CN1222500C - 联苯-2-羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents
联苯-2-羧酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1222500C CN1222500C CNB008042160A CN00804216A CN1222500C CN 1222500 C CN1222500 C CN 1222500C CN B008042160 A CNB008042160 A CN B008042160A CN 00804216 A CN00804216 A CN 00804216A CN 1222500 C CN1222500 C CN 1222500C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- saponification
- mole
- diphenyl
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明是有关式(I)联苯-2-羧酸衍生物的适用于工业规模的制备方法,其中R1和R2具有说明书和权利要求中所述的意义。
Description
本发明是有关可用在工业规模的联苯-2-羧酸衍生物(I)的制备方法
其中R1和R2具有说明书和权利要求中所述的含义。
发明背景
式(I)的联苯-2-羧酸在生产药物的有用活性物质中是非常重要的中间产物,特别是在生产可用于作为血管紧张素-II-拮抗剂的药物时。
联苯-2-羧酸和其衍生物(I)的制备方法可由现有技术得知。为本发明主要背景之一的方法是Meyers等人(例如四面体(1985)Vol.41,837-860)所描述的,将芳香族的格利雅(Grignard)化合物(II)与按需要经取代的(2-甲氧苯基)-2-噁唑啉(III)按流程1进行偶合,其中,首先得到相对应的(2-噁唑啉基)-2-联苯衍生物(IV)。
流程I
ROX基代表视需要经取代的噁唑啉-2-基。R1和R2基的定义可在下面的说明书和权利要求书中找到。通过噁唑啉(IV)的皂化作用而成功地转化为相对应的式(I)羧酸。从形式上看,式(IV)的皂化作用可通过两个不同的反应途径而进行。流程2是说明用于制备联苯-2-羧酸方法的反应途径,它是由未经取代的噁唑啉基的联苯-噁唑啉(即R1和R2=氢;ROX=噁唑啉-2-基)开始。
流程2
在第一步骤中经按现有技术已知反应条件进行,噁唑啉的皂化而产生氨基酯(Vb)(Meyers等人,J.Org.Chem.(1974)Vol.39,2787-2793)。再在第二反应步骤中将氨基酯(Vb),在例如在10-25%氢氧化钠溶液中煮沸数小时而皂化成羧酸(I)。
然而,在大规模制备中,希望能以一槽法进行该皂化。
但是,按现有技术已知法以一槽法进行大规模的酸皂化(例如根据欧洲专利59983)造成令人不满意的结果。
注意到由于氨基酯(Vb)在按现有技术所用的溶剂中(例如EP 59983的盐酸水溶液)具低溶解度,因此,它在形成后会部分沉淀。(Vb)沉淀在搅拌器和反应器的壁上沉积。这样,使氨基酯(Vb)要持续由反应溶液中移除,由于其溶解度小实际上不再进一步反应以形成所需的化合物(I)。进一步的还原作用造成产物(I)包埋在结晶的氨基酯(Vb)中,并一般结成块。
因为在处理并纯化最终产物的范围内,一方面需分离出氨基酯(Vb),另一方面需将分离出的氨基酯(Vb)进行另外的反应以形成终产物,因此,上述的缺点会使大规模生产(I)时增加成本。
因此,本发明目的和任务是提供大规模的联苯-2-羧酸的衍生物/均质物的制备方法并克服现有技术已知方法的缺点。
发明的详述
令人讶异地发现,假若噁唑啉(IV)的皂化是在加压增温下,在与水不互溶的惰性有机溶剂中以盐酸进行,则可避免现有技术中制备联苯-2-羧酸衍生物所遇到的缺点。
本发明的目的是可大规模制备通式(I)联苯-2-羧酸衍生物的方法
其中
R1和R2可相同或不同,它代表氢、视需要可由卤素取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧羰基、COOH、苯基、苄基、卤素、羟基、硝基或氨基,或其中
R1和R2与邻近的苯环碳原子一起形成饱和或不饱和的5或6员碳环基,它视需要可由C1-C4-烷基、卤素、COOH、苯基或羟基取代;
其特征为将通式(IV)的(2-噁唑啉基)-2-联苯衍生物在有与水不互溶的惰性有机溶剂中,在加热加压条件下,用盐酸进行皂化,
其中
R1和R2如上文所定义且ROX代表噁唑啉-2-基,它视需要可由一或多个必要时被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、必要时被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、硝基或氨基取代的苯基、苄基、吡啶基或C1-C6-烷氧羰基单、二、三或四取代。
根据本发明的优选制备方法是用于制备通式(I)的联苯-2-羧酸衍生物,其中
R1和R2可相同或不同,它是氢、视需要可由氟、氯或溴取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-酰基、C1-C4-烷氧羰基、COOH、苯基、苄基、氟、氯、溴、羟基、硝基或氨基,或其中
R1和R2与邻近的苯环碳原子形成不饱和的6员碳环基,必要时被C1-C4-烷基、氟、氯、溴、COOH、苯基或羟基取代;
