JPH0761952A - ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体の製造法 - Google Patents
ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体の製造法Info
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- JPH0761952A JPH0761952A JP34948393A JP34948393A JPH0761952A JP H0761952 A JPH0761952 A JP H0761952A JP 34948393 A JP34948393 A JP 34948393A JP 34948393 A JP34948393 A JP 34948393A JP H0761952 A JPH0761952 A JP H0761952A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗高血圧剤・血管病変治療剤等として有用な
アンギオテンシンII受容体拮抗剤の置換基前駆体である
ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(II)
の工業的に優れた製造法を提供する。 【構成】 メチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)
から誘導されたヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン
酸エステル誘導体(I)をハロゲン化することにより、ハ
ロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(II)を
収率・純度よく安全かつ高経済効率で製造できる。また
従来法では得られなかった優れた反応性を有する２−
（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸エステル(X)
を製造できる。２−（４’−クロロメチルフェニル）安
息香酸エステル(X)は新規化合物であり医薬中間体とし
て有用である。
アンギオテンシンII受容体拮抗剤の置換基前駆体である
ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(II)
の工業的に優れた製造法を提供する。 【構成】 メチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)
から誘導されたヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン
酸エステル誘導体(I)をハロゲン化することにより、ハ
ロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(II)を
収率・純度よく安全かつ高経済効率で製造できる。また
従来法では得られなかった優れた反応性を有する２−
（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸エステル(X)
を製造できる。２−（４’−クロロメチルフェニル）安
息香酸エステル(X)は新規化合物であり医薬中間体とし
て有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬の合成中間体として
有用なハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導
体(II)の製造法に関する。さらに詳しくは、特開平3-95
181号公報、特開平3-236377号公報、特願平4-328986号
公報等に開示されている、抗高血圧剤・血管病変治療剤
等として有用なアンギオテンシンII受容体拮抗剤の置換
基前駆体であるハロメチル−ビフェニルカルボン酸エス
テル誘導体(II)の製造法に関する。
有用なハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導
体(II)の製造法に関する。さらに詳しくは、特開平3-95
181号公報、特開平3-236377号公報、特願平4-328986号
公報等に開示されている、抗高血圧剤・血管病変治療剤
等として有用なアンギオテンシンII受容体拮抗剤の置換
基前駆体であるハロメチル−ビフェニルカルボン酸エス
テル誘導体(II)の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、アンギオテンシンII受容体拮抗剤
である 2-アルキル-3-(2'-アルコキシカルボニルビフェ
ニル-4-イル）メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン誘
導体のビフェニル側鎖は、特開平3-236377号公報等に記
載されているように、4'-ブロモメチル-2-ビフェニルカ
ルボン酸エステルを用いてN-アルキル化する方法により
製造されてきた。
である 2-アルキル-3-(2'-アルコキシカルボニルビフェ
ニル-4-イル）メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン誘
導体のビフェニル側鎖は、特開平3-236377号公報等に記
載されているように、4'-ブロモメチル-2-ビフェニルカ
ルボン酸エステルを用いてN-アルキル化する方法により
製造されてきた。
【０００３】これらの4'-ブロモメチル-2-ビフェニルカ
ルボン酸エステルは、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.),43(7),1372-79,1978.に
記載された方法により4'-メチル-2-オキサゾリルビフェ
ニルを製造し、次いで加水分解して4'-メチル-2-ビフェ
ニルカルボン酸とし、次いでエステル化して4'-メチル-
2-ビフェニルカルボン酸エステルとし、さらに特開昭63
-23868号公報に開示された方法によりブロム化して製造
される。この製造工程を以下に示す。
ルボン酸エステルは、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.),43(7),1372-79,1978.に
記載された方法により4'-メチル-2-オキサゾリルビフェ
ニルを製造し、次いで加水分解して4'-メチル-2-ビフェ
ニルカルボン酸とし、次いでエステル化して4'-メチル-
2-ビフェニルカルボン酸エステルとし、さらに特開昭63
-23868号公報に開示された方法によりブロム化して製造
される。この製造工程を以下に示す。
【０００４】
【化１１】
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】4'-ブロモメチル-
2-ビフェニルカルボン酸エステルの製造にあたって、特
開昭63-23868号公報に開示された方法では、ブロム化の
ためにN-ブロモコハク酸イミドを用いるが、この試薬は
高価であり、かつブロム化がラジカル反応であるため反
応が急激でありコントロールが難しいなど、工業生産に
は適していない欠点があった。
2-ビフェニルカルボン酸エステルの製造にあたって、特
開昭63-23868号公報に開示された方法では、ブロム化の
ためにN-ブロモコハク酸イミドを用いるが、この試薬は
高価であり、かつブロム化がラジカル反応であるため反
応が急激でありコントロールが難しいなど、工業生産に
は適していない欠点があった。
【０００６】また従来用いられている4'-ブロモメチル-
2-ビフェニルカルボン酸エステルは、活性が高く反応し
やすいが、一方ではその高活性ゆえに安定性が悪く保存
することができなかった。このため要時調製しなければ
ならず、作業性が極めて悪かった。さらに高活性なた
め、反応中に分解または副反応を起こしやすい欠点もあ
り、N-アルキル化生成物の純度が低く、副生成物の種類
も多いため精製が困難であった。このため操作性に優れ
た活性を有する4'-クロロメチル-2-ビフェニルカルボン
酸エステル等も求められていたが、特開昭63-23868号公
報に開示された方法では製造することができなかった。
2-ビフェニルカルボン酸エステルは、活性が高く反応し
やすいが、一方ではその高活性ゆえに安定性が悪く保存
することができなかった。このため要時調製しなければ
ならず、作業性が極めて悪かった。さらに高活性なた
め、反応中に分解または副反応を起こしやすい欠点もあ
り、N-アルキル化生成物の純度が低く、副生成物の種類
も多いため精製が困難であった。このため操作性に優れ
た活性を有する4'-クロロメチル-2-ビフェニルカルボン
酸エステル等も求められていたが、特開昭63-23868号公
報に開示された方法では製造することができなかった。
【０００７】このように従来用いられている4'-ブロモ
メチル-2-ビフェニルカルボン酸エステルは、合成中間
体として作業効率が劣る上に、N-アルキル化生成物の分
離精製に多くの手間を要し、さらに経済性・安全性上の
欠点があるなど、工業生産に用いる中間体として必ずし
も満足できるものではなかった。また従来開示されてい
る方法では、N-アルキル化に際して好ましい反応性を有
する、4'-クロロメチル-2-ビフェニルカルボン酸エステ
ルを製造することはできなかった。このためアンギオテ
ンシンII受容体拮抗剤として有用なイミダゾピリジン誘
導体を、収率・純度よく安全かつ高経済効率で製造で
き、かつ好ましい活性を有する4'-クロロメチル-2-ビフ
ェニルカルボン酸エステル等のハロメチル−ビフェニル
カルボン酸エステル誘導体も製造できる、工業的に優れ
た方法が望まれていた。
メチル-2-ビフェニルカルボン酸エステルは、合成中間
体として作業効率が劣る上に、N-アルキル化生成物の分
離精製に多くの手間を要し、さらに経済性・安全性上の
欠点があるなど、工業生産に用いる中間体として必ずし
も満足できるものではなかった。また従来開示されてい
る方法では、N-アルキル化に際して好ましい反応性を有
する、4'-クロロメチル-2-ビフェニルカルボン酸エステ
ルを製造することはできなかった。このためアンギオテ
ンシンII受容体拮抗剤として有用なイミダゾピリジン誘
導体を、収率・純度よく安全かつ高経済効率で製造で
き、かつ好ましい活性を有する4'-クロロメチル-2-ビフ
ェニルカルボン酸エステル等のハロメチル−ビフェニル
カルボン酸エステル誘導体も製造できる、工業的に優れ
た方法が望まれていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記の欠点を改善した、新規なハロメチル−ビフェニルカ
ルボン酸エステル誘導体(II)の製造法を目指して鋭意研
究を重ねてきた。その結果、下記のいずれかの方法によ
り目的を達成できることを見い出し、本発明を完成し
た。 (1) ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸エステル
誘導体(I)をハロゲン化する。 (2) ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(I
II)をエステル化してヒドロキシメチル−ビフェニルカ
ルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン化す
る。 (3) ヒドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(IV)を脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニルカル
ボン酸誘導体(III)とし、次いでエステル化してヒドロ
キシメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)
とし、さらにハロゲン化する。 (4) アルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(V)を脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニルオキ
サゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基してヒドロキ
シメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)とし、次
いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェニルカル
ボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン化す
る。 (5) ４−ブロモベンジルエーテル誘導体(VI)をグリニア
反応によりオキサゾリルアニソールとカップリングして
アルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(V)
とし、次いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基してヒ
ドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)と
し、次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェニ
ルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン
化する。 (6) ４−ブロモベンジルアルコールを保護して４−ブロ
モベンジルエーテル誘導体(VI)とし、次いでグリニア反
応によりオキサゾリルアニソールとカップリングしてア
ルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(V)と
し、次いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニル
オキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基してヒド
ロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)と
し、次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェニ
ルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン
化する。 (7) カルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII)
またはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(VIII)を、金属水素錯化合物で還元してヒドロキ
シメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)とし、次
いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニルカルボ
ン酸誘導体(III)とし、次いでエステル化してヒドロキ
シメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)と
し、さらにハロゲン化する (8) カルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII)
を低級アルコールとエステル化してアルコキシカルボニ
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VIII)とし、次いで
金属水素錯化合物で還元してヒドロキシメチル−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基して
ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)
とし、次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェ
ニルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲ
ン化する (9) メチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)を酸化
剤で酸化してカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導
体(VII)とし、次いで低級アルコールとエステル化して
アルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(VIII)とし金属水素錯化合物で還元するかまたは直ちに
金属水素錯化合物で還元してヒドロキシメチル−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基して
ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)
とし、次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェ
ニルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲ
ン化する。なお本発明における反応経路の概略は、下記
化学反応式により示され、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘは前
記と同様の意味を有する。
記の欠点を改善した、新規なハロメチル−ビフェニルカ
ルボン酸エステル誘導体(II)の製造法を目指して鋭意研
究を重ねてきた。その結果、下記のいずれかの方法によ
り目的を達成できることを見い出し、本発明を完成し
た。 (1) ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸エステル
誘導体(I)をハロゲン化する。 (2) ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(I
II)をエステル化してヒドロキシメチル−ビフェニルカ
ルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン化す
る。 (3) ヒドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(IV)を脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニルカル
ボン酸誘導体(III)とし、次いでエステル化してヒドロ
キシメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)
とし、さらにハロゲン化する。 (4) アルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(V)を脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニルオキ
サゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基してヒドロキ
シメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)とし、次
いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェニルカル
ボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン化す
る。 (5) ４−ブロモベンジルエーテル誘導体(VI)をグリニア
反応によりオキサゾリルアニソールとカップリングして
アルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(V)
とし、次いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基してヒ
ドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)と
し、次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェニ
ルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン
化する。 (6) ４−ブロモベンジルアルコールを保護して４−ブロ
モベンジルエーテル誘導体(VI)とし、次いでグリニア反
応によりオキサゾリルアニソールとカップリングしてア
ルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(V)と
し、次いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニル
オキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基してヒド
ロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)と
し、次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェニ
ルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン
化する。 (7) カルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII)
またはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(VIII)を、金属水素錯化合物で還元してヒドロキ
シメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)とし、次
いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニルカルボ
ン酸誘導体(III)とし、次いでエステル化してヒドロキ
シメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)と
し、さらにハロゲン化する (8) カルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII)
を低級アルコールとエステル化してアルコキシカルボニ
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VIII)とし、次いで
金属水素錯化合物で還元してヒドロキシメチル−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基して
ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)
とし、次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェ
ニルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲ
ン化する (9) メチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)を酸化
剤で酸化してカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導
体(VII)とし、次いで低級アルコールとエステル化して
アルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(VIII)とし金属水素錯化合物で還元するかまたは直ちに
金属水素錯化合物で還元してヒドロキシメチル−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基して
ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)
とし、次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェ
ニルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲ
ン化する。なお本発明における反応経路の概略は、下記
化学反応式により示され、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘは前
記と同様の意味を有する。
【０００９】
【化１２】
【００１０】従って本発明の目的は、抗高血圧剤・血管
病変治療剤として有用なアンギオテンシンII受容体拮抗
剤である 2-アルキル-3-(2'-アルコキシカルボニルビフ
ェニル-4-イル）メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン
誘導体の製造にあたり、ビフェニル側鎖を導入するため
の有用な活性中間体であるハロメチル−ビフェニルカル
ボン酸エステル誘導体(II)の製造法を提供することにあ
る。
病変治療剤として有用なアンギオテンシンII受容体拮抗
剤である 2-アルキル-3-(2'-アルコキシカルボニルビフ
ェニル-4-イル）メチル-3H-イミダゾ[4,5-b］ピリジン
誘導体の製造にあたり、ビフェニル側鎖を導入するため
の有用な活性中間体であるハロメチル−ビフェニルカル
ボン酸エステル誘導体(II)の製造法を提供することにあ
る。
【００１１】ここで、本発明にかかるヒドロキシメチル
−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)は下記一般
式を有する。
−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)は下記一般
式を有する。
【００１２】
【化１３】
【００１３】式中Ｒ1は低級アルキル基、アリール基、
アラルキル基、シクロエーテル基、トリアルキルシリル
基、トリアリールシリル基、ビニル基、低級アルコキシ
アルキル基、アリールオキシアルキル基、アラルキルオ
キシアルキル基、チオアルコキシアルキル基またはトリ
フェニルメチル基を意味する。ここで低級アルキル基と
は、具体的には例えばメチル基、エチル基、n-プロピル
基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の基を、
アリール基とは例えばフェニル基、トルイル基、キシリ
ル基等を、アラルキル基とは例えばベンジル基、フェネ
チル基等を、シクロエーテル基とは例えばテトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロフラニル基等を、トリアルキ
ルシリル基とは例えばトリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、ジメチルエチルシリル基、t-ブチルジメチルシ
リル基、i-プロピルジメチルシリル基等を、トリアリー
ルシリル基とは例えばトリフェニルシリル基、フェニル
ジメチルシリル基等を、低級アルコキシアルキル基とは
例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキ
シメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プ
ロポキシエチル基、プロポキシプロピル基等を、アリー
ルオキシアルキル基とは例えばフェノキシメチル基、フ
ェノキシエチル基、トルイルオキシメチル基等を、アラ
ルキルオキシアルキル基とは例えばベンジルオキシメチ
ル基、フェネチルオキシメチル基等を、チオアルコキシ
アルキル基とは例えばメチルチオメチル基、メチルチオ
エチル基、エチルチオメチル基、フェニルチオメチル
基、ベンジルチオメチル基等を挙げることができる。
アラルキル基、シクロエーテル基、トリアルキルシリル
基、トリアリールシリル基、ビニル基、低級アルコキシ
アルキル基、アリールオキシアルキル基、アラルキルオ
キシアルキル基、チオアルコキシアルキル基またはトリ
フェニルメチル基を意味する。ここで低級アルキル基と
は、具体的には例えばメチル基、エチル基、n-プロピル
基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の基を、
アリール基とは例えばフェニル基、トルイル基、キシリ
ル基等を、アラルキル基とは例えばベンジル基、フェネ
チル基等を、シクロエーテル基とは例えばテトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロフラニル基等を、トリアルキ
ルシリル基とは例えばトリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、ジメチルエチルシリル基、t-ブチルジメチルシ
リル基、i-プロピルジメチルシリル基等を、トリアリー
ルシリル基とは例えばトリフェニルシリル基、フェニル
ジメチルシリル基等を、低級アルコキシアルキル基とは
例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキ
シメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プ
ロポキシエチル基、プロポキシプロピル基等を、アリー
ルオキシアルキル基とは例えばフェノキシメチル基、フ
ェノキシエチル基、トルイルオキシメチル基等を、アラ
ルキルオキシアルキル基とは例えばベンジルオキシメチ
ル基、フェネチルオキシメチル基等を、チオアルコキシ
アルキル基とは例えばメチルチオメチル基、メチルチオ
エチル基、エチルチオメチル基、フェニルチオメチル
基、ベンジルチオメチル基等を挙げることができる。
【００１４】ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸
エステル誘導体(I)としてさらに具体的には、例えば下
記化合物を挙げることができるが、本発明におけるヒド
ロキシメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体
(I)はこれらに限定されない。 (1) ２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
メチル (2) ３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
メチル (3) ４−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
メチル (4) ２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
エチル (5) ３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
エチル (6) ４−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
エチル
エステル誘導体(I)としてさらに具体的には、例えば下
記化合物を挙げることができるが、本発明におけるヒド
ロキシメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体
(I)はこれらに限定されない。 (1) ２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
メチル (2) ３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
メチル (3) ４−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
メチル (4) ２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
エチル (5) ３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
エチル (6) ４−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香酸
エチル
【００１５】次に本発明にかかるハロメチル−ビフェニ
ルカルボン酸エステル誘導体(II)は下記一般式を有す
る。
ルカルボン酸エステル誘導体(II)は下記一般式を有す
る。
【００１６】
【化１４】
【００１７】式中Ｒ1およびＸは、前記と同様の意味を
有する。さらに具体的には、例えば下記化合物を挙げる
ことができるが、本発明にかかるハロメチル−ビフェニ
ルカルボン酸エステル誘導体(II)はこれらに限定されな
い。 (1) ２−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (2) ２−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (3) ２−（４’−ヨードメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (4) ２−（４’−フルオロメチルフェニル）安息香酸メ
チル (5) ３−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (6) ３−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (7) ４−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (8) ４−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (9) ２−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸エチ
ル (10)２−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸エチ
ル (11)３−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸エチ
ル (12)３−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸エチ
ル (13)４−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸エチ
ル (14)４−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸エチ
ル
有する。さらに具体的には、例えば下記化合物を挙げる
ことができるが、本発明にかかるハロメチル−ビフェニ
ルカルボン酸エステル誘導体(II)はこれらに限定されな
い。 (1) ２−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (2) ２−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (3) ２−（４’−ヨードメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (4) ２−（４’−フルオロメチルフェニル）安息香酸メ
チル (5) ３−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (6) ３−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (7) ４−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (8) ４−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メチ
ル (9) ２−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸エチ
ル (10)２−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸エチ
ル (11)３−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸エチ
ル (12)３−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸エチ
ル (13)４−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸エチ
ル (14)４−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸エチ
ル
【００１８】次にヒドロキシメチル−ビフェニルカルボ
ン酸誘導体(III)は下記化学構造式を有する。
ン酸誘導体(III)は下記化学構造式を有する。
【００１９】
【化１５】
【００２０】ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸
誘導体(III)としてさらに具体的には、例えば下記化合
物を挙げることができるが、本発明におけるヒドロキシ
メチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)はこれらに
限定されない。 (1) ２−（４’−ヒドロキシメチル）安息香酸 (2) ３−（４’−ヒドロキシメチル）安息香酸 (3) ４−（４’−ヒドロキシメチル）安息香酸
誘導体(III)としてさらに具体的には、例えば下記化合
物を挙げることができるが、本発明におけるヒドロキシ
メチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)はこれらに
限定されない。 (1) ２−（４’−ヒドロキシメチル）安息香酸 (2) ３−（４’−ヒドロキシメチル）安息香酸 (3) ４−（４’−ヒドロキシメチル）安息香酸
【００２１】また本発明にかかるヒドロキシメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(IV)は下記化学構造式を有
する。
フェニルオキサゾリン誘導体(IV)は下記化学構造式を有
する。
【００２２】
【化１６】
【００２３】さらに具体的には具体的には例えば下記化
合物を挙げることができるが、本発明にかかるヒドロキ
シメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)はこれら
に限定されない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−４−イル）オキサゾリン
合物を挙げることができるが、本発明にかかるヒドロキ
シメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)はこれら
に限定されない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチル
ビフェニル−４−イル）オキサゾリン
【００２４】次にアルコキシメチル−ビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(V)は下記化学構造式を有する。
ゾリン誘導体(V)は下記化学構造式を有する。
【００２５】
【化１７】
【００２６】式中Ｒ2は低級アルコキシアルキル基、ア
リールオキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル
基、低級アルコキシアルコキシアルキル基、チオアルコ
キシアルキル基、シクロエーテル基、トリアルキルシリ
ル基、トリアリールシリル基、低級アルキル基、ビニル
基、アラルキル基またはトリフェニルメチル基を意味す
る。
リールオキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル
基、低級アルコキシアルコキシアルキル基、チオアルコ
キシアルキル基、シクロエーテル基、トリアルキルシリ
ル基、トリアリールシリル基、低級アルキル基、ビニル
基、アラルキル基またはトリフェニルメチル基を意味す
る。
【００２７】ここでさらに具体的には、低級アルコキシ
アルキル基として例えばメトキシメチル基、エトキシメ
チル基、プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エト
キシエチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピ
ル基等を、アリールオキシアルキル基として例えばフェ
ノキシメチル基、フェノキシエチル基、トルイルオキシ
メチル基等を、アラルキルオキシアルキル基として例え
ばベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル基
等を、低級アルコキシアルコキシアルキル基として例え
ばメトキシエトキシメチル基、エトキシエトキシメチル
基等を、チオアルコキシアルキル基として例えばメチル
チオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル
基、フェニルチオメチル基、ベンジルチオメチル基等
を、シクロエーテル基として例えばテトラヒドロピラニ
ル基、テトラヒドロフラニル基等を、トリアルキルシリ
ル基として例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、t-ブチルジメチルシリル基、i-プロピルジメチル
シリル基等を、トリアリールシリル基として例えばトリ
フェニルシリル基、フェニルジメチルシリル基等を、低
級アルキル基として例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、t-ブチル基等を、アラルキル基として例えばベン
ジル基、フェネチル基、メチルベンジル基、トリメチル
ベンジル基、ニトロベンジル基、フェナシル基等を挙げ
ることができる。
アルキル基として例えばメトキシメチル基、エトキシメ
チル基、プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エト
キシエチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピ
ル基等を、アリールオキシアルキル基として例えばフェ
ノキシメチル基、フェノキシエチル基、トルイルオキシ
メチル基等を、アラルキルオキシアルキル基として例え
ばベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル基
等を、低級アルコキシアルコキシアルキル基として例え
ばメトキシエトキシメチル基、エトキシエトキシメチル
基等を、チオアルコキシアルキル基として例えばメチル
チオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル
基、フェニルチオメチル基、ベンジルチオメチル基等
を、シクロエーテル基として例えばテトラヒドロピラニ
ル基、テトラヒドロフラニル基等を、トリアルキルシリ
ル基として例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、t-ブチルジメチルシリル基、i-プロピルジメチル
シリル基等を、トリアリールシリル基として例えばトリ
フェニルシリル基、フェニルジメチルシリル基等を、低
級アルキル基として例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、t-ブチル基等を、アラルキル基として例えばベン
ジル基、フェネチル基、メチルベンジル基、トリメチル
ベンジル基、ニトロベンジル基、フェナシル基等を挙げ
ることができる。
【００２８】さらに、アルコキシメチル−ビフェニルオ
キサゾリン誘導体(V)の具体的な代表例として、例えば
下記化合物を挙げることができるが、本発明にかかるア
ルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(V)は
これらに限定されない。
キサゾリン誘導体(V)の具体的な代表例として、例えば
下記化合物を挙げることができるが、本発明にかかるア
ルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(V)は
これらに限定されない。
【００２９】(1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メト
キシメトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシエトキシ
メトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−チオメトキシメト
キシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロフラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−トリメチルシリル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (7) ４，４−ジメチル−２−（４’−t-ブトキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (8) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシメ
チルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
キシメトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシエトキシ
メトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−チオメトキシメト
キシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロフラ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−トリメチルシリル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (7) ４，４−ジメチル−２−（４’−t-ブトキシメチル
ビフェニル−２−イル）オキサゾリン (8) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシメ
チルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
【００３０】さらに本発明にかかる４−ブロモベンジル
エーテル誘導体(VI)は下記化学構造式を有する。
エーテル誘導体(VI)は下記化学構造式を有する。
【００３１】
【化１８】
【００３２】式中Ｒ2は前記と同様の意味を有する。４
−ブロモベンジルエーテル誘導体(VI)としてさらに具体
的には、例えば下記化合物を挙げることができるが、本
発明における４−ブロモベンジルエーテル誘導体(VI)は
これらに限定されない。 (1) ４−ブロモベンジル−メトキシメチルエーテル (2) ４−ブロモベンジル−メトキシエトキシメチルエー
テル (3) ４−ブロモベンジル−チオメトキシメチルエーテル (4) ４−ブロモベンジル−テトラヒドロピラニルエーテ
ル (5) ４−ブロモベンジル−テトラヒドロフラニルエーテ
ル (6) ４−ブロモベンジル−トリメチルシリルエーテル (7) ４−ブロモベンジル−t-ブチルエーテル (8) ４−ブロモベンジル−ベンジルエーテル
−ブロモベンジルエーテル誘導体(VI)としてさらに具体
的には、例えば下記化合物を挙げることができるが、本
発明における４−ブロモベンジルエーテル誘導体(VI)は
これらに限定されない。 (1) ４−ブロモベンジル−メトキシメチルエーテル (2) ４−ブロモベンジル−メトキシエトキシメチルエー
テル (3) ４−ブロモベンジル−チオメトキシメチルエーテル (4) ４−ブロモベンジル−テトラヒドロピラニルエーテ
ル (5) ４−ブロモベンジル−テトラヒドロフラニルエーテ
ル (6) ４−ブロモベンジル−トリメチルシリルエーテル (7) ４−ブロモベンジル−t-ブチルエーテル (8) ４−ブロモベンジル−ベンジルエーテル
【００３３】さらに本発明にかかるカルボキシ−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(VII)は下記化学構造式を有す
る。
ニルオキサゾリン誘導体(VII)は下記化学構造式を有す
る。
【００３４】
【化１９】
【００３５】さらに具体的には、例えば下記化合物を挙
げることができるが、本発明におけるカルボキシ−ビフ
ェニルオキサゾリン誘導体(VII)はこれらに限定されな
い。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシルビフ
ェニル−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシルビフ
ェニル−４−イル）オキサゾリン
げることができるが、本発明におけるカルボキシ−ビフ
ェニルオキサゾリン誘導体(VII)はこれらに限定されな
い。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシルビフ
ェニル−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキシルビフ
ェニル−４−イル）オキサゾリン
【００３６】さらに本発明にかかるアルコキシカルボニ
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VIII)は下記化学構
造式を有する。
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VIII)は下記化学構
造式を有する。
【００３７】
【化２０】
【００３８】式中Ｒ3は低級アルキル基、アリール基、
アラルキル基、シクロエーテル基、トリアルキルシリル
基、トリアリールシリル基、ビニル基、低級アルコキシ
アルキル基、アリールオキシアルキル基、アラルキルオ
キシアルキル基、チオアルコキシアルキル基またはトリ
フェニルメチル基を意味する。ここで低級アルキル基と
は、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜
６の基を、アリール基とは例えばフェニル基、トルイル
基、キシリル基等を、アラルキル基とは例えばベンジル
基、フェネチル基等を、シクロエーテル基とは例えばテ
トラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等を、
トリアルキルシリル基とは例えばトリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、i-プ
ロピルジメチルシリル基等を、トリアリールシリル基と
して例えばトリフェニルシリル基、フェニルジメチルシ
リル基等を、低級アルコキシアルキル基とは例えばメト
キシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル
基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシ
エチル基、プロポキシプロピル基等を、アリールオキシ
アルキル基とは例えばフェノキシメチル基、フェノキシ
エチル基、トルイルオキシメチル基等を、アラルキルオ
キシアルキル基とは例えばベンジルオキシメチル基、フ
ェネチルオキシメチル基等を、チオアルコキシアルキル
基とは例えばメチルチオメチル基、メチルチオエチル
基、エチルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ベン
ジルチオメチル基等を挙げることができる。
アラルキル基、シクロエーテル基、トリアルキルシリル
基、トリアリールシリル基、ビニル基、低級アルコキシ
アルキル基、アリールオキシアルキル基、アラルキルオ
キシアルキル基、チオアルコキシアルキル基またはトリ
フェニルメチル基を意味する。ここで低級アルキル基と
は、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜
６の基を、アリール基とは例えばフェニル基、トルイル
基、キシリル基等を、アラルキル基とは例えばベンジル
基、フェネチル基等を、シクロエーテル基とは例えばテ
トラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等を、
トリアルキルシリル基とは例えばトリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、i-プ
ロピルジメチルシリル基等を、トリアリールシリル基と
して例えばトリフェニルシリル基、フェニルジメチルシ
リル基等を、低級アルコキシアルキル基とは例えばメト
キシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル
基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシ
エチル基、プロポキシプロピル基等を、アリールオキシ
アルキル基とは例えばフェノキシメチル基、フェノキシ
エチル基、トルイルオキシメチル基等を、アラルキルオ
キシアルキル基とは例えばベンジルオキシメチル基、フ
ェネチルオキシメチル基等を、チオアルコキシアルキル
基とは例えばメチルチオメチル基、メチルチオエチル
基、エチルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ベン
ジルチオメチル基等を挙げることができる。
【００３９】アルコキシカルボニル−ビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(VIII)としてさらに具体的には、例えば下
記化合物を挙げることができるが、本発明におけるアル
コキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII
I)はこれらに限定されない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−エトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−プロポキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−フェノキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシカルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾ
リン
ゾリン誘導体(VIII)としてさらに具体的には、例えば下
記化合物を挙げることができるが、本発明におけるアル
コキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII
I)はこれらに限定されない。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−エトキシカルボニ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−プロポキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (4) ４，４−ジメチル−２−（４’−フェノキシカルボ
ニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (5) ４，４−ジメチル−２−（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾリン (6) ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラ
ニルオキシカルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾ
リン
【００４０】さらに本発明にかかるメチル−ビフェニル
オキサゾリン誘導体(IX)は下記化学構造式を有する。
オキサゾリン誘導体(IX)は下記化学構造式を有する。
【００４１】
【化２１】
【００４２】また具体的な代表例として例えば下記化合
物を挙げることができるが、本発明にかかるメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(IX)はこれらに限定されな
い。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−４−イル）オキサゾリン
物を挙げることができるが、本発明にかかるメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(IX)はこれらに限定されな
い。 (1) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−２−イル）オキサゾリン (2) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−３−イル）オキサゾリン (3) ４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビフェニル
−４−イル）オキサゾリン
【００４３】次に、本発明にかかる製法の各工程につい
て以下に詳述する（前記化学反応式［化１２］）。工程１ 本工程は、４−ブロモベンジルアルコールを保護して４
−ブロモベンジルエーテル誘導体(VI)を得る工程であ
る。本工程においては、有機合成における水酸基の保護
基導入の定法に従って実施することができる。本発明に
おいて使用可能な保護基導入試薬としては、具体的には
例えばクロロメチルメチルエーテル、２−クロロエチル
メチルエーテル、クロロメチルフェニルエーテル、クロ
ロメチルベンジルエーテル、クロロメチルメトキシエチ
ルエーテル、クロロメチルメチルスルフィド、ジヒドロ
ピラン、ジヒドロフラン、クロロトリメチルシラン、ク
ロロトリエチルシラン、クロロトリフェニルシラン、ヨ
ウ化メチル、塩化ベンジル、クロロトリフェニルメタン
等を挙げることができる。
て以下に詳述する（前記化学反応式［化１２］）。工程１ 本工程は、４−ブロモベンジルアルコールを保護して４
−ブロモベンジルエーテル誘導体(VI)を得る工程であ
る。本工程においては、有機合成における水酸基の保護
基導入の定法に従って実施することができる。本発明に
おいて使用可能な保護基導入試薬としては、具体的には
例えばクロロメチルメチルエーテル、２−クロロエチル
メチルエーテル、クロロメチルフェニルエーテル、クロ
ロメチルベンジルエーテル、クロロメチルメトキシエチ
ルエーテル、クロロメチルメチルスルフィド、ジヒドロ
ピラン、ジヒドロフラン、クロロトリメチルシラン、ク
ロロトリエチルシラン、クロロトリフェニルシラン、ヨ
ウ化メチル、塩化ベンジル、クロロトリフェニルメタン
等を挙げることができる。
【００４４】工程２ この工程は、４−ブロモベンジルエーテル誘導体(VI)と
オキサゾリルアニソールをグリニア反応によりカップリ
ングさせて、アルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリ
ン誘導体(V) とする工程である。本反応は、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.),4
3(7),1372-79,1978.等に記載されている、グリニア反応
の定法に従って実施することができる。
オキサゾリルアニソールをグリニア反応によりカップリ
ングさせて、アルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリ
ン誘導体(V) とする工程である。本反応は、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.),4
3(7),1372-79,1978.等に記載されている、グリニア反応
の定法に従って実施することができる。
【００４５】工程３ 本工程では、アルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリ
ン誘導体(V)の保護基を除去してヒドロキシメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(IV)を製造する。本反応は
加水分解、接触還元等の一般的な保護基脱離法に従って
実施することができる。
ン誘導体(V)の保護基を除去してヒドロキシメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(IV)を製造する。本反応は
加水分解、接触還元等の一般的な保護基脱離法に従って
実施することができる。
【００４６】工程４ 工程４は、メチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)
を酸化してカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(VII)とする工程である。本反応には酸化剤を用いる
が、本発明において使用できる酸化剤の具体例として
は、例えば過マンガン酸塩、酸化クロム、重クロム酸塩
等を挙げることができ、過マンガン酸塩がより好まし
い。また本反応はオーガニック・シンセシス（Organic
Synthesis),Col.Vol.II,135.等に記載された方法に従っ
て実施できるが、本発明においては、メチル−ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(IX)を溶媒に溶解し、過マンガン
酸カリウム等の過マンガン酸塩を加えて加熱する。
を酸化してカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(VII)とする工程である。本反応には酸化剤を用いる
が、本発明において使用できる酸化剤の具体例として
は、例えば過マンガン酸塩、酸化クロム、重クロム酸塩
等を挙げることができ、過マンガン酸塩がより好まし
い。また本反応はオーガニック・シンセシス（Organic
Synthesis),Col.Vol.II,135.等に記載された方法に従っ
て実施できるが、本発明においては、メチル−ビフェニ
ルオキサゾリン誘導体(IX)を溶媒に溶解し、過マンガン
酸カリウム等の過マンガン酸塩を加えて加熱する。
【００４７】過マンガン酸塩の使用量は限定されない
が、通常はメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)
の１当量に対して約1〜100当量を、より好ましくは約2
〜50当量を、さらに好ましくは約3〜20当量を用いる。
が、通常はメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)
の１当量に対して約1〜100当量を、より好ましくは約2
〜50当量を、さらに好ましくは約3〜20当量を用いる。
【００４８】本反応に使用する溶媒は、メチル−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(IX)または酸化剤に対して不活
性なものであれば限定されないが、具体的には例えば
水、ピリジン、ギ酸、酢酸等を挙げることができる。ま
た溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれ
でもよい。溶媒の使用量は限定されないが、通常はメチ
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)の１重量に対し
て約0.5〜100容を、より好ましくは約0.5〜50容を、さ
らに好ましくは約1.0〜20容を使用する。
ニルオキサゾリン誘導体(IX)または酸化剤に対して不活
性なものであれば限定されないが、具体的には例えば
水、ピリジン、ギ酸、酢酸等を挙げることができる。ま
た溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれ
でもよい。溶媒の使用量は限定されないが、通常はメチ
ル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IX)の１重量に対し
て約0.5〜100容を、より好ましくは約0.5〜50容を、さ
らに好ましくは約1.0〜20容を使用する。
【００４９】本反応は、通常は50℃〜溶媒還流温度に加
熱して実施する。反応時間は酸化剤の種類、量、温度等
により異なるが、通常は1〜48時間程度で終了する。
熱して実施する。反応時間は酸化剤の種類、量、温度等
により異なるが、通常は1〜48時間程度で終了する。
【００５０】工程５・工程７ 本工程は、カルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(VII)またはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(VIII)を、金属水素錯化合物で還元してヒ
ドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)と
する工程である。本発明における金属水素錯化合物と
は、具体的には例えば水素化アルミニウムリチウム、水
素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等を挙
げることができる。金属水素錯化合物の使用量は限定さ
れないが、通常はカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(VII)またはアルコキシカルボニル−ビフェニル
オキサゾリン誘導体(VIII)の１当量に対して約0.2〜50
当量を、より好ましくは約0.5〜20当量を、さらに好ま
しくは約1〜10当量を用いる。
(VII)またはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(VIII)を、金属水素錯化合物で還元してヒ
ドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)と
する工程である。本発明における金属水素錯化合物と
は、具体的には例えば水素化アルミニウムリチウム、水
素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等を挙
げることができる。金属水素錯化合物の使用量は限定さ
れないが、通常はカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(VII)またはアルコキシカルボニル−ビフェニル
オキサゾリン誘導体(VIII)の１当量に対して約0.2〜50
当量を、より好ましくは約0.5〜20当量を、さらに好ま
しくは約1〜10当量を用いる。
【００５１】本反応においては溶媒を用いるのが好まし
い。使用できる溶媒は、カルボキシ−ビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(VII)あるいはアルコキシカルボニル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(VIII)または金属水素錯化
合物に対して不活性なものであれば限定されない。具体
例としては、例えばテトラヒドロフラン、1,2-ジメトキ
シエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、2-
メトキシエチルエーテル、ジオキサン、ジオキソラン、
ベンゼン、トルエン、ヘキサン、オクタン等を挙げるこ
とができる。溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用い
てもいずれでもよい。また使用量も限定されないが、通
常はカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII)
またはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(VIII)の１重量に対して約0.5〜100容を、より好
ましくは約0.5〜50容を、さらに好ましくは約1.0〜20容
を使用する。
い。使用できる溶媒は、カルボキシ−ビフェニルオキサ
ゾリン誘導体(VII)あるいはアルコキシカルボニル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(VIII)または金属水素錯化
合物に対して不活性なものであれば限定されない。具体
例としては、例えばテトラヒドロフラン、1,2-ジメトキ
シエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、2-
メトキシエチルエーテル、ジオキサン、ジオキソラン、
ベンゼン、トルエン、ヘキサン、オクタン等を挙げるこ
とができる。溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用い
てもいずれでもよい。また使用量も限定されないが、通
常はカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VII)
またはアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(VIII)の１重量に対して約0.5〜100容を、より好
ましくは約0.5〜50容を、さらに好ましくは約1.0〜20容
を使用する。
【００５２】本反応は、通常は-70℃〜溶媒還流温度に
おいて実施できるが、通常は氷冷下にて行う。反応時間
は金属水素錯化合物の種類、量、温度等により異なる
が、通常は5分〜6時間程度で終了する。
おいて実施できるが、通常は氷冷下にて行う。反応時間
は金属水素錯化合物の種類、量、温度等により異なる
が、通常は5分〜6時間程度で終了する。
【００５３】工程６ 本工程は、工程４で得られたカルボキシ−ビフェニルオ
キサゾリン誘導体(VII)をエステル化してアルコキシカ
ルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VIII)とする
工程である。本反応は一般的なエステル合成法に従って
実施することができる。
キサゾリン誘導体(VII)をエステル化してアルコキシカ
ルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(VIII)とする
工程である。本反応は一般的なエステル合成法に従って
実施することができる。
【００５４】工程８ 本工程は、ヒドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(IV)を脱保護基して、ヒドロキシメチル−ビフェ
ニルカルボン酸誘導体(III)を得る工程である。この反
応は、オキサゾリンを加水分解してカルボン酸とする有
機合成の常法、すなわち酸加水分解、塩基加水分解、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.
Chem.),39(3),2778,1974. に記載されているヨウ化メチ
ルと水酸化ナトリウムを用いる方法またはそれらの組み
合わせ等により実施できるが、本発明においては硫酸加
水分解、塩酸加水分解と水酸化ナトリウム加水分解の組
み合わせ、あるいは前記ヨウ化メチルと水酸化ナトリウ
ムを用いる方法が好ましい。
誘導体(IV)を脱保護基して、ヒドロキシメチル−ビフェ
ニルカルボン酸誘導体(III)を得る工程である。この反
応は、オキサゾリンを加水分解してカルボン酸とする有
機合成の常法、すなわち酸加水分解、塩基加水分解、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.
Chem.),39(3),2778,1974. に記載されているヨウ化メチ
ルと水酸化ナトリウムを用いる方法またはそれらの組み
合わせ等により実施できるが、本発明においては硫酸加
水分解、塩酸加水分解と水酸化ナトリウム加水分解の組
み合わせ、あるいは前記ヨウ化メチルと水酸化ナトリウ
ムを用いる方法が好ましい。
【００５５】工程９ この工程は、ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸
誘導体(III)をエステル化してヒドロキシメチル−ビフ
ェニルカルボン酸エステル誘導体(I)とする工程であ
る。本反応は一般的なエステル合成法に従って実施する
ことができる。
誘導体(III)をエステル化してヒドロキシメチル−ビフ
ェニルカルボン酸エステル誘導体(I)とする工程であ
る。本反応は一般的なエステル合成法に従って実施する
ことができる。
【００５６】工程１０ 本工程は、ヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸エ
ステル誘導体(I)をハロゲン化してハロメチル−ビフェ
ニルカルボン酸エステル誘導体(II)を製造する工程であ
る。本反応にあたっては、塩酸、塩化チオニル、塩化ス
ルフリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、
塩化オキザリル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲ
ン、臭化水素酸、臭化チオニル、三臭化リン等のハロゲ
ン化試薬を用い、定法に従って実施する。ハロゲン化試
薬の使用量は限定されないが、通常はヒドロキシメチル
−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)の１当量に
対して約1〜50当量を、より好ましくは約1.5〜20当量
を、さらに好ましくは約2〜10当量を用いる。
ステル誘導体(I)をハロゲン化してハロメチル−ビフェ
ニルカルボン酸エステル誘導体(II)を製造する工程であ
る。本反応にあたっては、塩酸、塩化チオニル、塩化ス
ルフリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、
塩化オキザリル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲ
ン、臭化水素酸、臭化チオニル、三臭化リン等のハロゲ
ン化試薬を用い、定法に従って実施する。ハロゲン化試
薬の使用量は限定されないが、通常はヒドロキシメチル
−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)の１当量に
対して約1〜50当量を、より好ましくは約1.5〜20当量
を、さらに好ましくは約2〜10当量を用いる。
【００５７】本発明にかかるハロメチル−ビフェニルカ
ルボン酸エステル誘導体(II)は安定性が高く、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー、真空蒸留等の定法により
さらに精製することもできる。
ルボン酸エステル誘導体(II)は安定性が高く、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー、真空蒸留等の定法により
さらに精製することもできる。
【００５８】また下記一般式で表される（４’−クロロ
メチルフェニル）安息香酸エステル(X)は新規化合物で
あり、医薬合成中間体として有用である。
メチルフェニル）安息香酸エステル(X)は新規化合物で
あり、医薬合成中間体として有用である。
【００５９】
【化２２】
【００６０】［式中Ｒ1は前記と同様の意味を有す
る。］（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸エステ
ル(X)としてさらに具体的には、例えば下記化合物を挙
げることができるが、本発明における（４’−クロロメ
チルフェニル）安息香酸エステル(X)はこれらに限定さ
れない。 (1) ２−（４’−クロロメチル）安息香酸メチル (2) ３−（４’−クロロメチル）安息香酸メチル (3) ４−（４’−クロロメチル）安息香酸メチル (4) ２−（４’−クロロメチル）安息香酸エチル (5) ３−（４’−クロロメチル）安息香酸エチル (6) ４−（４’−クロロメチル）安息香酸エチル (7) ２−（４’−クロロメチル）安息香酸プロピル (8) ３−（４’−クロロメチル）安息香酸プロピル (9) ４−（４’−クロロメチル）安息香酸プロピル (10) ２−（４’−クロロメチル）安息香酸フェニル (11) ３−（４’−クロロメチル）安息香酸フェニル (12) ４−（４’−クロロメチル）安息香酸フェニル
る。］（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸エステ
ル(X)としてさらに具体的には、例えば下記化合物を挙
げることができるが、本発明における（４’−クロロメ
チルフェニル）安息香酸エステル(X)はこれらに限定さ
れない。 (1) ２−（４’−クロロメチル）安息香酸メチル (2) ３−（４’−クロロメチル）安息香酸メチル (3) ４−（４’−クロロメチル）安息香酸メチル (4) ２−（４’−クロロメチル）安息香酸エチル (5) ３−（４’−クロロメチル）安息香酸エチル (6) ４−（４’−クロロメチル）安息香酸エチル (7) ２−（４’−クロロメチル）安息香酸プロピル (8) ３−（４’−クロロメチル）安息香酸プロピル (9) ４−（４’−クロロメチル）安息香酸プロピル (10) ２−（４’−クロロメチル）安息香酸フェニル (11) ３−（４’−クロロメチル）安息香酸フェニル (12) ４−（４’−クロロメチル）安息香酸フェニル
【００６１】次に、本発明の実施にあたり必要な出発物
質を製造するための製造例を、実施例に先立って掲げ
る。
質を製造するための製造例を、実施例に先立って掲げ
る。
【００６２】
【製造例】製造例１ ４−ブロモベンジル−メトキシメチルエーテ
ルの合成
ルの合成
【００６３】
【化２３】
【００６４】４−ブロモベンジルアルコール 10.0g(53.
5mmol)をテトラヒドロフラン(200ml) に溶解した。氷冷
下、ここにカリウム−t-ブトキシド 6.6g(58.8mmol)を
加えて１時間攪拌し、続いてクロロメチルメチルエーテ
ル 5.2g(64.6mmol)を滴下した。その後室温でさらに12
時間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加
え、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、油状の標題化合物 11.0gを得た。（収率 89%）
5mmol)をテトラヒドロフラン(200ml) に溶解した。氷冷
下、ここにカリウム−t-ブトキシド 6.6g(58.8mmol)を
加えて１時間攪拌し、続いてクロロメチルメチルエーテ
ル 5.2g(64.6mmol)を滴下した。その後室温でさらに12
時間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加
え、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、油状の標題化合物 11.0gを得た。（収率 89%）
【００６５】1H-NMR(90MHz,CDCl3) ； δ(ppm) 3.40(3
H,s)、4.52(2H,s)、4.66(2H,s)、7.16(2H,d,J=8.0Hz)、7.40
(2H,d,J=8.0Hz)
H,s)、4.52(2H,s)、4.66(2H,s)、7.16(2H,d,J=8.0Hz)、7.40
(2H,d,J=8.0Hz)
【００６６】製造例２ ４−ブロモベンジル−テトラヒ
ドロピラニルエーテルの合成
ドロピラニルエーテルの合成
【００６７】
【化２４】
【００６８】４−ブロモベンジルアルコール 10.0g(53.
5mmol)、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン 4.95g(58.8m
mol)を塩化メチレン(50ml)に溶解した。氷冷下、ここに
p-トルエンスルホン酸１水和物 100mgを加え３時間攪拌
した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロ
ロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残
渣を減圧蒸留(160℃/1mmHg）し、油状の標題化合物 12.
0gを得た。（収率 83%）
5mmol)、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン 4.95g(58.8m
mol)を塩化メチレン(50ml)に溶解した。氷冷下、ここに
p-トルエンスルホン酸１水和物 100mgを加え３時間攪拌
した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロ
ロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残
渣を減圧蒸留(160℃/1mmHg）し、油状の標題化合物 12.
0gを得た。（収率 83%）
【００６９】1H-NMR(90MHz,CDCl3) ； δ(ppm) 1.40-
2.10(6H,m)、3.38-3.70(1H,m)、3.70-4.02(1H,m)、4.41(1
H,d,J=13.0Hz)、4.64(1H,s)、4.70(1H,d,J=13.0Hz)、7.18
(2H,d,J=8.0Hz)、7.44(2H,d,J=8.0Hz)
2.10(6H,m)、3.38-3.70(1H,m)、3.70-4.02(1H,m)、4.41(1
H,d,J=13.0Hz)、4.64(1H,s)、4.70(1H,d,J=13.0Hz)、7.18
(2H,d,J=8.0Hz)、7.44(2H,d,J=8.0Hz)
【００７０】製造例３ ４，４−ジメチル−２−（４’
−メチルビフェニル−２−イル）オキサゾリンの合成
−メチルビフェニル−２−イル）オキサゾリンの合成
【００７１】
【化２５】
【００７２】マグネシウム片 2.5g(103mmol)にテトラヒ
ドロフラン(200ml)を加え、攪拌下 少量のジブロモエタンを加えた。発泡を確認後、４−ブ
ロモトルエン 13ml(106mmol)を滴下した。マグネシウム
の溶解を確認後、室温でさらに１時間攪拌を続けた。こ
の反応液を４，４−ジメチル−２−（２’−メトキシフ
ェニル）オキサゾリン10.0g(48.7mmol)のテトラヒドロ
フラン(100ml)溶液に滴下し、その後12時間攪拌を続け
た。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロ
ロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサ
ン：酢酸エチル系）で精製して標題化合物 11.0gを得
た。（収率85%）
ドロフラン(200ml)を加え、攪拌下 少量のジブロモエタンを加えた。発泡を確認後、４−ブ
ロモトルエン 13ml(106mmol)を滴下した。マグネシウム
の溶解を確認後、室温でさらに１時間攪拌を続けた。こ
の反応液を４，４−ジメチル−２−（２’−メトキシフ
ェニル）オキサゾリン10.0g(48.7mmol)のテトラヒドロ
フラン(100ml)溶液に滴下し、その後12時間攪拌を続け
た。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロ
ロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサ
ン：酢酸エチル系）で精製して標題化合物 11.0gを得
た。（収率85%）
【００７３】融点； 56-59℃1 H-NMR(200MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.30(6H,s)、2.38(3
H,s)、3.80(2H,s)、7.00-7.50(7H,m)、7.70(1H,dd,J=7.5,
1.5Hz) FAB-MS； 266(MH+)
H,s)、3.80(2H,s)、7.00-7.50(7H,m)、7.70(1H,dd,J=7.5,
1.5Hz) FAB-MS； 266(MH+)
【００７４】続いて本発明を具体的に説明するために、
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されな
いことは言うまでもない。
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されな
いことは言うまでもない。
【００７５】実施例１ ４，４−ジメチル−２−（４’
−メトキシメトキシメチルビフェニル−２−イル）オキ
サゾリンの合成
−メトキシメトキシメチルビフェニル−２−イル）オキ
サゾリンの合成
【００７６】
【化２６】
【００７７】マグネシウム片 408mg(16.8mmol)にテトラ
ヒドロフラン(15ml)を加え、攪拌下、少量のジブロモエ
タンを加えた。発泡を確認後、４−ブロモベンジル−メ
トキシメチルエーテル 3.23g(14.0mmol)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液を滴下した。マグネシウムの溶解を確
認後、室温でさらに１時間攪拌を続けた。続いて４，４
−ジメチル−２−（２’−メトキシフェニル）オキサゾ
リン 2.10g(10.2mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液
を滴下し12時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、油状
の標題化合物 3.20gを得た。（収率 96%）
ヒドロフラン(15ml)を加え、攪拌下、少量のジブロモエ
タンを加えた。発泡を確認後、４−ブロモベンジル−メ
トキシメチルエーテル 3.23g(14.0mmol)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液を滴下した。マグネシウムの溶解を確
認後、室温でさらに１時間攪拌を続けた。続いて４，４
−ジメチル−２−（２’−メトキシフェニル）オキサゾ
リン 2.10g(10.2mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液
を滴下し12時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、油状
の標題化合物 3.20gを得た。（収率 96%）
【００７８】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.30(6
H,s)、3.45(3H,s)、3.80(2H,s)、4.64(2H,s)、4.74(2H,s)、
7.34-7.40(6H,m)、7.48(1H,ddd,J=8.5, 8.0, 1.5Hz)、7.7
3(1H,dd,J=8.0, 1.5Hz) FAB-MS； 326(MH+)
H,s)、3.45(3H,s)、3.80(2H,s)、4.64(2H,s)、4.74(2H,s)、
7.34-7.40(6H,m)、7.48(1H,ddd,J=8.5, 8.0, 1.5Hz)、7.7
3(1H,dd,J=8.0, 1.5Hz) FAB-MS； 326(MH+)
【００７９】実施例２ ４，４−ジメチル−２−（４’
−テトラヒドロピラニルオキシメチルビフェニル−２−
イル）オキサゾリンの合成
−テトラヒドロピラニルオキシメチルビフェニル−２−
イル）オキサゾリンの合成
【００８０】
【化２７】
【００８１】マグネシウム片 1.2mg(49.4mmol)にテトラ
ヒドロフラン(15ml)を加え攪拌下、少量のジブロモエタ
ンを加えた。発泡を確認後、４−ブロモベンジル−テト
ラヒドロピラニルエーテル 11.0g(40.6mmol)のテトラヒ
ドロフラン(15ml)溶液を滴下した。マグネシウムの溶解
を確認後、室温でさらに１時間攪拌を続けた。続いて
４，４−ジメチル−２−（２’−メトキシフェニル）オ
キサゾリン 7.0g(34.1mmol) のテトラヒドロフラン(5m
l)溶液を滴下し、12時間攪拌した。反応液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。水
洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製
し、油状の標題化合物 6.61gを得た。（収率 53%）
ヒドロフラン(15ml)を加え攪拌下、少量のジブロモエタ
ンを加えた。発泡を確認後、４−ブロモベンジル−テト
ラヒドロピラニルエーテル 11.0g(40.6mmol)のテトラヒ
ドロフラン(15ml)溶液を滴下した。マグネシウムの溶解
を確認後、室温でさらに１時間攪拌を続けた。続いて
４，４−ジメチル−２−（２’−メトキシフェニル）オ
キサゾリン 7.0g(34.1mmol) のテトラヒドロフラン(5m
l)溶液を滴下し、12時間攪拌した。反応液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。水
洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製
し、油状の標題化合物 6.61gを得た。（収率 53%）
【００８２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.29(6
H,s)、1.50-1.94(6H,m)、3.52-3.59(1H,m)、3.80(2H,s)、3.
91-3.97(1H,m)、4.55(1H,d,J=12.3Hz)、4.73(1H,t,J=3.7H
z)、4.84(1H,d,J=12.3Hz)、7.38(4H,s)、7.34-7.40(2H,m)、
7.48(1H,ddd,J=8.0, 7.5, 1.5Hz)、7.72(1H,ddd,J=8.0,
1.5, 1.0Hz) FAB-MS； 366(MH+)
H,s)、1.50-1.94(6H,m)、3.52-3.59(1H,m)、3.80(2H,s)、3.
91-3.97(1H,m)、4.55(1H,d,J=12.3Hz)、4.73(1H,t,J=3.7H
z)、4.84(1H,d,J=12.3Hz)、7.38(4H,s)、7.34-7.40(2H,m)、
7.48(1H,ddd,J=8.0, 7.5, 1.5Hz)、7.72(1H,ddd,J=8.0,
1.5, 1.0Hz) FAB-MS； 366(MH+)
【００８３】実施例３ ４，４−ジメチル−２−（４’
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成
【００８４】
【化２８】
【００８５】４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシ
メトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
2.62g(8.05mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、6N-塩酸
(10ml)を加えて40℃で２時間攪拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）
で精製して標題化合物の結晶 2.20gを得た。（収率 97
%）
メトキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン
2.62g(8.05mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、6N-塩酸
(10ml)を加えて40℃で２時間攪拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）
で精製して標題化合物の結晶 2.20gを得た。（収率 97
%）
【００８６】融点； 97-100 ℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.30(6H,s)、1.75(1
H,br-s)、3.80(2H,s)、4.75(2H,s)、7.40(4H,s)、7.35-7.42
(2H,m)、7.48(1H,ddd,J=8.0, 7.5, 1.3Hz)、7.73(1H,dd,J
=8.1, 1.3hz) EI-MS； 280(M-H+)
H,br-s)、3.80(2H,s)、4.75(2H,s)、7.40(4H,s)、7.35-7.42
(2H,m)、7.48(1H,ddd,J=8.0, 7.5, 1.3Hz)、7.73(1H,dd,J
=8.1, 1.3hz) EI-MS； 280(M-H+)
【００８７】実施例４ ４，４−ジメチル−２−（４’
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 4.0
g(10.9mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、6N-塩酸(15m
l)を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。
水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精
製して標題化合物 3.0g を得た。（収率 98%）
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−テトラヒドロピラニル
オキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 4.0
g(10.9mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、6N-塩酸(15m
l)を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。
水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精
製して標題化合物 3.0g を得た。（収率 98%）
【００８８】実施例５ ４，４−ジメチル−２−（４’
−カルボキシビフェニル−２−イル）オキサゾリンの合
成
−カルボキシビフェニル−２−イル）オキサゾリンの合
成
【００８９】
【化２９】
【００９０】４，４−ジメチル−２−（４’−メチルビ
フェニル−２−イル）オキサゾリン20.0g(75.4mmol)を
ピリジン(75ml)と水(150ml)に溶解し、加熱還流下、過
マンガン酸カリウム 71.4g(452mmol)を少量ずつ加え、
投入後さらに４時間還流した。反応液を冷却し不溶物を
濾別した。残渣を熱水で洗浄後、濾液をまとめて減圧濃
縮した。残渣に濃塩酸を加えて析出した結晶を濾取し、
標題化合物 20.4gを得た。（収率 92%）
フェニル−２−イル）オキサゾリン20.0g(75.4mmol)を
ピリジン(75ml)と水(150ml)に溶解し、加熱還流下、過
マンガン酸カリウム 71.4g(452mmol)を少量ずつ加え、
投入後さらに４時間還流した。反応液を冷却し不溶物を
濾別した。残渣を熱水で洗浄後、濾液をまとめて減圧濃
縮した。残渣に濃塩酸を加えて析出した結晶を濾取し、
標題化合物 20.4gを得た。（収率 92%）
【００９１】融点； 190-193℃1 H-NMR(600MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(6H,s)、3.79(2
H,s)、7.43-7.48(4H,m)、7.49(1H,dt,J=7.5, 1.5Hz)、7.58
(1H,dd,J=7.5,1.0Hz)、7.96(2H,dd,J=8.6, 1.9Hz)、12.90
(1H,br) FAB-MS； 296(MH+)
H,s)、7.43-7.48(4H,m)、7.49(1H,dt,J=7.5, 1.5Hz)、7.58
(1H,dd,J=7.5,1.0Hz)、7.96(2H,dd,J=8.6, 1.9Hz)、12.90
(1H,br) FAB-MS； 296(MH+)
【００９２】実施例６ ４，４−ジメチル−２−（４’
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 水素化アルミニウムリチウム 1.28g(33.7mmol)をテトラ
ヒドロフラン(20ml)に懸濁した。室温下、ここに４，４
−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェニル−２−
イル）オキサゾリン 5.0g(16.9mmol)をゆっくりと加
え、投入後２時間攪拌した。反応液を氷冷後、水(100m
l)を加えて加水分解し、クロロホルムで抽出した。水
洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製
して標題化合物 4.2gを得た。（収率88%）
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 水素化アルミニウムリチウム 1.28g(33.7mmol)をテトラ
ヒドロフラン(20ml)に懸濁した。室温下、ここに４，４
−ジメチル−２−（４’−カルボキシビフェニル−２−
イル）オキサゾリン 5.0g(16.9mmol)をゆっくりと加
え、投入後２時間攪拌した。反応液を氷冷後、水(100m
l)を加えて加水分解し、クロロホルムで抽出した。水
洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製
して標題化合物 4.2gを得た。（収率88%）
【００９３】実施例７ ４，４−ジメチル−２−（４’
−メトキシカルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾ
リンの合成
−メトキシカルボニルビフェニル−２−イル）オキサゾ
リンの合成
【００９４】
【化３０】
【００９５】４，４−ジメチル−２−（４’−カルボキ
シビフェニル−２−イル）オキサゾリン10.0g(33.8mmo
l)を塩化メチレン(200ml)に溶解した。ここに塩化チオ
ニル 4.8g(40.3mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮して、残渣にメタノール(100ml)を加
え３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に塩化
メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン系）
で精製し、油状の標題化合物 9.53gを得た。（収率 91
%）
シビフェニル−２−イル）オキサゾリン10.0g(33.8mmo
l)を塩化メチレン(200ml)に溶解した。ここに塩化チオ
ニル 4.8g(40.3mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮して、残渣にメタノール(100ml)を加
え３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に塩化
メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン系）
で精製し、油状の標題化合物 9.53gを得た。（収率 91
%）
【００９６】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.26(6
H,s)、3.77(2H,s)、3.92(3H,s)、7.28-7.56(5H,m)、7.75(1
H,d,J=8.5Hz)、8.03(2H,d,J=7.5Hz) FAB-MS； 310(MH+)
H,s)、3.77(2H,s)、3.92(3H,s)、7.28-7.56(5H,m)、7.75(1
H,d,J=8.5Hz)、8.03(2H,d,J=7.5Hz) FAB-MS； 310(MH+)
【００９７】実施例８ ４，４−ジメチル−２−（４’
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシカルボニルビ
フェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(6.46mmol)を
テトラヒドロフラン(20ml)に溶解した。氷冷下、ここに
水素化アルミニウムリチウム 0.49g(12.9mmol)をゆっく
り加え、そのまま２時間攪拌した。水(50ml)を加えて加
水分解後、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製して、標題化合
物 1.69gを得た。（収率 93%）
−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリ
ンの合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−メトキシカルボニルビ
フェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(6.46mmol)を
テトラヒドロフラン(20ml)に溶解した。氷冷下、ここに
水素化アルミニウムリチウム 0.49g(12.9mmol)をゆっく
り加え、そのまま２時間攪拌した。水(50ml)を加えて加
水分解後、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製して、標題化合
物 1.69gを得た。（収率 93%）
【００９８】実施例９ ２−（４’−ヒドロキシメチル
フェニル）安息香酸の合成
フェニル）安息香酸の合成
【００９９】
【化３１】
【０１００】４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキ
シメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(7.
11mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、ヨウ化メチル
3.0g(21.1mmol)を加えて12時間撹拌した。反応液を濃縮
乾固した後、メタノール(20ml)と 20%水酸化ナトリウム
水溶液(20ml)を加えて13時間加熱還流した。室温まで冷
却し塩酸でpH６に調整した後、クロロホルムで抽出し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
系）で精製し、標題化合物の結晶 1.24gを得た。（収率
77%）
シメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(7.
11mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、ヨウ化メチル
3.0g(21.1mmol)を加えて12時間撹拌した。反応液を濃縮
乾固した後、メタノール(20ml)と 20%水酸化ナトリウム
水溶液(20ml)を加えて13時間加熱還流した。室温まで冷
却し塩酸でpH６に調整した後、クロロホルムで抽出し
た。水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
系）で精製し、標題化合物の結晶 1.24gを得た。（収率
77%）
【０１０１】融点； 140-142℃1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 4.70(2H,s)、5.25(1H,
br-s)、7.20-7.62(7H,m)、7.90(1H,dd,J=7.6, 1.5Hz) FAB-MS； 228(M+)
br-s)、7.20-7.62(7H,m)、7.90(1H,dd,J=7.6, 1.5Hz) FAB-MS； 228(M+)
【０１０２】実施例１０ ２−（４’−ヒドロキシメチ
ルフェニル）安息香酸の合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(7.11mmol)をエ
タノール(30ml)に溶解し、2N-塩酸(10ml)を加えて３時
間加熱還流した。反応液を冷却、濃縮後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(100ml)を加えクロロホルムで抽出し
た。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣に20%-
水酸化ナトリウム水溶液(20ml)とエタノール(20ml)を加
え流８時間、加熱還した。反応液を室温まで冷却し、塩
酸でpH６に調整した後，クロロホルムで抽出した。有機
層を水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
系）で精製して標題化合物 1.31gを得た。（収率 81%）
ルフェニル）安息香酸の合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(7.11mmol)をエ
タノール(30ml)に溶解し、2N-塩酸(10ml)を加えて３時
間加熱還流した。反応液を冷却、濃縮後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(100ml)を加えクロロホルムで抽出し
た。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣に20%-
水酸化ナトリウム水溶液(20ml)とエタノール(20ml)を加
え流８時間、加熱還した。反応液を室温まで冷却し、塩
酸でpH６に調整した後，クロロホルムで抽出した。有機
層を水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
系）で精製して標題化合物 1.31gを得た。（収率 81%）
【０１０３】実施例１１ ２−（４’−ヒドロキシメチ
ルフェニル）安息香酸の合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(7.11mmol)に水
(6ml)と硫酸(3.6g)加え、30時間加熱還流した。反応液
を冷却後、10%-水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール系）で精製して標題化合物 1.0
5gを得た。（収率 65%）
ルフェニル）安息香酸の合成 ４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチルビフ
ェニル−２−イル）オキサゾリン 2.0g(7.11mmol)に水
(6ml)と硫酸(3.6g)加え、30時間加熱還流した。反応液
を冷却後、10%-水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール系）で精製して標題化合物 1.0
5gを得た。（収率 65%）
【０１０４】実施例１２ ２−（４’−ヒドロキシメチ
ルフェニル）安息香酸メチルの合成
ルフェニル）安息香酸メチルの合成
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）
安息香酸 4.0g(17.5mmol)をメタノール(50ml)に溶解
し、硫酸(1ml)を加えて８時間加熱還流した。減圧濃縮
後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製
し、油状の標題化合物 3.8gを得た。（収率 89%）
安息香酸 4.0g(17.5mmol)をメタノール(50ml)に溶解
し、硫酸(1ml)を加えて８時間加熱還流した。減圧濃縮
後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製
し、油状の標題化合物 3.8gを得た。（収率 89%）
【０１０７】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.60(1
H,br-s)、3.64(3H,s)、4.72(2H,s)、7.29(2H,d,J=8.0Hz)、
7.33(1H,dd,J=7.7, 1.4Hz)、7.38(1H,td,J=7.7, 1.4Hz)、
7.39(2H,d,J=8.0Hz)、7.51(1H,td,J=7.7, 1.4Hz)、7.81(1
H,dd,J=7.7, 1.4Hz) FAB-MS； 242(M+)
H,br-s)、3.64(3H,s)、4.72(2H,s)、7.29(2H,d,J=8.0Hz)、
7.33(1H,dd,J=7.7, 1.4Hz)、7.38(1H,td,J=7.7, 1.4Hz)、
7.39(2H,d,J=8.0Hz)、7.51(1H,td,J=7.7, 1.4Hz)、7.81(1
H,dd,J=7.7, 1.4Hz) FAB-MS； 242(M+)
【０１０８】実施例１３ ２−（４’−ブロモメチルフ
ェニル）安息香酸メチルの合成
ェニル）安息香酸メチルの合成
【０１０９】
【化３３】
【０１１０】２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）
安息香酸メチル 10.0g(41mmol)をピリジン 7.9gとn-ヘ
キサン(100ml)に溶解した。氷冷下、ここに三臭化リン
8.3g(31mmol)を滴下し、そのまま２時間撹拌した。反応
液を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、n-ヘキサンで抽
出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エ
チル系）で精製し、標題化合物 9.5gを得た。（収率 75
%）
安息香酸メチル 10.0g(41mmol)をピリジン 7.9gとn-ヘ
キサン(100ml)に溶解した。氷冷下、ここに三臭化リン
8.3g(31mmol)を滴下し、そのまま２時間撹拌した。反応
液を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、n-ヘキサンで抽
出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エ
チル系）で精製し、標題化合物 9.5gを得た。（収率 75
%）
【０１１１】融点； 50-51℃1 H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.62(3H,s)、5.01(2H,
s)、7.12-7.60(7H,m)、7.68-7.85(1H,m) FAB-MS； 305,307(MH+)
s)、7.12-7.60(7H,m)、7.68-7.85(1H,m) FAB-MS； 305,307(MH+)
【０１１２】実施例１４ ２ー（４'−クロロメチルフ
ェニル）安息香酸メチルの合成
ェニル）安息香酸メチルの合成
【０１１３】
【化３４】
【０１１４】２ー（４'−ヒドロキシメチルフェニル）
安息香酸メチル 5.0g(20.6mmol)の塩化メチレン溶液(50
ml)に、氷冷下、塩化チオニル 4.8g(40.3mmol)を滴下し
た。滴下終了後室温に戻し、4.5時間攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)を滴下した
後、酢酸エチルで２回（150ml,100ml）で抽出し、有機
層をまとめて水洗した。この有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状残渣 5.8gを得た。こ
の粗生成物をシリカゲルカルムクロマトグラフィー（n-
ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標題化合物 4.9g
を得た。（収率； 91%）
安息香酸メチル 5.0g(20.6mmol)の塩化メチレン溶液(50
ml)に、氷冷下、塩化チオニル 4.8g(40.3mmol)を滴下し
た。滴下終了後室温に戻し、4.5時間攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)を滴下した
後、酢酸エチルで２回（150ml,100ml）で抽出し、有機
層をまとめて水洗した。この有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状残渣 5.8gを得た。こ
の粗生成物をシリカゲルカルムクロマトグラフィー（n-
ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標題化合物 4.9g
を得た。（収率； 91%）
【０１１５】1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ(ppm) 3.65(3
H,s)、4.64(2H,s)、7.30(2H,d,J=7.8Hz)、7.36(1H,dd,J=7.
8, 1.5Hz)、7.40-7.44(3H,m)、7.53(1H,td,J=7.8, 1.4H
z)、7.85(1H,d,J=8.3Hz) FAB-MS: 261(MH+)
H,s)、4.64(2H,s)、7.30(2H,d,J=7.8Hz)、7.36(1H,dd,J=7.
8, 1.5Hz)、7.40-7.44(3H,m)、7.53(1H,td,J=7.8, 1.4H
z)、7.85(1H,d,J=8.3Hz) FAB-MS: 261(MH+)
【０１１６】次に、抗高血圧剤・血管病変治療剤等とし
て有用なアンギオテンシンII受容体拮抗剤である２−ア
ルキル−３−（２’−アルコキシカルボニルビフェニル
−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン誘導体の製造にあたり、本発明にかかるハロメチ
ル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(II)の合成中
間体としての有用性を示すために、以下に参考例を掲げ
る。
て有用なアンギオテンシンII受容体拮抗剤である２−ア
ルキル−３−（２’−アルコキシカルボニルビフェニル
−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン誘導体の製造にあたり、本発明にかかるハロメチ
ル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(II)の合成中
間体としての有用性を示すために、以下に参考例を掲げ
る。
【０１１７】
【参考例】参考例１ ２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフ
ェニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンの
合成
ェニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンの
合成
【０１１８】
【化３５】
【０１１９】カリウム・t-ブトキシド 3.14g(28mmol)の
テトラヒドロフラン(80ml)溶液に、２−シクロプロパン
カルボキサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ
ピリジン 7.0g(23mmol)を加え室温で１時間攪拌した。
次にこの溶液を加熱し、還流下２−(４’−ブロモメチ
ルフェニル）安息香酸メチル 8.5g(28mmol)のテトラヒ
ドロフラン(50ml)溶液を滴下し、滴下終了後 1.5時間攪
拌を続けた。反応混合物を室温に戻し酢酸エチル(200m
l)、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加えて抽出
した。水層からさらに酢酸エチル(100ml)で２回抽出し
有機層をまとめて飽和食塩水で洗浄した。この有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物質
13.3gを得た。この粗成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン）で精製し、標題
化合物 9.2gを得た。（収率 75%）
テトラヒドロフラン(80ml)溶液に、２−シクロプロパン
カルボキサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ
ピリジン 7.0g(23mmol)を加え室温で１時間攪拌した。
次にこの溶液を加熱し、還流下２−(４’−ブロモメチ
ルフェニル）安息香酸メチル 8.5g(28mmol)のテトラヒ
ドロフラン(50ml)溶液を滴下し、滴下終了後 1.5時間攪
拌を続けた。反応混合物を室温に戻し酢酸エチル(200m
l)、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加えて抽出
した。水層からさらに酢酸エチル(100ml)で２回抽出し
有機層をまとめて飽和食塩水で洗浄した。この有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物質
13.3gを得た。この粗成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：n-ヘキサン）で精製し、標題
化合物 9.2gを得た。（収率 75%）
【０１２０】1H-NMR(600MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.70〜
0.85(2H,br)、1.00〜1.20(2H,br)、1.56(1H,br)、2.43(3H,
s)、3.60(3H,s)、5.00〜5.40(2H,br)、7.00〜7.45(4H,br)、
7.33(1H,dd,J=7.7, 1.1Hz)、7.37(1H,ddd,J=7.7, 7.7,
1.1Hz)、7.49(1H,ddd,J=7.7, 7.7,1.1Hz)、 7.78(1H,dd,J
=7.7, 1.1Hz)、8.67(1H,s) FAB-MS； 524,526(MH+)
0.85(2H,br)、1.00〜1.20(2H,br)、1.56(1H,br)、2.43(3H,
s)、3.60(3H,s)、5.00〜5.40(2H,br)、7.00〜7.45(4H,br)、
7.33(1H,dd,J=7.7, 1.1Hz)、7.37(1H,ddd,J=7.7, 7.7,
1.1Hz)、7.49(1H,ddd,J=7.7, 7.7,1.1Hz)、 7.78(1H,dd,J
=7.7, 1.1Hz)、8.67(1H,s) FAB-MS； 524,526(MH+)
【０１２１】参考例２ ２−［Ｎ−（２’−メトキシ
カルボニルビフェニル−４−イル）メチル］シクロプロ
パンカルボキサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニ
トロピリジンの合成 カリウム・t-ブトキシド 0.40g(3.56mmol)のテトラヒド
ロフラン(15ml)溶液に、２−シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン
0.95g(3.17mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次
に、この溶液を加熱し、還流下、２ー（４'−クロロメ
チルフェニル）安息香酸メチル 0.91g(3.49g)のテトラ
ヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。滴下終了後、23時
間還流下攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アン
モニウム水溶液(30ml)、酢酸エチル(20ml)を加えて抽出
した。水層からさらに酢酸エチルで２回(20ml×2)抽出
した。有機層をまとめて水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧濃縮し、油状残渣 1.25gを得た。こ
の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-
ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標題化合物 1.01g
を得た。（収率； 61%）
カルボニルビフェニル−４−イル）メチル］シクロプロ
パンカルボキサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニ
トロピリジンの合成 カリウム・t-ブトキシド 0.40g(3.56mmol)のテトラヒド
ロフラン(15ml)溶液に、２−シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン
0.95g(3.17mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。次
に、この溶液を加熱し、還流下、２ー（４'−クロロメ
チルフェニル）安息香酸メチル 0.91g(3.49g)のテトラ
ヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。滴下終了後、23時
間還流下攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アン
モニウム水溶液(30ml)、酢酸エチル(20ml)を加えて抽出
した。水層からさらに酢酸エチルで２回(20ml×2)抽出
した。有機層をまとめて水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧濃縮し、油状残渣 1.25gを得た。こ
の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-
ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、標題化合物 1.01g
を得た。（収率； 61%）
【０１２２】参考例３ ２−シクロプロピル−３−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−7-メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンの合成
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−7-メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ンの合成
【０１２３】
【化３６】
【０１２４】２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビ
フェニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキ
サミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン
1.0g(1.9mmol)、10%Pd-C(40mg)、トリエチルアミン 2.
9g(29mmol)にトルエン(20ml)を加え攪拌下加熱還流し
た。この溶液にギ酸 1.0g(22mmol)を滴下し７時間攪拌
を続けた。反応液を室温に戻し触媒を濾別後、濾液を減
圧濃縮した。残渣にクロロホルム(50ml)、水(20ml)を加
えて分液し、水層からさらにクロロホルム(20ml)で２回
抽出した。有機層をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：クロロホルム）で精製し、標題
化合物 0.65gを得た。（収率 86%）
フェニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキ
サミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン
1.0g(1.9mmol)、10%Pd-C(40mg)、トリエチルアミン 2.
9g(29mmol)にトルエン(20ml)を加え攪拌下加熱還流し
た。この溶液にギ酸 1.0g(22mmol)を滴下し７時間攪拌
を続けた。反応液を室温に戻し触媒を濾別後、濾液を減
圧濃縮した。残渣にクロロホルム(50ml)、水(20ml)を加
えて分液し、水層からさらにクロロホルム(20ml)で２回
抽出した。有機層をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：クロロホルム）で精製し、標題
化合物 0.65gを得た。（収率 86%）
【０１２５】1H-NMR(90MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.82〜1.
30(4H,m)、 1.80〜2.10(1H,m)、2.64(3H,s)、3.60(3H,s)、
5.62(2H,s)、6.98(1H,d,J=5.0Hz)、7.22(4H,s)、7.10〜7.5
6(3H,m)、 7.63〜7.85(1H,m)、8.16(1H,d,J=5.0Hz) FAB-MS； 398(MH+)
30(4H,m)、 1.80〜2.10(1H,m)、2.64(3H,s)、3.60(3H,s)、
5.62(2H,s)、6.98(1H,d,J=5.0Hz)、7.22(4H,s)、7.10〜7.5
6(3H,m)、 7.63〜7.85(1H,m)、8.16(1H,d,J=5.0Hz) FAB-MS； 398(MH+)
【０１２６】参考例４ ２−シクロプロピル−３−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成 ２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−
ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン 1.0g(1.9mmo
l)、10%Pd-C(100mg)、トリエチルアミン0.4g(3.9mmo
l)、酢酸(5ml)にエタノール(50ml)を加え常圧で水素添
加を22時間行った。触媒を濾別した後、濾液を減圧濃縮
した。残渣にクロロホルム(100ml)、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(100ml) を加えて分液し、水層からさらにクロ
ロホルム(100ml)で２回抽出した。有機層をまとめて無
水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エ
チル）で精製し、標題化合物 0.61gを得た。（収率 80
%）
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成 ２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−
ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン 1.0g(1.9mmo
l)、10%Pd-C(100mg)、トリエチルアミン0.4g(3.9mmo
l)、酢酸(5ml)にエタノール(50ml)を加え常圧で水素添
加を22時間行った。触媒を濾別した後、濾液を減圧濃縮
した。残渣にクロロホルム(100ml)、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(100ml) を加えて分液し、水層からさらにクロ
ロホルム(100ml)で２回抽出した。有機層をまとめて無
水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エ
チル）で精製し、標題化合物 0.61gを得た。（収率 80
%）
【０１２７】参考例５ ２−シクロプロピル−３−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成 ２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−
ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン 1.0g(1.9mmo
l)、水素化ホウ素ナトリウム 1.5g(39mmol)、塩化第二
銅二水和物 2.2g(12.9mmol)、にi-プロパノール(100ml)
を加え、60℃で６時間加熱下攪拌した。反応液を室温に
戻し不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロ
ロホルム(200ml)、水(100ml)を加えて分液し、水層から
さらにクロロホルム(50ml)で２回抽出した。有機層をま
とめて無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサ
ン：クロロホルム）で精製し、標題化合物 0.43gを得
た。（収率 57%）
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成 ２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−
ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン 1.0g(1.9mmo
l)、水素化ホウ素ナトリウム 1.5g(39mmol)、塩化第二
銅二水和物 2.2g(12.9mmol)、にi-プロパノール(100ml)
を加え、60℃で６時間加熱下攪拌した。反応液を室温に
戻し不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロ
ロホルム(200ml)、水(100ml)を加えて分液し、水層から
さらにクロロホルム(50ml)で２回抽出した。有機層をま
とめて無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサ
ン：クロロホルム）で精製し、標題化合物 0.43gを得
た。（収率 57%）
【０１２８】参考例６ ２−シクロプロピル−３−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成 ２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−
ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン 1.0g(1.9mmo
l)、10%Pd-C(400mg)にテトラヒドロフラン(100ml)を加
え攪拌した。室温でこの溶液に 30%次亜リン酸ナトリウ
ム水溶液(20ml)を１時間かけて滴下し、さらに60℃で２
時間撹拌した。反応液を室温に戻し触媒を濾別後、濾液
を減圧濃縮した。残渣にクロロホルム(50ml)、水(20ml)
を加えて分液し、水層からさらにクロロホルム(20ml)で
２回抽出した。有機層をまとめて無水硫酸マグネシウム
で乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（n-ヘキサン：クロロホルム）で精製し、
標題化合物 0.35gを得た。（収率 46%）
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成 ２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−
ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン 1.0g(1.9mmo
l)、10%Pd-C(400mg)にテトラヒドロフラン(100ml)を加
え攪拌した。室温でこの溶液に 30%次亜リン酸ナトリウ
ム水溶液(20ml)を１時間かけて滴下し、さらに60℃で２
時間撹拌した。反応液を室温に戻し触媒を濾別後、濾液
を減圧濃縮した。残渣にクロロホルム(50ml)、水(20ml)
を加えて分液し、水層からさらにクロロホルム(20ml)で
２回抽出した。有機層をまとめて無水硫酸マグネシウム
で乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（n-ヘキサン：クロロホルム）で精製し、
標題化合物 0.35gを得た。（収率 46%）
【０１２９】参考例７ ２−シクロプロピル−３−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成 ２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−
ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン 1.0g(1.9mmo
l)、10%Pd-C(50mg)、鉄粉 2.0g(35.8mmol)、酢酸 10ml
(175mmol)にエタノール(100ml)を加え、11時間加熱還流
した。反応液を室温に戻し不溶物を濾別後、濾液を減圧
濃縮した。残渣にクロロホルム(200ml)、水(100ml)を加
えて分液し、水層からさらにクロロホルム(50ml)で２回
抽出した。有機層をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：クロロホルム）で精製して標題
化合物 0.46gを得た。（収率 61%）
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成 ２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド−５−
ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン 1.0g(1.9mmo
l)、10%Pd-C(50mg)、鉄粉 2.0g(35.8mmol)、酢酸 10ml
(175mmol)にエタノール(100ml)を加え、11時間加熱還流
した。反応液を室温に戻し不溶物を濾別後、濾液を減圧
濃縮した。残渣にクロロホルム(200ml)、水(100ml)を加
えて分液し、水層からさらにクロロホルム(50ml)で２回
抽出した。有機層をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：クロロホルム）で精製して標題
化合物 0.46gを得た。（収率 61%）
【０１３０】参考例８ ２−シクロプロピル−３−
（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−７
−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合
成
（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−７
−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合
成
【０１３１】
【化３７】
【０１３２】２−シクロプロピル−３−（２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イル）メチル−７−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 1.32g(3.
3mmol)をエタノール(40ml)に溶解し、10%-水酸化ナトリ
ウム水溶液(20ml)を加えて、２時間加熱還流した。反応
液を約半量に濃縮した後、冷却し、2N-塩酸および酢酸
で中和し、析出した結晶を濾取した。これをエタノール
水から再結晶し、標題化合物 1.03gを得た。（収率 81
%）
シカルボニルビフェニル−４−イル）メチル−７−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 1.32g(3.
3mmol)をエタノール(40ml)に溶解し、10%-水酸化ナトリ
ウム水溶液(20ml)を加えて、２時間加熱還流した。反応
液を約半量に濃縮した後、冷却し、2N-塩酸および酢酸
で中和し、析出した結晶を濾取した。これをエタノール
水から再結晶し、標題化合物 1.03gを得た。（収率 81
%）
【０１３３】1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.60
(4H,m)、2.27(1H,tt,J=8.0, 5.0Hz)、2.50(3H,s)、5.63(2
H,s)、7.04(1H,d,J=5.0Hz)、7.27(4H,m)、7.33(1H,dd,J=8.
0, 1.0Hz)、7.43(1H,ddd,J=8.0, 8.0, 1.0Hz)、7.54(1H,d
dd,J=8.0, 8.0, 2.0Hz)、7.70(1H,dd,J=8.0, 2.0Hz)、8.1
3(1H,d,J=5.0Hz)、12.70(1H,br-s)
(4H,m)、2.27(1H,tt,J=8.0, 5.0Hz)、2.50(3H,s)、5.63(2
H,s)、7.04(1H,d,J=5.0Hz)、7.27(4H,m)、7.33(1H,dd,J=8.
0, 1.0Hz)、7.43(1H,ddd,J=8.0, 8.0, 1.0Hz)、7.54(1H,d
dd,J=8.0, 8.0, 2.0Hz)、7.70(1H,dd,J=8.0, 2.0Hz)、8.1
3(1H,d,J=5.0Hz)、12.70(1H,br-s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 263/10 263/12 (72)発明者 山岸 洋二 茨城県新治郡千代田町上稲吉2010−46 (72)発明者 鶴来 外美雄 千葉県銚子市豊里台１−1044−130 (72)発明者 市野 富雄 茨城県鹿島郡鹿島町宮中2333−197
Claims (11)
- 【請求項１】 下記一般式を有するヒドロキシメチル−
ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)を 【化１】 ［式中Ｒ1は低級アルキル基、アリール基、アラルキル
基、シクロエーテル基、トリアルキルシリル基、トリア
リールシリル基、ビニル基、低級アルコキシアルキル
基、アリールオキシアルキル基、アラルキルオキシアル
キル基、チオアルコキシアルキル基またはトリフェニル
メチル基を意味する。］ハロゲン化することを特徴とす
る下記一般式を有するハロメチル−ビフェニルカルボン
酸エステル誘導体(II)の製造法。［式中Ｒ1は前記と同
様の意味を有し、Ｘはハロゲン原子を意味する。］ 【化２】 - 【請求項２】 下記一般式を有するヒドロキシメチル−
ビフェニルカルボン酸誘導体(III)を 【化３】 エステル化してヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン
酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン化すること
を特徴とするハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステ
ル誘導体(II)の製造法。 - 【請求項３】 下記一般式を有するヒドロキシメチル−
ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)を 【化４】 脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸
誘導体(III)とし、次いでエステル化してヒドロキシメ
チル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、
さらにハロゲン化することを特徴とするハロメチル−ビ
フェニルカルボン酸エステル誘導体(II)の製造法。 - 【請求項４】 下記一般式を有するアルコキシメチル−
ビフェニルオキサゾリン誘導体(V)を 【化５】 ［式中Ｒ2は低級アルコキシアルキル基、アリールオキ
シアルキル基、アラルキルオキシアルキル基、チオアル
コキシアルキル基、シクロエーテル基、トリアルキルシ
リル基、トリアリールシリル基、低級アルキル基、ビニ
ル基、アラルキル基またはトリフェニルメチル基を意味
する。］脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニルオ
キサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基してヒドロ
キシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)とし、
次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェニルカ
ルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン化す
ることを特徴とするハロメチル−ビフェニルカルボン酸
エステル誘導体(II)の製造法。 - 【請求項５】 下記一般式を有する４−ブロモベンジル
エーテル誘導体(VI)を 【化６】 ［式中Ｒ2は前記と同様の意味を有する。］グリニア反
応によりオキサゾリルアニソールとカップリングしてア
ルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(V)と
し、次いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニル
オキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基してヒド
ロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(III)と
し、次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビフェニ
ルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハロゲン
化することを特徴とするハロメチル−ビフェニルカルボ
ン酸エステル誘導体(II)の製造法。 - 【請求項６】 ４−ブロモベンジルアルコールを保護し
て４−ブロモベンジルエーテル誘導体(VI)とし、次いで
グリニア反応によりオキサゾリルアニソールとカップリ
ングしてアルコキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘
導体(V)とし、次いで脱保護基してヒドロキシメチル−
ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護
基してヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体
(III)とし、次いでエステル化してヒドロキシメチル−
ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらに
ハロゲン化することを特徴とするハロメチル−ビフェニ
ルカルボン酸エステル誘導体(II)の製造法。 - 【請求項７】 下記一般式を有するカルボキシ−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(VII) 【化７】 または下記一般式を有するアルコキシカルボニル−ビフ
ェニルオキサゾリン誘導体(VIII)を 【化８】 ［式中Ｒ3は低級アルキル基、アリール基、アラルキル
基、シクロエーテル基、トリアルキルシリル基、トリア
リールシリル基、ビニル基、低級アルコキシアルキル
基、アリールオキシアルキル基、アラルキルオキシアル
キル基、チオアルコキシアルキル基またはトリフェニル
メチル基を意味する。］金属水素錯化合物で還元してヒ
ドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体(IV)と
し、次いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフェニル
カルボン酸誘導体(III)とし、次いでエステル化してヒ
ドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体
(I)とし、さらにハロゲン化することを特徴とするハロ
メチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(II)の製
造法。 - 【請求項８】 下記一般式を有するカルボキシ−ビフェ
ニルオキサゾリン誘導体(VII)を低級アルコールとエス
テル化してアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾ
リン誘導体(VIII)とし、次いで金属水素錯化合物で還元
してヒドロキシメチル−ビフェニルオキサゾリン誘導体
(IV)とし、次いで脱保護基してヒドロキシメチル−ビフ
ェニルカルボン酸誘導体(III)とし、次いでエステル化
してヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸エステル
誘導体(I)とし、さらにハロゲン化することを特徴とす
るハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体(I
I)の製造法。 - 【請求項９】 下記一般式を有するメチル−ビフェニル
オキサゾリン誘導体(IX)を 【化９】 酸化剤で酸化してカルボキシ−ビフェニルオキサゾリン
誘導体(VII)とし、次いで低級アルコールとエステル化
してアルコキシカルボニル−ビフェニルオキサゾリン誘
導体(VIII)とし金属水素錯化合物で還元するかまたは直
ちに金属水素錯化合物で還元してヒドロキシメチル−ビ
フェニルオキサゾリン誘導体(IV)とし、次いで脱保護基
してヒドロキシメチル−ビフェニルカルボン酸誘導体(I
II)とし、次いでエステル化してヒドロキシメチル−ビ
フェニルカルボン酸エステル誘導体(I)とし、さらにハ
ロゲン化することを特徴とするハロメチル−ビフェニル
カルボン酸エステル誘導体(II)の製造法。 - 【請求項１０】 Ｘが臭素原子または塩素原子である請
求項１ないし９記載のハロメチル−ビフェニルカルボン
酸エステル誘導体(II)の製造法。 - 【請求項１１】 下記一般式で表される（４’−クロロ
メチルフェニル）安息香酸エステル(X)。 【化１０】 ［式中Ｒ1は前記と同様の意味を有する。］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34948393A JPH0761952A (ja) | 1993-06-17 | 1993-12-28 | ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16982593 | 1993-06-17 | ||
| JP5-169825 | 1993-06-17 | ||
| JP34948393A JPH0761952A (ja) | 1993-06-17 | 1993-12-28 | ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0761952A true JPH0761952A (ja) | 1995-03-07 |
Family
ID=26493049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34948393A Pending JPH0761952A (ja) | 1993-06-17 | 1993-12-28 | ハロメチル−ビフェニルカルボン酸エステル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0761952A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002538129A (ja) * | 1999-02-26 | 2002-11-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | ビフェニル−２−カルボン酸の誘導体の調製方法 |
-
1993
- 1993-12-28 JP JP34948393A patent/JPH0761952A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002538129A (ja) * | 1999-02-26 | 2002-11-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | ビフェニル−２−カルボン酸の誘導体の調製方法 |
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