205 I a potom 103 I vody. K horní fázi se přidá dalších 512 I vody a 80 kg hydroxidu sodného s koncentrací 45 % a dolní fáze se nechá usadit v dalším míchacím zařízení na email o objemu 1200 I. Tato operace se opakuje se 103 I vody a 8,9 kg 45% hydroxidu sodného.

Ze spojených vodných extraktů se nejprve oddestilují přibližně 103 l a po ochlazení na 25 °C se přidá 205 I vody a potom 97 kg 36,5% kyseliny chlorovodíkové. Produkt se odstředí, promyje vodou a suší.

Výtěžek: 190 kg kyseliny 4’-methylbifenyl-2-karboxylové (90 %).

Příklad 2

Do míchacího zařízení na email o objemu 1200 I se přidá 251 kg 2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)bifenylu, 205 I vody a 400 kg 36,5% kyseliny chlorovodíkové. Po zavedení inertního plynu dusíku se nádoba evakuuje na přibližně 50 mbar (5 kPa) a potom se přidá 102,5 I methylcyklohexanu. Po uzavření uzávěru brýdových par se směs zahřívá 1 hod na přibližně 140 °C a míchá se ještě dalších 4 až 8 hod při 140 až 145 °C. Přitom se vnitřní přetlak nastaví na 4 až 5 bar (0,4 až 0,5 MPa). Směs se potom ochladí na 20 až 30 °C. Tlak se ··©··· * 9 · *·· #9 9 · · · · 9 ·· · ♦ · ♦ ·«·♦·· „19*-.*·· ·♦· · ·· ¹ *- ·« «· ··· ·· «99·« vyrovná dusíkem na atmosférický a přidá se 175 I toluenu a 150 I THF. Dolní vodná fáze se oddělí a zbylá horní organická fáze se extrahuje ještě 205 I a potom 103 I vody. K horní fázi se přidá dalších 512 I vody a 80 kg 45% hydroxidu sodného a dolní fáze se ponechá po usazení v dalším míchacím zařízení na email o objemu 1200 I. Tato operace se opakuje se 103 I vody a 8,9 kg 45% hydroxidu sodného. Ze spojených vodných extraktů se nejprve oddestiluje přibližně 103 I vody a po ochlazení na 25 °C se přidá 205 I vody a potom 97 kg 36,5% kyseliny chlorovodíkové. Produkt se odstředí, promyje vodou a suší.

Výtěžek: 180 kg kyseliny bifenyl-2-karboxylové (91 %).

Srovnávací příklad

Do míchacího zařízení na email o objemu 1200 I se přidá 265 kg 4’-methyl-2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)bifenylu, 205 I vody a 400 kg 36,5% kyseliny chlorovodíkové. Po zavedení inertního plynu dusíku se nádoba evakuuje na přibližně 50 mbar (5 kPa) a uzavře se uzávěr brýdových par a obsah zařízení se přibližně 1 hod zahřívá na přibližně 140 °C a míchá ještě dalších 4 až 8 hod při 140 až 145 °C, přičemž se vnitřní přetlak nastaví na 4 až 5 bar (0,4 až 0,5 MPa). Potom se směs ochladí na 20 až 30 °C, tlak se upraví na atmosférický dusíkem a přidá se 175 I toluenu a 150 I THF. Vodná spodní fáze se vypustí do odpadu a zbylá organická horní fáze se extrahuje ještě 205 I vody a potom 103 I vody. K horní fázi se přidá dalších 512 I vody a 80 kg 45% hydroxidu sodného a dolní fáze se po usazení vypustí do dalšího míchacího zařízení na email o objemu 1200 I. Tato operace se opakuje se 103 I vody a 8,9 kg hydroxidu sodného s koncentrací 45 %. Ze spojených vodných extraktů se nejprve oddestiluje přibližně 103 I a po ochlazení na 25 °C se přidá 205 I vody a potom 97 kg 36,5% kyseliny chlorovodíkové. Produkt se odstředí, promyje vodou a suší.

Výtěžek: 100 kg kyseliny 4’-methylbifenyl-2-karboxylové (47 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby derivátů kyseliny bifenyl-2-karboxylové obecného vzorce (I), kde

R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, skupinu Ci-C6-alkyl, která může být popřípadě substituována atomem halogenu, skupinu CfCe-alkoxy, Ci-C₆-acyl, Ci-C₆-alkoxykarbonyl, COOH, fenyl, benzyl, halogen, hydroxy, nitro nebo amino, nebo kde

R¹ a R² spolu se sousedními atomy uhlíku fenylového kruhu tvoří nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný uhlíkový cyklus, který může být popřípadě substituován substituenty Ci-C₄-alkyl, halogen, COOH, fenyl nebo hydroxy;

vyznačující se tím, že se (2-oxazolinyl)-2-bifenylový derivát obecného vzorce (IV) ·*«· 44 • Φ φ · ·

ΦΦΦ* ΦΦΦ • Φ Φ Φ Φ kde

R¹ a R² mají výše uvedený význam, a

R^Ox znamená skupinu oxazolin-2-yl, která může být popřípadě jednou, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát substituována jednou nebo více skupinami Ci-Ce-alkyl, které mohou být popřípadě substituovány substituenty ze skupiny halogen, hydroxy nebo Ci-C4-alkoxy, skupinami Ci-C6-alkoxy, fenyl, který může být popřípadě substituován skupinou Ci-C4-alkyl, C-i-C4-alkoxy, hydroxy, nitro nebo amino, skupinami benzyl, pyridyl nebo CiC₆-alkoxykarbonyl, zmýdelňuje kyselinou chlorovodíkovou při teplotě 120 až 160 °C a přetlaku 0,3 až 0,6 Mpa v přítomnosti inertního organického rozpouštědla nemísitelného s vodou.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že

R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, skupinu Ci-C4-alkyl, která může být popřípadě substituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinu CR^-alkoxy, (^-04-acyl, C₁-C₄-alkoxykarbonyl, COOH, fenyl, benzyl, atom fluoru, chloru, bromu, skupinu hydroxy, nitro nebo amino, nebo kde

R¹ a R² spolu se sousedícími atomy uhlíku fenylového kruhu tvoří nenasycený 6-členný uhlíkový cyklus, který může být popřípadě substituován substituenty Ci-C₄-alkyl, fluor, chlor, brom, COOH, fenyl nebo hydroxy, a

R^Ox znamená skupinu oxazolin-2-yl, která může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituována jednou nebo více skupinami Ci-C4-alkyl, které mohou být popřípadě substituovány substituenty ze skupiny fluor, chlor, brom, hydroxy nebo C1-C4alkoxy, skupinami Ci-C4-alkoxy, fenyl, který může být popřípadě

ΦΦΦ Φ·

ΦΦΦ φ Φ Φ Φ

ΦΦΦ Φ · φφ * φ φφ • · φ φφφ

- 13., • * · Φ « Φ

ΦΦΦ «Φ ΦΦ ΦΦΦ substituován skupinou Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, hydroxy, nitro nebo amino, skupinami benzyl nebo Ci-C₄-alkoxykarbonyl.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že

R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terc-butyl, CF₃, methoxy, ethoxy, COOH, fenyl, benzyl, fluor, chlor, brom, hydroxy, nitro nebo amino, nebo kde

R¹ a R² tvoří spolu se sousedními atomy uhlíku fenylového kruhu anelovaný fenylový kruh, který může být popřípadě substituován substituenty ze skupiny methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, terc-butyl, fluor, chlor, brom, COOH, fenyl nebo hydroxy,

R^Ox znamená skupinu oxazolin-2-yl, která může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituována jednou nebo více skupinami methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terc-butyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, methoxy, ethoxy, fenyl, který může být popřípadě substituován skupinami methyl, ethyl, n--propyl, isopropyl, n-butyl, terc-butyl, methoxy, ethoxy nebo hydroxy; skupinami benzyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že

R¹ a R² mohou být stejné nebo různé, a znamenají atom vodíku, skupinu methyl, CF₃, COOH, fenyl, atom fluoru nebo skupinu hydroxy, nebo kde

R¹ a R² tvoří spolu se sousedními atomy uhlíku fenylového kruhu anelovaný fenylový kruh, a • ••ΦΦΦ · ·· φφ · •φ · φφφ · φ ··· φφφ φφφφφφ

4Γ» » ♦ · « · · · · ·

- | Q φ-φ ΦΦ ··· φφ ΦΦ ···

R^Ox znamená skupinu oxazolin-2-yl, která může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituována jednou nebo více skupinami methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenyl nebo benzyl.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že

R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, skupinu methyl nebo CF₃, a

R^Ox znamená skupinu oxazolin-2-yl, která může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituována skupinou methyl.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se zmýdelnění provádí při přetlaku 0,4 až 0,5 MPa.
7. Způsob podle některého z nároků 1až6, vyznačující se tím, že se pro zmýdelnění používá na mol výchozí sloučeniny obecného vzorce (IV) 3,0 až 6,0 mol kyseliny chlorovodíkové.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se pro zmýdelnění používá na mol výchozí sloučeniny obecného vzorce (IV) 3,5 až 5,0 mol kyseliny chlorovodíkové.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo se používají alifatické nebo aromatické uhlovodíky nebo aromatické chlorované uhlovodíky s 6 až 10 atomy uhlíku.

·*·· *4 • 4 Φ

ΦΦΦ • φ φ «4 Φ

9Λ 44
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo se používají alifatické nebo aromatické uhlovodíky se 7 až 8 atomy uhlíku nebo chlorbenzen.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo se používá toluen, xylen, chlorbenzen a methylcyklohexan.
12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo se používá methylcyklohexan.
13. Způsob výroby kyseliny 4’-methylbifenyl-2-karboxylové podle některého z nároků 1 až 12.