其特征是,通式(IV)的(2-噁唑啉基)-2-联苯衍生物是在含有与水不互溶的惰性有机溶剂中在加压增温下用盐酸皂化。
其中
R1和R2如上文定义且
ROX代表噁唑啉-2-基,它视需要可由一或多个必要时被氟、氯、溴、羟基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、视需要由C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、硝基或氨基取代的苯基、苄基或C1-C4-烷氧羰基单或二取代,
特别优选的制备通式(I)的联苯-2-羧酸衍生物的方法,是
其中
R1和R2可相同或不同,它是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、COOH、苯基、苄基、氟、氯、溴、羟基、硝基或氨基,或
其中R1和R2与邻近的苯环碳原子形成稠合苯环,它视需要可被甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、COOH、苯基或羟基取代,其特征为,使通式(IV)的(2-噁唑啉基)-2-联苯衍生物,在含有与水不互溶的惰性有机溶剂中在加压增温下以盐酸进行皂化,
其中
R1和R2如上文所定义
ROX代表噁唑啉-2-基,它视需要可被一或多个甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧甲基、羟甲基、甲氧基或乙氧基、或视需要可由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基或羟基取代的苯基、或苄基、甲氧羰基或乙氧羰基单或二取代。
根据本发明是制备通式(I)的联苯-2-羧酸衍生物的同样重要的方法是,其中
R1和R2可相同或不同,它代表氢、甲基、CF3、COOH、苯基、氟或羟基,或其中
R1和R2与邻近的苯环碳原子形成稠合的苯环,
其特征为将通式(IV)的(2-噁唑啉基)-2-联苯衍生物在含有与水不互溶的惰性有机溶剂中在加压增温下以盐酸皂化,其中
R1和R2如上文所定义且
ROX代表噁唑啉-2-基,它视需要可由一或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基或苄基单或二取代。
特别重要的制备通式(I)联苯-2-羧酸衍生物的方法是,其中
R1和R2可相同或不同,代表氢、甲基或CF3,
其特征是将通式(IV)的(2-噁唑啉基)-2-联苯衍生物在含有与水不互溶的惰性有机溶剂中在加压增温下以盐酸皂化,其中
R1和R2如上文所定义且
ROX代表噁唑啉-2-基,其视需要可由甲基单或二取代,
根据本发明特别优选的是按下法进行。在适当大小的反应器中每摩尔噁唑啉-2-基-联苯(IV)中加入0.08-0.8,优选0.15-0.5,最佳约0.2升水和3.0-6.0摩尔,优选3.5-5.0摩尔,最佳约4.0摩尔盐酸。优选是上述盐酸是以水溶液的形式添加,最佳是36.5%水溶液以产生浓度20-30%,最好约24%的盐酸。
以保护气,优选为氮气进行惰性化后,将反应器抽真空(至约50毫巴)并在每摩尔起始化合物(IV)中添加0.05-0.2,优选为0.08-0.15,最佳约0.1升惰性有机溶剂。根据本发明,作为惰性有机溶剂,可以是具6-10个碳原子的脂族烃或芳香烃与芳香氯代烃。优选为具有7-8个碳原子的脂族烃或芳香烃。根据本发明可用的溶剂优选为甲苯、二甲苯、氯苯和甲基环己烷。特别优选是甲基环己烷。
加入惰性有机溶剂后,将反应溶液加热至120-160℃,优选为130-150℃,最佳140-145℃。将混合物在恒温下再搅拌3-10小时,优选为4-8小时。将此装置密封(使用例如接通关闭蒸气的截止阀),以使上述加热的反应溶液在装置内产生3-6巴u(=巴,过压)的内压,较佳为4-5巴u。温度可按所用溶剂的沸点而改变,因而建立所谓内压。这导致本发明的另外优点是可使用习用装置,如DIN塘瓷装置(压力等级为6巴u)。
接着将反应器冷却至装置表明在最高大气压的温度(20-50℃)。任何不足的压力视需要以惰性气体调整。在处理时,将反应混合物与能使盐酸水相分离出而不损失产物的适当溶剂或溶剂混合物混合。优选使用甲苯、二甲苯或甲基环己烷与四氢呋喃混合。特别优选是甲苯和四氢呋喃以约1∶1的比例混合。每摩尔起始化合物(IV)使用0.1至1升上述有机溶剂或溶剂混合物。优选是每摩尔加入的噁唑啉(IV)使用0.2-0.5升上述有机溶剂或溶剂混合物。最优选是每摩尔加入的噁唑啉(IV)使用约0.3至0.35升有机溶剂或溶剂混合物。
接着分离出下层水相并将留下的上层相以水萃取多次,优选为2-3次,最好是两次。根据本发明,用在每次萃取步骤中的洗涤水量是每摩尔噁唑啉(IV)使用0.05-0.5升水。优选是在每一萃取步骤中,每摩尔加入的起始化合物(IV)则使用0.1-0.2升水。
再碱化经洗涤的有机上层相。运可根据本发明的以碱金属或碱土金属的氢氧化物水溶液进行。优选是使用氢氧化锂、钠或钾的水溶液。根据本发明特别好的碱是氢氧化钠水溶液。每摩尔起始化合物(IV)使用0.7-1摩尔碱,优选是0.8-0.9摩尔碱。
经相分离后,将下层相转入另一反应器中。再将留下的上层相以上述方法碱化。然而,根据本发明,仅加入第一次碱化步骤中的碱用量约10重量%量。重新分出下层相后,合并的水溶液萃取物经蒸馏而不含任何加入的溶剂。每摩尔起始化合物(IV)蒸馏出约0.05-0.5升水,优选0.07至0.2升,最佳约0.1升水。冷却至低于40℃,优选20-30℃,最佳25℃后,在每摩尔加入的起始化合物中加入0.1-0.5升,优选约0.2升水,并将混合物以1-5摩尔,优选2-4摩尔,最佳约3.5摩尔的盐酸酸化。
将沉淀的产物离心,以水洗涤并干燥。
以下实施例用以说明根据本发明合成通式(I)的联苯-2-羧酸衍生物的一些示例。当然其仅仅作为示例以用于说明所进行的方法而不是限制本发明的内容。
实施例1
将265公斤4′一甲基-2-(4,4-二甲基噁唑啉-2-基)联苯,205升水和400公斤36.5%盐酸置入1200升塘瓷搅拌装置中。以氮气使之成为惰性后,将其抽真空至50毫巴再加入102.5升甲基环己烷。关闭蒸气密封阀后,在约1小时内将装置加热至约140℃再在140-145℃搅拌4至8小时。因而产生内压4-5气压。将装置冷却至20-30℃,以氮气调整至大气压并加入175升甲苯和150升THF。分离出下层水相并将留下的上层有机相以205升再以103升水萃取。在其上层相中再另外加入512升水和80公斤45%氢氧化钠溶液并在沉降后,将下层相转入另一1200升塘瓷搅拌装置中。以103升水和8.9公斤45%氢氧化钠溶液重覆这操作过程。
首先由合并的水萃取液中蒸馏除去约103升水,再于冷却至25℃后,添加205升水,再添加97公斤36.5%盐酸。离心产物,以水洗涤并干燥。
产量:190公斤4′-甲基联苯-2-羧酸(90%)。
实施例2
将251公斤2-(4,4-二甲基噁唑啉-2-基)联苯,205升水和400公斤36.5%盐酸置入1200升塘瓷搅拌装置中。以氮气使之惰性化后,抽真空至约50毫巴再加入102.5升甲基环己烷。关闭蒸气密封阀后,在1小时内将装置加热至约140℃再在140-145℃另外搅拌4至8小时。产生4-5气压的内压。将此装置冷却至20-30℃,以氮气调整至大气压再加入175升甲苯和150升THF。分离出下层水相并以205升再以103升水萃取留下的上层有机相。另外再添加512升水和80公斤45%氢氧化钠溶液至上层相并在沉降后,将下层相转入另一个1200升塘瓷搅拌装置中。以103升水和8.9公斤45%氢氧化钠溶液重覆此操作过程。由合并的水萃取液中首先蒸馏掉约103升水并在冷却至25℃后,加入205升水和97公斤36.5%盐酸。离心产物,以水洗涤并干燥。
产量:180公斤联苯-2-羧酸(91%)
比较例
将265公斤4′-甲基-2-(4,4-二甲基噁唑啉-2-基)联苯,205升水和400公斤36.5%盐酸置入1200升塘瓷搅拌装置中。以氮气使之惰性后,抽真空至50毫巴并关闭蒸气密封闭,在约1小时内将装置内含物加热至约140℃再在140-145℃另外搅拌4至8小时。产生4-5气压的内压。将这装置冷却至20-30℃,以氮气调整至大气压并加入175升甲苯和150升THF。将下层水相加至废水中并将留下的上层有机相以205升再以103升水萃取。再将另外的512升水和80公斤45%氢氧化钠溶液加至上层相中,沉降后将下层相转入另一1200升塘瓷搅拌装置中。以103升水和8.9公斤45%氢氧化钠溶液重覆此操作过程。由合并的水溶液萃取液首先蒸馏出约103升水并于冷却至25℃后,加入205升水和97公斤36.5%盐酸。离心产物,经水洗涤并干燥。
产量:100公斤4′-甲基联苯-2-羧酸(47%)。
Claims (8)
2.根据权利要求1的方法,其特征是,皂化作用是在4-5巴的压力下进行。
3.根据权利要求1或2的方法,其特征是,在皂化作用中每摩尔通式(IV)的起始化合物使用3.0-6.0摩尔盐酸。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法,其特征是,在皂化作用中每摩尔通式(IV)的起始化合物使用3.5-5.0摩尔盐酸。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法,其特征是,使用具有7-8个碳原子的脂族烃或芳香烃或氯苯作为有机溶剂。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法,其特征是,使用甲苯、二甲苯、氯苯和甲基环己烷作为有机溶剂。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法,其特征是,使用甲基环己烷作为有机溶剂。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法,其特征是所制备的式(I)的联苯-2-羧酸衍生物为4′-甲基联苯-2-羧酸。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19908504.8 | 1999-02-26 | ||
DE19908504A DE19908504C2 (de) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Großtechnisches Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Biphenyl-2-carbonsäure durch Verseifen eines (2-Oxazolinyl)-2-biphenyl-Derivats mit Salzsäure |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1341092A CN1341092A (zh) | 2002-03-20 |
CN1222500C true CN1222500C (zh) | 2005-10-12 |
Family
ID=7899061
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB008042160A Expired - Fee Related CN1222500C (zh) | 1999-02-26 | 2000-02-12 | 联苯-2-羧酸衍生物的制备方法 |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1169289B1 (zh) |
JP (1) | JP4558946B2 (zh) |
KR (1) | KR100683432B1 (zh) |
CN (1) | CN1222500C (zh) |
AR (1) | AR022772A1 (zh) |
AT (1) | ATE253034T1 (zh) |
AU (1) | AU781070B2 (zh) |
BG (1) | BG105780A (zh) |
BR (1) | BR0008483B1 (zh) |
CA (1) | CA2364862C (zh) |
CO (1) | CO5160249A1 (zh) |
CZ (1) | CZ299385B6 (zh) |
DE (2) | DE19908504C2 (zh) |
DK (1) | DK1169289T3 (zh) |
EA (1) | EA003948B1 (zh) |
EE (1) | EE200100448A (zh) |
ES (1) | ES2208284T3 (zh) |
HK (1) | HK1042289B (zh) |
HR (1) | HRP20010616A2 (zh) |
HU (1) | HU227949B1 (zh) |
IL (2) | IL144619A0 (zh) |
NO (1) | NO20014045L (zh) |
NZ (1) | NZ514365A (zh) |
PE (1) | PE20001490A1 (zh) |
PL (1) | PL198060B1 (zh) |
PT (1) | PT1169289E (zh) |
SK (1) | SK12142001A3 (zh) |
TR (1) | TR200102476T2 (zh) |
TW (1) | TWI274051B (zh) |
UA (1) | UA58631C2 (zh) |
UY (1) | UY26035A1 (zh) |
WO (1) | WO2000051961A1 (zh) |
YU (1) | YU60401A (zh) |
ZA (1) | ZA200105925B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100355717C (zh) * | 2005-12-09 | 2007-12-19 | 浙江工业大学 | 一种联苯-2-羧酸的合成方法 |
RU2484117C2 (ru) * | 2011-03-30 | 2013-06-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) | Применение производных 4-бифенилкарбоновой кислоты в качестве органического механолюминесцентного материала и механолюминесцентная композиция |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5223058A (en) * | 1975-08-15 | 1977-02-21 | Sankyo Co Ltd | Preparation of indanylpropionic acid derivatives |
GB1592161A (en) * | 1976-08-13 | 1981-07-01 | Secr Defence | Biphenyl carboxylic esters and their use as liquid crystal materials |
US4710513A (en) * | 1979-08-17 | 1987-12-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
DK104382A (da) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Wellcome Found | Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede biphenylforbindelser |
JPH051002A (ja) * | 1991-02-15 | 1993-01-08 | Nikko Kyodo Co Ltd | α−アミノ酸の製造方法 |
JPH0761952A (ja) * | 1993-06-17 | 1995-03-07 | Eisai Kagaku Kk | ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体の製造法 |
JP3420321B2 (ja) * | 1994-02-03 | 2003-06-23 | 北陸製薬株式会社 | 2,4,5−トリハロゲノ−3−メチル安息香酸の製造方法 |
NZ332597A (en) * | 1996-05-30 | 2000-08-25 | Hoechst Marion Roussel Inc | Alkyloxyamino substituted fluoren-9-ones and their use as protein kinase c inhibitors |
DE19632643C1 (de) * | 1996-08-13 | 1998-01-22 | Great Lakes Chem Konstanz Gmbh | Katalysierte Kopplung von Arylmagnesiumhalogeniden und Bromarylcarbonsäureverbindungen zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren |
CN1215047C (zh) * | 1998-04-21 | 2005-08-17 | 陶氏益农有限责任公司 | 金属盐催化制备噁唑啉并随之制备氯代酮的方法 |
-
1999
- 1999-02-26 DE DE19908504A patent/DE19908504C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-12 EE EEP200100448A patent/EE200100448A/xx unknown
- 2000-02-12 DE DE50004257T patent/DE50004257D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 JP JP2000602190A patent/JP4558946B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 AT AT00907558T patent/ATE253034T1/de active
- 2000-02-12 SK SK1214-2001A patent/SK12142001A3/sk unknown
- 2000-02-12 NZ NZ514365A patent/NZ514365A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 IL IL14461900A patent/IL144619A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-12 PT PT00907558T patent/PT1169289E/pt unknown
- 2000-02-12 EP EP00907558A patent/EP1169289B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 TR TR2001/02476T patent/TR200102476T2/xx unknown
- 2000-02-12 CN CNB008042160A patent/CN1222500C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-12 KR KR1020017010739A patent/KR100683432B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 CA CA002364862A patent/CA2364862C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-12 PL PL349464A patent/PL198060B1/pl unknown
- 2000-02-12 YU YU60401A patent/YU60401A/sh unknown
- 2000-02-12 ES ES00907558T patent/ES2208284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 WO PCT/EP2000/001162 patent/WO2000051961A1/de active IP Right Grant
- 2000-02-12 EA EA200100831A patent/EA003948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 CZ CZ20013080A patent/CZ299385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 DK DK00907558T patent/DK1169289T3/da active
- 2000-02-12 HU HU0200271A patent/HU227949B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 AU AU29110/00A patent/AU781070B2/en not_active Ceased
- 2000-02-12 BR BRPI0008483-2A patent/BR0008483B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CO CO00012756A patent/CO5160249A1/es unknown
- 2000-02-24 PE PE2000000152A patent/PE20001490A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-25 AR ARP000100847A patent/AR022772A1/es active Pending
- 2000-02-25 UY UY26035A patent/UY26035A1/es unknown
- 2000-02-25 TW TW089103323A patent/TWI274051B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-02 UA UA2001096607A patent/UA58631C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-18 ZA ZA200105925A patent/ZA200105925B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144619A patent/IL144619A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 BG BG105780A patent/BG105780A/xx active Pending
- 2001-08-20 NO NO20014045A patent/NO20014045L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 HR HR20010616A patent/HRP20010616A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-22 HK HK02103840.4A patent/HK1042289B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5341747B2 (ja) | クルクミンの合成 | |
CN114315759B (zh) | 一种2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法 | |
CN1222500C (zh) | 联苯-2-羧酸衍生物的制备方法 | |
CN1844077A (zh) | 1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯制备方法 | |
CN1329598A (zh) | 制备4-羟基喹啉类化合物和/或其互变异构体的方法 | |
CN1153770A (zh) | 制备琥珀酰基琥珀酸二烷基酯类化合物的方法 | |
CN1875013A (zh) | 制备西酞普兰的方法 | |
CN102212044B (zh) | 一种氧杂环丁烷类化合物的合成方法 | |
CN1155557C (zh) | 特比萘芬盐酸盐的合成 | |
US6369271B1 (en) | Process for preparing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid | |
CN1250439A (zh) | 制备5-氨基甲基-2-氯吡啶类的方法 | |
CN1184194C (zh) | 生产n-丁酰-4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯的方法和新化合物n-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺 | |
JP4064272B2 (ja) | オルガノシリルクロライドの製造法 | |
US6407219B1 (en) | Process for preparing azoiminoethers and azocarboxylic acid esters and novel azocboxylic acid mixed esters | |
CN1084327C (zh) | 氨基酚的制备方法 | |
CN110724041B (zh) | 一种甘油单甲醚反应混合液的分离方法 | |
JP4482280B2 (ja) | 2,5−ビス(アミノメチル)−1,4−ジチアン化合物の精製方法及び製造方法 | |
JP2009544692A (ja) | フェキソフェナジンの調製方法 | |
CN1678605A (zh) | 4-(哌啶基)(2-吡啶基)亚甲基-(e)-o-甲基肟及其盐的合成 | |
CN1554632A (zh) | 丙二醇二甲醚的合成方法 | |
CN1654449A (zh) | 一种二聚对二甲苯的制备方法 | |
CN112661693A (zh) | 一种非索非那定的制备方法 | |
CN100391932C (zh) | L-(-)-酒石酸或其衍生物作为拆分dl-麻黄碱或其衍生物的拆分剂及其拆分方法 | |
CN1642898A (zh) | 制备2,2-二氯-或二溴-苯乙酸烷基酯的方法 | |
CN111484445A (zh) | 合成高纯度乌美溴铵的中间体的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20051012 Termination date: 20150212 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |