EA003948B1 - Способ получения производных бифенил-2-карбоновой кислоты - Google Patents

Способ получения производных бифенил-2-карбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA003948B1
EA003948B1 EA200100831A EA200100831A EA003948B1 EA 003948 B1 EA003948 B1 EA 003948B1 EA 200100831 A EA200100831 A EA 200100831A EA 200100831 A EA200100831 A EA 200100831A EA 003948 B1 EA003948 B1 EA 003948B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally
phenyl
substituted
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
EA200100831A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100831A1 (ru
Inventor
Генрих Шнайдер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200100831A1 publication Critical patent/EA200100831A1/ru
Publication of EA003948B1 publication Critical patent/EA003948B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В заявке описывается предназначенный для осуществления в промышленном масштабе способ получения производных бифенил-2-карбоновой кислоты общей формулы (I)в которой Rи Rимеют значения, указанные в описании и в соответствующих пунктах формулы изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к предназначенному для осуществления в промышленном масштабе способу получения производных бифенил-2-карбоновой кислоты общей формулы I
в которой К1 и К2 имеют значения, указанные в описании и в соответствующих пунктах формулы изобретения.
Предпосылки создания изобретения
Бифенил-2-карбоновые кислоты формулы I играют очень важную роль в качестве промежуточных продуктов при получении биологически активных веществ, представляющих значительный интерес с фармацевтической точки зрения, прежде всего при получении фармацевтически активных веществ, которые могут найти применение в качестве антагонистов ангиотензина II.
Способы получения бифенил-2-карболовой кислоты и ее производных формулы I известны из уровня техники. Один из таких подходов, послуживший существенной предпосылкой при создании настоящего изобретения, описан Майерсом и другими авторами (см. Меуегз и др., ТеЕайебгоп (1985), том 41, стр. 837-860) и заключается в том, что предлагается взаимодействие ароматических соединений Гриньяра формулы II с замещенными при определенных условиях (2-метоксифенил)-2-оксазолинами формулы III согласно приведенной схеме 1, при этом сначала получают соответствующие производные (2-оксазолинил)-2бифенила формулы IV.
Схема 1
В приведенных формулах остаток КОх представляет собой замещенный при определенных условиях оксазолин-2-ил. Значения остатков К1 и К2 раскрываются далее в последующем описании, а также указаны в соответствующих пунктах формулы изобретения. Благодаря омылению оксазолинов IV их удается превратить в соответствующие карбоновые кислоты формулы I. Такое омыление соединений IV можно осуществлять с формальной точки зрения двояким путем. На схеме 2 представлены в качестве примера эти два возможных варианта получения бифенил-2-карбоновой кислоты, исходя из незамещенного у оксазолинового остатка бифенилоксазолина (т.е. К1 и К2 обозначают водород, а КОх обозначает оксазолин-2-ил).
Схема 2
Омыление оксазолина, осуществляемое согласно известным из уровня техники условиям реакции, приводит к образованию на первой стадии сложного аминоэфира формулы УЪ (см. Меуегз и др., 1оигп. Огд. СКет. (1974), том 39, стр. 2787-2793). Затем на второй стадии этот аминоэфир νθ, например, путем продолжительного, в течение нескольких часов, кипячения в 10-25%-ном едком натре можно омылять с получением в результате карбоновой кислоты формулы I.
Однако при реализации подобного способа в промышленном масштабе целесообразно осуществлять процесс омыления по так называемому способу получения в одном аппарате. Кислотное же омыление в способах получения в одном аппарате, которое проводят по известной из уровня техники технологии в промышленном масштабе (см., например, заявку ЕР 59983), не позволяло до настоящего времени достичь удовлетворительных результатов.
Как было установлено, вследствие малой растворимости в используемых согласно уровню техники растворителях (например в водной соляной кислоте, как это предусматривается в заявке ЕР 59983) аминоэфир формулы УЪ после его образования частично выпадает в осадок, причем этот осадок наблюдается и на смесителе, и на стенках аппарата. Это приводит к постепенному снижению количества содержащегося в реакционном растворе указанного аминоэфира УЪ, а его недостаточное в ходе последующей реакции растворенное количество практически не позволяет получать целевое соединение формулы I с требуемым выходом. Дальнейшее снижение выхода продукта формулы I обусловлено еще и тем, что его часть содержится в виде включений в кристаллизованном и, как правило, окомкованном аминоэфире УЪ.
Указанные выше недостатки обусловливают повышение производственных затрат при получении соединения формулы I в промышленном масштабе, поскольку для переработки и очистки конечного продукта, во-первых, необходимо отделять аминоэфир УЪ и, во-вторых, с целью превращения этого выпавшего в осадок аминоэфира УЪ в конечный продукт требуется отдельная стадия синтеза.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать более эффективный, предназначенный для осуществления в промышленном масштабе способ получения производных/гомологов бифенил-2-карбоновой кислоты, который позволил бы устранить недостатки, присущие известным из уровня техники способам.
Подробное описание изобретения
Неожиданным образом было установлено, что недостатки известных из уровня техники способов получения производных бифенил-2карбоновой кислоты удается устранить в том случае, если омыление оксазолина формулы IV проводить с помощью соляной кислоты при повышенной температуре и при давлении в присутствии не смешивающегося с водой инертного органического растворителя.
Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим является предназначенный для осуществления в промышленном масштабе способ получения производных бифенил-2карбоновой кислоты общей формулы I
в которой В1 и В2 имеют идентичные или разные значения и обозначают водород, С1С6алкил, который необязательно может быть замещен галогеном, С1-С6алкоксигруппу, С1С6ацил, С1-С6алкоксикарбонил, СООН, фенил, бензил, галоген, гидрокси-, нитро- либо аминогруппу, или
В1 и В2 оба вместе со смежным атомом углерода фенильного кольца образуют насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный карбоцикл, который необязательно может быть замещен С1-С4алкилом, галогеном, СООН, фенилом либо гидроксигруппой.
Предлагаемый способ отличается тем, что производное (2-оксазолинил)-2-бифенила общей формулы IV
в которой В1 и В2 имеют указанные выше значения, а
ВОх представляет собой оксазолин-2ильный остаток, который необязательно может быть одно-, дву-, три- или четырехзамещенным одним либо несколькими такими остатками, как С1-С6алкил, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен галогеном, гидроксигруппой либо С1-С4алкоксигруппой, С1С6алкоксигруппа, фенил, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен С1С4алкилом, С1-С4алкокси-, гидрокси-, нитролибо аминогруппой, бензил, пиридил или С1С6алкоксикарбонил, омыляют с помощью соляной кислоты при повышенной температуре и при давлении в присутствии не смешивающегося с водой инертного органического растворителя.
Согласно изобретению предпочтительным является способ получения производных бифенил-2-карбоновой кислоты общей формулы I, где В1 и В2 имеют идентичные или разные значения и обозначают водород, С1-С4алкил, который необязательно может быть замещен фтором, хлором либо бромом, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4ацил, С1-С4алкоксикарбонил, СООН, фенил, бензил, фтор, хлор, бром, гидрокси-, нитро- либо аминогруппу, или
В1 и В2 оба вместе со смежным атомом углерода фенильного кольца образуют ненасыщенный 6-членный карбоцикл, который необязательно может быть замещен С1-С4алкилом, фтором, хлором, бромом, СООН, фенилом либо гидроксигруппой, который отличается тем, что производное (2-оксазолинил)-2-бифенила общей формулы IV, где
В1 и В2 имеют указанные выше значения, а
ВОх представляет собой оксазолин-2ильный остаток, который необязательно может быть одно- или двузамещенным одним либо несколькими такими остатками, как С1-С4алкил, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен фтором, хлором, бромом, гидроксигруппой либо С1-С4алкоксигруппой, С1С4алкоксигруппа, фенил, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен С1С4алкилом, С1-С4алкокси-, гидрокси-, нитролибо аминогруппой, бензил или С1-С4алкоксикарбонил, омыляют с помощью соляной кислоты при повышенной температуре и при давлении в присутствии не смешивающегося с водой инертного органического растворителя.
Особенно предпочтительным является способ получения производных бифенил-2карбоновой кислоты общей формулы I, где
В1 и В2 имеют идентичные или разные значения и обозначают водород, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, СЕ3, метоксигруппу, этоксигруппу, СООН, фенил, бензил, фтор, хлор, бром, гидрокси-, нитро- либо аминогруппу, или
В1 и В2 оба вместе со смежным атомом углерода фенильного кольца образуют аннелированное фенильное кольцо, которое необязательно может быть замещено метилом, этилом, нпропилом, изопропилом, трет-бутилом, фтором, хлором, бромом, СООН, фенилом либо гидроксигруппой, который отличается тем, что производное (2-оксазолинил)-2-бифенила общей формулы IV, где
В1 и В2 имеют указанные выше значения, а
ВОх представляет собой оксазолин-2ильный остаток, который необязательно может быть одно- или двузамещенным одним либо несколькими остатками, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, метоксиметил, гидроксиметил, метокси, этокси, фенил, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен метилом, этилом, нпропилом, изопропилом, н-бутилом, третбутилом, метокси-, этокси- либо гидроксигруппой, бензил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, омыляют с помощью соляной кислоты при повышенной температуре и под давлением в присутствии не смешивающегося с водой инертного органического растворителя.
Предпочтителен далее согласно изобретению такой способ получения производных бифенил-2-карбоновой кислоты общей формулы I, где
К? и К2 имеют идентичные или разные значения и обозначают водород, метил, СР3, СООН, фенил, фтор либо гидроксигруппу, или
К1 и К2 оба вместе со смежным атомом углерода фенильного кольца образуют анеллированное кольцо, который отличается тем, что производное (2-оксазолинил)-2-бифенила общей формулы IV, где
К1 и К2 имеют указанные выше значения, а
КОх представляет собой оксазолин-2ильный остаток, который необязательно может быть одно- или двузамещенным одним либо несколькими остатками, такими как метил, этил, метокси, этокси, фенил или бензил, омыляют с помощью соляной кислоты при повышенной температуре и под давлением в присутствии не смешивающегося с водой инертного органического растворителя.
Особенно предпочтительным является способ получения производных бифенил-2карбоновой кислоты общей формулы I, где
К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и обозначают водород, метил или СР3, который отличается тем, что производное (2-оксазолинил)-2-бифенила общей формулы IV, где
К1 и К2 имеют указанные выше значения, а
КОх представляет собой оксазолин-2ильный остаток, который необязательно может быть одно- либо двузамещенным метилом, омыляют с помощью соляной кислоты при повышенной температуре и при давлении в присутствии не смешивающегося с водой инертного органического растворителя.
Согласно изобретению наиболее предпочтительно работать следующим образом.
В подобранный с соответствующими размерами реакционный сосуд из расчета на один моль оксазолин-2-илбифенила IV загружают 0,08-0,8, предпочтительно 0,15-0,5 и особенно предпочтительно примерно 0,2 л воды и 3,0-6,0, предпочтительно 3,5-5,0 и особенно предпочтительно примерно 4,0 моля соляной кислоты.
Добавлять указанную соляную кислоту целесообразно в виде водных растворов, особенно предпочтительно в виде 36,5%-ного водного раствора, достигнув в результате концентрации соляной кислоты от 20 до 30%, наиболее предпочтительно порядка 24%.
После инертизации с использованием защитного газа, предпочтительно азота, реакционный сосуд вакуумируют, снижая давление до приблизительно 50 мбар, и из расчета на один моль используемого исходного соединения формулы IV примешивают 0,05-0,2, предпочтительно 0,08-0,15 и особенно предпочтительно примерно 0,1 л инертного органического растворителя. В качестве инертных органических растворителей пригодны в этих целях согласно изобретению алифатические или ароматические углеводороды и ароматические хлорсодержащие углеводороды с 6-10 С-атомами. Предпочтительными являются алифатические или ароматические углеводороды с 7-8 С-атомами. В качестве предпочтительно используемых согласно изобретению растворителей можно назвать среди прочих толуол, ксилол, хлорбензол и метилциклогексан. Особенно предпочтителен из них метилциклогексан.
После добавления инертного органического растворителя реакционный раствор нагревают до температуры в интервале от 120 до 160°С, предпочтительно от 130 до 150°С и особенно предпочтительно до 140-145°С. Поддерживая температуру на постоянном уровне, перемешивают в течение последующих 3-10 ч, предпочтительно 4-8 ч. Реакционный аппарат при этом герметично закрыт (для чего в производственных условиях используют, например, запорный клапан, препятствующий выходу вторичного пара), благодаря чему в результате указанного выше нагревания реакционного раствора в аппарате устанавливается избыточное внутреннее давление 3-6 бар, предпочтительно 4-5 бар. С целью установить это внутреннее давление на требуемом уровне, температуру в зависимости от температуры кипения применяемого растворителя можно варьировать. Благодаря этому достигается согласно изобретению еще одно преимущество, а именно возможность использования обычного оборудования, такого, например, как эмалированные аппараты, конструкция которых регламентирована стандартом ОГИ (высота избыточного давления 6 бар).
Затем реакционный сосуд охлаждают до температуры 20-50°С, при которой внутреннее давление не должно, по меньшей мере, превышать атмосферное давление. Пониженное давление при необходимости компенсируется за счет инертного газа. Для последующей переработки к реакционной смеси примешивают соответствующий растворитель либо смесь растворигелей, который (ая) позволяет отделять кислотно-солевую водную фазу без снижения выхода продукта. Предпочтительно при этом ис003948 пользовать толуол, ксилол или метилциклогексан в смеси с тетрагидрофураном. Особенно предпочтительна смесь толуола и тетрагидрофурана в соотношении 1:1. Из расчета на один моль используемого исходного соединения формулы IV указанный органический растворитель, соответственно смесь растворителей, вводят в количестве от 0,1 до 1 л. Предпочтительно из расчета на один моль используемого оксазолина IV указанный органический растворитель, соответственно смесь растворителей, вводить в количестве 0,2-0,5 л и наиболее предпочтительно примерно 0,3-0,35 л.
После этого нижнюю водную фазу отделяют, а оставшуюся верхнюю органическую фазу повторно несколько раз, предпочтительно 2-3 раза, особенно предпочтительно дважды, экстрагируют водой. Количество используемой в каждой операции по экстракции промывочной воды составляет согласно изобретению 0,05-0,5 л на моль применяемого оксазолина IV. Предпочтительно в каждой операции по экстракции использовать 0,1-0,2 л воды на моль применяемого исходного соединения формулы IV.
Затем рН промытой таким путем верхней органической фазы устанавливают на щелочное значение. В этих целях можно использовать согласно изобретению водные растворы гидроксидов щелочных или щелочно-земельных металлов. Предпочтительными являются водные растворы гидроксидов лития, натрия или калия. В качестве основания особенно предпочтителен согласно изобретению водный раствор гидроксида натрия. На моль исходного соединения формулы IV используют 0,7-1 моль основания, предпочтительно 0,8-0,9 моля основания.
После разделения фаз нижнюю фазу сливают в другой реакционный сосуд, а остающуюся верхнюю фазу повторно подщелачивают. При этом, однако, согласно изобретению добавляют лишь примерно 10% (об./об.) от того количества основания, которое использовали во время первой операции по подщелачиванию. После повторного отделения нижней фазы из объединенных водных экстрактов перегонкой удаляют остаточное количество растворителя. На моль используемого исходного соединения IV отгоняют приблизительно 0,05-0,5 л воды, предпочтительно 0,07-0,2 л и особенно предпочтительно примерно 0,1 л воды. После охлаждения до температуры ниже 40°С, предпочтительно до температуры в интервале от 20 до 30°С и особенно предпочтительно до 25°С из расчета на один моль используемого исходного соединения добавляют 0,1-0,5 л, предпочтительно приблизительно 0,2 л воды, после чего подкисляют 1-5 молями, предпочтительно 2-4 молями и особенно предпочтительно 3,5 моля соляной кислоты. В завершение выпавший в осадок продукт центрифугируют, промывают водой и сушат.
Ниже предлагаемый в изобретении способ синтеза производных бифенил-2-карбоновой кислоты общей формулы I более подробно поясняется на некоторых примерах его возможного осуществления, которые не ограничивают его объем.
Пример 1.
В снабженный мешалкой эмалированный аппарат объемом 1200 л загружают 265 кг 4'метил-2-(4,4-диметилоксазолин-2-ил)бифенила, 205 л воды и 400 кг 36,5%-ной соляной кислоты. После инертизации азотом аппарат вакуумируют со снижением давления до приблизительно 50 мбар и затем добавляют 102,5 л метилциклогексана. После перекрытия запорного клапана, препятствующего выходу вторичного пара, в течение примерно 1 ч нагревают до температуры порядка 140° С и далее перемешивают еще в течение 4-8 ч при 140-145°С. При этом в аппарате устанавливается избыточное внутреннее давление 4-5 бар. После этого охлаждают до 2030°С, с помощью азота устанавливают давление, соответствующее атмосферному давлению, и добавляют 175 л толуола и 150 л ТГФ. Нижнюю водную фазу отделяют, а оставшуюся верхнюю органическую фазу повторно экстрагируют сначала 205 л воды, а затем 103 л воды. К верхней фазе дополнительно добавляют 512 л воды и 80 кг 45%-ного едкого натра, тогда как нижнюю фазу после отстаивания сливают в другой также снабженный мешалкой эмалированный аппарат объемом 1200 л. Эту операцию повторяют, используя 103 л воды и 8,9 кг 45%ного едкого натра. Из объединенных водных экстрактов сначала отгоняют приблизительно 103 л воды, а после охлаждения до 25°С еще 205 л воды и затем добавляют 97 кг 36,5%-ной соляной кислоты. В завершение продукт центрифугируют, промывают водой и сушат.
Выход: 190 кг (90%) 4'-метилбифенил-2карбоновой кислоты.
Пример 2.
В снабженный мешалкой эмалированный аппарат объемом 1200 л загружают 251 кг 2(4,4-диметилоксазолин-2-ил)бифенила, 205 л воды и 400 кг 36,5%-ной соляной кислоты. После инертизации азотом аппарат вакуумируют со снижением давления до приблизительно 50 мбар и затем добавляют 102,5 л метилциклогексана. После перекрытия запорного клапана, препятствующего выходу вторичного пара, в течение примерно 1 ч нагревают до температуры порядка 140°С и далее перемешивают еще в течение 4-8 ч при 140-145°С. При этом в аппарате устанавливается избыточное внутреннее давление 4-5 бар. После этого охлаждают до 2030°С, с помощью азота устанавливают давление, соответствующее атмосферному давлению, и добавляют 175 л толуола и 150 л ТГФ. Нижнюю водную фазу отделяют, а оставшуюся верхнюю органическую фазу повторно экстрагируют сначала 205 л воды, а затем 103 л воды.
К верхней фазе дополнительно добавляют 512 л воды и 80 кг 45%-ного едкого натра, тогда как нижнюю фазу после отстаивания сливают в другой также снабженный мешалкой эмалированный аппарат объемом 1200 л. Эту операцию повторяют, используя 103 л воды и 8,9 кг 45%ного едкого натра. Из объединенных водных экстрактов сначала отгоняют приблизительно 103 л воды, а после охлаждения до 25°С еще 205 л воды и затем добавляют 97 кг 36,5%-ной соляной кислоты. В завершение продукт центрифугируют, промывают водой и сушат.
Выход: 180 кг (91%) бифенил-2-карбоновой кислоты.
Сравнительный пример.
В снабженный мешалкой эмалированный аппарат объемом 1200 л загружают 265 кг 4'метил-2-(4,4-диметилоксазолин-2-ил)бифенила, 205 л воды и 400 кг 36,5%-ной соляной кислоты. После инертизации азотом, вакуумирования реакционного аппарата со снижением давления до приблизительно 50 мбар и перекрытия запорного клапана, препятствующего выходу вторичного пара, проводят в течение примерно 1 ч нагрев до температуры порядка 140°С и затем перемешивают еще в течение 4-8 ч при 140145°С, при этом в аппарате устанавливается избыточное внутреннее давление 4-5 бар. После этого охлаждают до 20-30°С, с помощью азота устанавливают давление, соответствующее атмосферному давлению, и добавляют 175 л толуола и 150 л ТГФ. Водную нижнюю фазу добавляют к отработанной воде, а оставшуюся верхнюю органическую фазу повторно экстрагируют сначала 205 л воды, а затем 103 л воды. К верхней фазе дополнительно добавляют 512 л воды и 80 кг 45%-ного едкого натра, тогда как нижнюю фазу после отстаивания сливают в другой также снабженный мешалкой эмалированный аппарат объемом 1200 л. Эту операцию повторяют, используя 103 л воды и 8,9 кг 45%ного едкого натра. Из объединенных водных экстрактов сначала отгоняют приблизительно 103 л воды, а после охлаждения до 25°С добавляют еще 205 л воды и затем 97 кг 36,5%-ной соляной кислоты. В завершение продукт центрифугируют, промывают водой и сушат.
Выход: 100 кг (47%) 4'-метилбифенил-2карбоновой кислоты.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения производных бифенил-2-карбоновой кислоты общей формулы I в которой К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и обозначают водород, С1С6алкил, который необязательно может быть замещен галогеном, С1-С6алкоксигруппу, С1С6ацил, С1-С6алкоксикарбонил, СООН, фенил, бензил, галоген, гидроксигруппу, нитрогруппу либо аминогруппу, или
    К1 и К2 оба вместе со смежным атомом углерода фенильного кольца образуют насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный карбоцикл, который необязательно может быть замещен С1-С4алкилом, галогеном, СООН, фенилом либо гидроксигруппой, отличающийся тем, что производное (2оксазолинил)-2-бифенила общей формулы IV г, Ох
    В Р в которой К1 и К2 имеют указанные выше значения, а
    КОх представляет собой оксазолин-2ильный остаток, который необязательно может быть одно-, дву-, три- или четырехзамещенным одним либо несколькими такими остатками, как С1-С6алкил, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен галогеном, гидроксигруппой или С1-С4алкоксигруппой, С1С6алкоксигруппа, фенил, который в свою очередь необязательно может быть замещен С1С4алкилом, С1-С4алкоксигруппой, гидроксигруппой, нитрогруппой либо аминогруппой, бензил, пиридил или С1-С6алкоксикарбонил, омыляют с помощью соляной кислоты при температуре в интервале от 120 до 160°С и при избыточном давлении 3-6 бар в присутствии не смешивающегося с водой инертного органического растворителя.
  2. 2. Способ по п.1, где
    К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и обозначают водород, С1-С4алкил, который необязательно может быть замещен фтором, хлором либо бромом, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4ацил, С1-С4алкоксикарбонил, СООН, фенил, бензил, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, нитрогруппу либо аминогруппу, или
    К1 и К2 оба вместе со смежным атомом углерода фенильного кольца образуют ненасыщенный 6-членный карбоцикл, который необязательно может быть замещен С1-С4алкилом, фтором, хлором, бромом, СООН, фенилом либо гидроксигруппой, и
    КОх представляет собой оксазолин-2ильный остаток, который необязательно может быть одно- или двузамещенным одним либо несколькими такими остатками, как С1-С4алкил, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен фтором, хлором, бромом, гидроксигруппой либо С1-С4алкоксигруппой, С1С4алкоксигруппа, фенил, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен С1С4алкилом, С1-С4алкоксигруппой, гидроксигруппой, нитрогруппой либо аминогруппой, бензил или С1-С4алкоксикарбонил.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где
    К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и обозначают водород, метил, этил, н11 пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, СР3, метоксигруппу, этоксигруппу, СООН, фенил, бензил, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, нитрогруппу либо аминогруппу, или
    К1 и К2 оба вместе со смежным атомом углерода фенильного кольца образуют аннелированное фенильное кольцо, которое необязательно может быть замещено метилом, этилом, нпропилом, изопропилом, трет-бутилом, фтором, хлором, бромом, СООН, фенилом либо гидроксигруппой, и
    КОх представляет собой оксазолин-2ильный остаток, который необязательно может быть одно- или двузамещенным одним либо несколькими остатками, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, метоксиметил, гидроксиметил, метокси, этокси, фенил, который необязательно может быть замещен метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, метоксигруппой, этоксигруппой либо гидроксигруппой, бензил, метоксикарбонил или этоксикарбонил.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где
    К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и обозначают водород, метил, СР3, СООН, фенил, фтор либо гидроксигруппу, или
    К1 и К2 оба вместе со смежным атомом углерода фенильного кольца образуют аннелированное фенильное кольцо и
    КОх представляет собой оксазолин-2ильный остаток, который необязательно может быть одно- либо двузамещенным одним или несколькими остатками, такими как метил, этил, метокси, этокси, фенил или бензил.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, где
    К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и обозначают водород, метил либо СР3 и
    КОх представляет собой оксазолин-2ильный остаток, который необязательно может быть одно- либо двузамещенным метилом.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что омыление осуществляют при избыточном давлении 4-5 бар.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что при омылении на моль применяемого исходного соединения общей формулы IV используют 3,0-6,0 молей соляной кислоты.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что при омылении на моль применяемого исходного соединения общей формулы IV используют 3,5-5,0 молей соляной кислоты.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют алифатические или ароматические углеводороды либо ароматические хлорсодержащие углеводороды с 6-10 Сатомами.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют алифатические или ароматические углеводороды с 7-8 С-атомами либо хлорбензол.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол, ксилол, хлорбензол и метилциклогексан.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют метилциклогексан.
  13. 13. Способ получения 4'-метилбифенил-2карбоновой кислоты по любому из пп.1-12.
EA200100831A 1999-02-26 2000-02-12 Способ получения производных бифенил-2-карбоновой кислоты EA003948B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19908504A DE19908504C2 (de) 1999-02-26 1999-02-26 Großtechnisches Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Biphenyl-2-carbonsäure durch Verseifen eines (2-Oxazolinyl)-2-biphenyl-Derivats mit Salzsäure
PCT/EP2000/001162 WO2000051961A1 (de) 1999-02-26 2000-02-12 Verfahren zur herstellung von derivaten der biphenyl-2-carbonsäure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100831A1 EA200100831A1 (ru) 2002-04-25
EA003948B1 true EA003948B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=7899061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100831A EA003948B1 (ru) 1999-02-26 2000-02-12 Способ получения производных бифенил-2-карбоновой кислоты

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1169289B1 (ru)
JP (1) JP4558946B2 (ru)
KR (1) KR100683432B1 (ru)
CN (1) CN1222500C (ru)
AR (1) AR022772A1 (ru)
AT (1) ATE253034T1 (ru)
AU (1) AU781070B2 (ru)
BG (1) BG105780A (ru)
BR (1) BR0008483B1 (ru)
CA (1) CA2364862C (ru)
CO (1) CO5160249A1 (ru)
CZ (1) CZ299385B6 (ru)
DE (2) DE19908504C2 (ru)
DK (1) DK1169289T3 (ru)
EA (1) EA003948B1 (ru)
EE (1) EE200100448A (ru)
ES (1) ES2208284T3 (ru)
HK (1) HK1042289B (ru)
HR (1) HRP20010616A2 (ru)
HU (1) HU227949B1 (ru)
IL (2) IL144619A0 (ru)
NO (1) NO20014045L (ru)
NZ (1) NZ514365A (ru)
PE (1) PE20001490A1 (ru)
PL (1) PL198060B1 (ru)
PT (1) PT1169289E (ru)
SK (1) SK12142001A3 (ru)
TR (1) TR200102476T2 (ru)
TW (1) TWI274051B (ru)
UA (1) UA58631C2 (ru)
UY (1) UY26035A1 (ru)
WO (1) WO2000051961A1 (ru)
YU (1) YU60401A (ru)
ZA (1) ZA200105925B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100355717C (zh) * 2005-12-09 2007-12-19 浙江工业大学 一种联苯－2－羧酸的合成方法
RU2484117C2 (ru) * 2011-03-30 2013-06-10 Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) Применение производных 4-бифенилкарбоновой кислоты в качестве органического механолюминесцентного материала и механолюминесцентная композиция

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5223058A (en) * 1975-08-15 1977-02-21 Sankyo Co Ltd Preparation of indanylpropionic acid derivatives
GB1592161A (en) * 1976-08-13 1981-07-01 Secr Defence Biphenyl carboxylic esters and their use as liquid crystal materials
US4710513A (en) * 1979-08-17 1987-12-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
DK104382A (da) * 1981-03-11 1982-09-12 Wellcome Found Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede biphenylforbindelser
JPH051002A (ja) * 1991-02-15 1993-01-08 Nikko Kyodo Co Ltd α−アミノ酸の製造方法
JPH0761952A (ja) * 1993-06-17 1995-03-07 Eisai Kagaku Kk ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体の製造法
JP3420321B2 (ja) * 1994-02-03 2003-06-23 北陸製薬株式会社 ２，４，５−トリハロゲノ−３−メチル安息香酸の製造方法
NZ332597A (en) * 1996-05-30 2000-08-25 Hoechst Marion Roussel Inc Alkyloxyamino substituted fluoren-9-ones and their use as protein kinase c inhibitors
DE19632643C1 (de) * 1996-08-13 1998-01-22 Great Lakes Chem Konstanz Gmbh Katalysierte Kopplung von Arylmagnesiumhalogeniden und Bromarylcarbonsäureverbindungen zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren
CN1215047C (zh) * 1998-04-21 2005-08-17 陶氏益农有限责任公司 金属盐催化制备噁唑啉并随之制备氯代酮的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CO5160249A1 (es) 2002-05-30
KR100683432B1 (ko) 2007-02-20
UA58631C2 (ru) 2003-08-15
AU781070B2 (en) 2005-05-05
IL144619A (en) 2007-06-17
UY26035A1 (es) 2000-09-29
DE50004257D1 (de) 2003-12-04
PL198060B1 (pl) 2008-05-30
HUP0200271A3 (en) 2004-07-28
AU2911000A (en) 2000-09-21
EP1169289A1 (de) 2002-01-09
IL144619A0 (en) 2002-05-23
EA200100831A1 (ru) 2002-04-25
AR022772A1 (es) 2002-09-04
BR0008483A (pt) 2002-01-22
CN1341092A (zh) 2002-03-20
HUP0200271A2 (hu) 2002-05-29
CZ299385B6 (cs) 2008-07-09
HK1042289A1 (en) 2002-08-09
HU227949B1 (en) 2012-07-30
CZ20013080A3 (cs) 2002-02-13
SK12142001A3 (sk) 2001-12-03
CA2364862A1 (en) 2000-09-08
ES2208284T3 (es) 2004-06-16
JP2002538129A (ja) 2002-11-12
JP4558946B2 (ja) 2010-10-06
YU60401A (sh) 2004-05-12
NO20014045D0 (no) 2001-08-20
NZ514365A (en) 2003-05-30
PL349464A1 (en) 2002-07-29
PE20001490A1 (es) 2001-01-18
KR20010102352A (ko) 2001-11-15
DK1169289T3 (da) 2003-12-01
CA2364862C (en) 2008-09-02
BG105780A (en) 2002-04-30
ATE253034T1 (de) 2003-11-15
EP1169289B1 (de) 2003-10-29
WO2000051961A1 (de) 2000-09-08
DE19908504A1 (de) 2000-08-31
CN1222500C (zh) 2005-10-12
HRP20010616A2 (en) 2002-08-31
TWI274051B (en) 2007-02-21
ZA200105925B (en) 2003-01-07
BR0008483B1 (pt) 2010-11-30
DE19908504C2 (de) 2003-04-30
EE200100448A (et) 2002-12-16
PT1169289E (pt) 2004-03-31
NO20014045L (no) 2001-08-20
TR200102476T2 (tr) 2002-01-21
HK1042289B (zh) 2005-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04283537A (ja) アルコキシアルカン酸またはその塩の製造方法
CN112544621B (zh) 一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法
US5616779A (en) Process for the preparation of 2,5-di-phenylamino-terephthalic acid and its dialkyl esters
US2000252A (en) Production of acetals
CZ295402B6 (cs) Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-onu
EA003948B1 (ru) Способ получения производных бифенил-2-карбоновой кислоты
US6369271B1 (en) Process for preparing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid
EP0200840B1 (fr) Procédé de préparation d'acides 6-alkoxy(inférieur)-1-naphtoiques, éventuellement halogénés en 5 et des esters correspondants
CN114736206B (zh) 一种水相中烷烃C(sp3)–H官能化启动的多环喹唑啉酮衍生物制备方法
MXPA01008564A (en) Method for producing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid
ZAUGG et al. Neighboring Group Reactions. I. Nucleophilic Attack by Alkoxide and Hydroxide Ion on 3-(ι-Haloalkyl)-3-phenyl-2-benzofuranones. A New Synthesis of 1-Benzoxacycloalkanes
US2947746A (en) New preparation of substituted phenox-
Walborsky et al. Single electron transfer in Michael induced ring closure reactions
JPS606642A (ja) サクシニロこはく酸ジアルキルエステルの製法
SU428596A3 (ru)
US4614814A (en) Monoalkylation of dihydroxy aromatic compounds
JPH05125028A (ja) カルボン酸エステルの製造法
JP3855514B2 (ja) ピリダジン−３−オン誘導体の精製法
Hofmann Furan and Tetrahydrofuran Derivatives. II. The Synthesis of 3, 4-Dicarboxy-2-furanpentanol and Some of its Derivatives1
CN110642832A (zh) 拉呋替丁及其中间体的制备方法和应用
JPS58208269A (ja) 場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−９−シアンメチル−カルバゾ−ル−１−オンの製造法
SU646916A3 (ru) Способ получени производных прегнан21-овой кислоты
JPH0597781A (ja) アルキルアミノフエノールの製造法
GB914892A (en) Substituted 1:2:3:4-tetrahydro-anthracene-1-ones and process for their manufacture
JPH03130271A (ja) イソキサゾール―５―カルボン酸アミド誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU