JPS59152378A - ニザチジン合成法 - Google Patents
ニザチジン合成法Info
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- JPS59152378A JPS59152378A JP59021529A JP2152984A JPS59152378A JP S59152378 A JPS59152378 A JP S59152378A JP 59021529 A JP59021529 A JP 59021529A JP 2152984 A JP2152984 A JP 2152984A JP S59152378 A JPS59152378 A JP S59152378A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
比較的新しいＨ，受容体拮抗薬であるニザチジン（Ｎｉ
ｚａＬｉｄｉｎｃ）の合成改良法に関し．さらに本合成
において有用な新規中間体に関する。ニサチジン。
ｚａＬｉｄｉｎｃ）の合成改良法に関し．さらに本合成
において有用な新規中間体に関する。ニサチジン。
すなわちＮ−メチル−Ｎ−［、２−４．２−ジメチルア
ミノメチルチアゾール−グーイルメチルチオ）エチルヨ
ー２−二トロー１７一エテンジアミンは。
ミノメチルチアゾール−グーイルメチルチオ）エチルヨ
ー２−二トロー１７一エテンジアミンは。
下記構造式：
％式％）
を有し、米国時ｒ［明細書第乞３と）、０ワ０に開示さ
れている。
れている。
本発明の一態様によれば１式（Ｉ）：
で表わされるイソチオ尿素をニトロメタンと反応せしめ
る事を特徴とする二→ノーチジン合成法を提供する。
る事を特徴とする二→ノーチジン合成法を提供する。
本発明は更に、下記式：
％式％）
で表わされるメチルチオエチルアミンを酸の存在Ｆ（該
チアゾール１モルに対し、少なくとも約１モルの割合）
で０式： ％式％（ で表わされるメチルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエ
ステルと反応せしめる事を特徴とする式（１）で表わさ
れる新規中間体の製造法をも提供する。
チアゾール１モルに対し、少なくとも約１モルの割合）
で０式： ％式％（ で表わされるメチルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエ
ステルと反応せしめる事を特徴とする式（１）で表わさ
れる新規中間体の製造法をも提供する。
式（１）の新規中間体は本発明の３番目の一態様として
提供されている。
提供されている。
本明細書中では、温度の単位は全てセ氏で記述している
。
。
上述の如く０式（Ｉ）の中間体はニトロメタンと反応せ
しめてニサチジンを製造するために用いる事ができる。
しめてニサチジンを製造するために用いる事ができる。
この反応は好ましくは、ニーブタノール、イソプロパツ
ールなどの２級アルカノール中で行う。使用し得る溶媒
として他に例示すれば。
ールなどの２級アルカノール中で行う。使用し得る溶媒
として他に例示すれば。
少々収率は落ちるが、アセトニトリル、プロピオニ１〜
リルなどのニトリル類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの
エステル類、エタノール、イソブタノールなどの７級ア
ルカノール類が挙げられる。
リルなどのニトリル類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの
エステル類、エタノール、イソブタノールなどの７級ア
ルカノール類が挙げられる。
このニトロメタンとの反応は、他に溶媒を全く使用せず
に行う事が可能であるが、何らかの溶媒を用いるのが好
ましい。この反応は溶媒とニトロメタンをほぼ等重量ず
つ用いる事、およびニトロメタンをイソチオ尿素に対し
かなりの余分量１例えばイソチオ尿素１モルに対し少な
くとも５モル１１１を用いる事が最も有利であることが
知られている。所９ノなら大過剰量、すなわち約７０〜
約ユｊモルの範囲あるいはそれ以」二のニトロメタンを
用いてもＪｑいしまた。それが障害になる事はない。
に行う事が可能であるが、何らかの溶媒を用いるのが好
ましい。この反応は溶媒とニトロメタンをほぼ等重量ず
つ用いる事、およびニトロメタンをイソチオ尿素に対し
かなりの余分量１例えばイソチオ尿素１モルに対し少な
くとも５モル１１１を用いる事が最も有利であることが
知られている。所９ノなら大過剰量、すなわち約７０〜
約ユｊモルの範囲あるいはそれ以」二のニトロメタンを
用いてもＪｑいしまた。それが障害になる事はない。
この二ｌ−ロノタン反応は高温すなわちおよそ５０〜７
５０°Ｃの範囲の温度で行うことが望ましく。
５０°Ｃの範囲の温度で行うことが望ましく。
約１００°Ｃで行うのが特に便利である。
この反応は高温においてでさえ、さほど速くはなく１反
応時間は数時間が必要であり、およそ７２〜２ゲ時間が
便利である。通常、温度は高温である程反応は速く進行
し、又所望なら反応温度を高温にするために、この工程
を加圧下に行っても良いことは理解し得るところである
。
応時間は数時間が必要であり、およそ７２〜２ゲ時間が
便利である。通常、温度は高温である程反応は速く進行
し、又所望なら反応温度を高温にするために、この工程
を加圧下に行っても良いことは理解し得るところである
。
式（１）の中間体の製造に使用し得る出発化合物は既知
化合物である。このチアゾールは英国特許明細書第２．
０６２９７７号に開示されており、またジチオ酸エステ
ルはエインリー等により公表され、て／９４１：ｌ］。
化合物である。このチアゾールは英国特許明細書第２．
０６２９７７号に開示されており、またジチオ酸エステ
ルはエインリー等により公表され、て／９４１：ｌ］。
出発化合物を精製する必要は無い。
中間体の製造は好ましくは、水、エタノールまたはイソ
プロパツールなどのアルカノール、あるいはアルカノー
ル水溶液中で行う。ニーブタノールなどの高分子量アル
カノ−ルも使用し得るが。
プロパツールなどのアルカノール、あるいはアルカノー
ル水溶液中で行う。ニーブタノールなどの高分子量アル
カノ−ルも使用し得るが。
収率は低く、かつ生成物の純度も低い。要すれば。
アルカノール以外の溶媒、たとえばエステル、ハロゲン
化アルカン、エーテルおよび芳香族類モ使用し得るが、
決して好ましいものでは無い。
化アルカン、エーテルおよび芳香族類モ使用し得るが、
決して好ましいものでは無い。
反応は少なくとも約１モルの酸の存在下で行う。
鉱酸おｊび有機酸はどちらも有用であり、酸としてはに
れらを加えるか、または反応物質のいずれかの酸付加塩
として加える。下記諸実施例には使用する様々な酸を示
しており１例えば比較的弱イ酸であるシュウ酸と同様に
塩酸やメタンスルポン酸などの非常に強力な酸がある。
れらを加えるか、または反応物質のいずれかの酸付加塩
として加える。下記諸実施例には使用する様々な酸を示
しており１例えば比較的弱イ酸であるシュウ酸と同様に
塩酸やメタンスルポン酸などの非常に強力な酸がある。
有機酸または無機酸は０反応条件に合せて、何でも利用
し得る。
し得る。
実例を挙げれば酢酸、ブタン酸、安息香酸、臭化水素酸
、リン酸、硝酸、硫酸、マレイン酸などである。
、リン酸、硝酸、硫酸、マレイン酸などである。
水性又は水性アルカノールの反応媒質を使用する際には
、 ｐＨ約夕〜７に調整するのが特に好ましい。生成物
の純度および収率は、これにより一挙に改善される。混
合物中で用いた酸の種類によっては、所望のｐＨを得る
ために何らかの塩基を加えることが必要となることもあ
る。基質の溶解度を考慮に入れている限り、加える塩基
が何であるかは重要でない。
、 ｐＨ約夕〜７に調整するのが特に好ましい。生成物
の純度および収率は、これにより一挙に改善される。混
合物中で用いた酸の種類によっては、所望のｐＨを得る
ために何らかの塩基を加えることが必要となることもあ
る。基質の溶解度を考慮に入れている限り、加える塩基
が何であるかは重要でない。
カリウム、リチウムおよびすトリウムの水酸化物、炭酸
塩および重炭酸塩、ピリジン、トリエチルアミン、トリ
エタノールアミンなどの３級アミンなどの塩基は反応条
件に合せて用い得る。非水性の反応混合物を使用する際
には、酸／塩基の比率は、さほど重要ではない。
塩および重炭酸塩、ピリジン、トリエチルアミン、トリ
エタノールアミンなどの３級アミンなどの塩基は反応条
件に合せて用い得る。非水性の反応混合物を使用する際
には、酸／塩基の比率は、さほど重要ではない。
反応溶媒としての水の中で取り扱うのが好ましい。以下
の諸実施例には、酸希釈水溶液および比較的高濃度の酸
の使用は勿論のこと、水性反応混合物およびアルコール
性混合物の使用についても示しである。
の諸実施例には、酸希釈水溶液および比較的高濃度の酸
の使用は勿論のこと、水性反応混合物およびアルコール
性混合物の使用についても示しである。
この反応は比較的高温域では適当な時間で起る。
温度は約ｊθ〜約／２３°Ｃの範囲が便利である。
有機化学の分野では良く知られている事であるが。
反応混合物を大気圧における還流温度で取り扱うのが特
に便利であるが、該混合物の沸点を上昇させる目的で還
流を加圧下に行う事を防げるものではない。特に有利な
温度は約７ｊ〜１０θ°Ｃの範囲である。反応時間は数
時間〜７日の範囲が適当である。下記の諸実施例中に、
約３〜ｆ時冊の反応時間で生成物が高収率で得られるこ
とを示している。
に便利であるが、該混合物の沸点を上昇させる目的で還
流を加圧下に行う事を防げるものではない。特に有利な
温度は約７ｊ〜１０θ°Ｃの範囲である。反応時間は数
時間〜７日の範囲が適当である。下記の諸実施例中に、
約３〜ｆ時冊の反応時間で生成物が高収率で得られるこ
とを示している。
本工程で用いる出発化合物が不快な臭気を有するだろう
と、化学者なら誰でも思うだろうが、正にその通りであ
る。その為に１反応を行う場所が悪臭の蒸気で汚染され
るのを避けうる程度に蒸気を漏れなくした装備中で中間
体を取り扱うべきであり、またその反応工程もこの様に
して行うべきである。そして本工程の廃棄物は適当な方
法で処理しなければならない。
と、化学者なら誰でも思うだろうが、正にその通りであ
る。その為に１反応を行う場所が悪臭の蒸気で汚染され
るのを避けうる程度に蒸気を漏れなくした装備中で中間
体を取り扱うべきであり、またその反応工程もこの様に
して行うべきである。そして本工程の廃棄物は適当な方
法で処理しなければならない。
この工程の生成物は便利な事に、以下の実施例で示す如
く、常法により高純度で単離される。例えば０反応混合
物は中性とした後、有機溶媒で抽１１）ｌノても良く、
さらに水層を強塩基性とした後。
く、常法により高純度で単離される。例えば０反応混合
物は中性とした後、有機溶媒で抽１１）ｌノても良く、
さらに水層を強塩基性とした後。
適当な有機溶媒とくにジクロロメタンで抽出して該水層
から生成物を単離してもよい。
から生成物を単離してもよい。
以下の諸実施例により本発明を説明する。
実施例／
Ｎ−メチル−８−メチル−Ｎ−［２−（２，−ジメチル
アミノメチルチアゾール−グーイルメチルチオ）エチル
］イソチオ尿素： λ−ジメチルアミノメチルー’１−（２−アミノエチル
）チオメチルチアゾール（２り、変性エタノール（２３
；Ｍｉｔ、濃塩酸（０７２ｍ１）およびメチルカルボン
イミドジチオ酸ジメチルエステル（／／乙ｇ）をフラス
コ中に混じ、／３時間加熱水層を冷却し、５０％水酸化
ナトリウム水溶液（３＃ｒ）を加えた。この水性溶液を
０次にジエチルエーテル（／回宛ユθｄ）にて２回抽出
し、抽出液を減圧下で蒸発乾固させ粗生成物を２．Ｏｆ
得。
アミノメチルチアゾール−グーイルメチルチオ）エチル
］イソチオ尿素： λ−ジメチルアミノメチルー’１−（２−アミノエチル
）チオメチルチアゾール（２り、変性エタノール（２３
；Ｍｉｔ、濃塩酸（０７２ｍ１）およびメチルカルボン
イミドジチオ酸ジメチルエステル（／／乙ｇ）をフラス
コ中に混じ、／３時間加熱水層を冷却し、５０％水酸化
ナトリウム水溶液（３＃ｒ）を加えた。この水性溶液を
０次にジエチルエーテル（／回宛ユθｄ）にて２回抽出
し、抽出液を減圧下で蒸発乾固させ粗生成物を２．Ｏｆ
得。
この質量スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルより以
下の事が確認された。
下の事が確認された。
分子量（イオン）：３７と
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯＲ３）：δＺθ７（ｓ、／Ｔ（）
。
。
３、ｆ７（８，２Ｈ） 、 ３．７．！； （ｓ 、２
Ｈ） 、 ３．ゲス（１，２Ｈ）。
Ｈ） 、 ３．ゲス（１，２Ｈ）。
２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｇ、９Ｈ）。
実施例２
Ｎ−メチル−８−メチル−Ｎ’−１２−（Ｚ、−ジメチ
ルアミノメチルチアゾールーｌ−イルメチルチオ）エチ
ル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアεツメチル＝グー（２−アミノエチル）
チオメチルチアゾール・シュウ酸塩（７ｇ）を変性エタ
ノール（１０ｎｅ）および／Ｎ水酸化ナトリウム溶液（
ｌＡｆｒｎｉ）中に溶解した。該混合物にメチルカルボ
ンイミドジチオ酸ジメチルエステル（θ３乙ｆ）を加え
、ついで反応混合物を還流下／乙時間攪拌した。この混
合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（／２ｔｐｔｌ）お
よび５０％水酸化す１〜リウ入水溶液（１３；ｔｔｔｉ
）中に取出した。この溶液をジエチルエーテル（／回宛
、２３ｔｔｔｌ）でユ回抽出し、４１機層を合し、炭酸
カリウムにて乾燥さ＋ｘ’ 、 Ａ＆圧下で腎媒を基発
させて、目的生成物（θ乙３’／）を粗生成物として得
た。これは核磁気共鳴分析の結果から、実施例／で得た
生成物と同一であるｑｌを確認（７た。
ルアミノメチルチアゾールーｌ−イルメチルチオ）エチ
ル］イソチオ尿素： ２−ジメチルアεツメチル＝グー（２−アミノエチル）
チオメチルチアゾール・シュウ酸塩（７ｇ）を変性エタ
ノール（１０ｎｅ）および／Ｎ水酸化ナトリウム溶液（
ｌＡｆｒｎｉ）中に溶解した。該混合物にメチルカルボ
ンイミドジチオ酸ジメチルエステル（θ３乙ｆ）を加え
、ついで反応混合物を還流下／乙時間攪拌した。この混
合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（／２ｔｐｔｌ）お
よび５０％水酸化す１〜リウ入水溶液（１３；ｔｔｔｉ
）中に取出した。この溶液をジエチルエーテル（／回宛
、２３ｔｔｔｌ）でユ回抽出し、４１機層を合し、炭酸
カリウムにて乾燥さ＋ｘ’ 、 Ａ＆圧下で腎媒を基発
させて、目的生成物（θ乙３’／）を粗生成物として得
た。これは核磁気共鳴分析の結果から、実施例／で得た
生成物と同一であるｑｌを確認（７た。
実施例３
Ｎ−メチル−８〜メチル−Ｎ−［，２−（，２−ジメチ
ルアミノメチルチアゾール−グーイルノチルヂオ）エチ
ル］イソチオ尿素： 冷却器、攪拌機、温度ｄ１を取りイ」けたフラスコにス
−ジメチルアミノメチル−’ｌ−（，２，−アミノエチ
ル）チオメチルチアゾールのニシュウ酸塩（２０りｉ６
よび水３０ｍ１を加えた。この溶液に２Ｎ水酸化カリウ
ム水溶液（３，２ｍｌ＞を加えてｐＨ乙／に調整（］た
後、メチルカルポンイｉドジチオ酸ンメチルエステル（
７３１）を加えた。この混合物を７３′Ｃにて３時間攪
拌し１次いで常温にまで冷却した。さらに、２Ｎ水酸化
カリウム水溶液（３，２ｍｆ）を加えてｐ）Ｉ乙Ｓとし
た後２該混合物にンクｌ−】ロメタン１０θｍｌを激し
く攪拌しながら加えた。さらに、２Ｎ水酸化カリウム水
溶液／ ｍｌを加えてｐＨを再び乙ｊとし、有機層を分
取し廃棄した。
ルアミノメチルチアゾール−グーイルノチルヂオ）エチ
ル］イソチオ尿素： 冷却器、攪拌機、温度ｄ１を取りイ」けたフラスコにス
−ジメチルアミノメチル−’ｌ−（，２，−アミノエチ
ル）チオメチルチアゾールのニシュウ酸塩（２０りｉ６
よび水３０ｍ１を加えた。この溶液に２Ｎ水酸化カリウ
ム水溶液（３，２ｍｌ＞を加えてｐＨ乙／に調整（］た
後、メチルカルポンイｉドジチオ酸ンメチルエステル（
７３１）を加えた。この混合物を７３′Ｃにて３時間攪
拌し１次いで常温にまで冷却した。さらに、２Ｎ水酸化
カリウム水溶液（３，２ｍｆ）を加えてｐ）Ｉ乙Ｓとし
た後２該混合物にンクｌ−】ロメタン１０θｍｌを激し
く攪拌しながら加えた。さらに、２Ｎ水酸化カリウム水
溶液／ ｍｌを加えてｐＨを再び乙ｊとし、有機層を分
取し廃棄した。
水層と別のジクロロメタン（７００ｍｌ）を混じ。
、、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（３！；ｍｅ）を加えて
ｐＨ／３に調整した。有機層を分取し炭酸カリウムにて
乾燥し１次いで減圧下に溶媒を除去して生成物（／３．
／ ！ ）を得た。これをＮＭＲ分析した結果。
ｐＨ／３に調整した。有機層を分取し炭酸カリウムにて
乾燥し１次いで減圧下に溶媒を除去して生成物（／３．
／ ！ ）を得た。これをＮＭＲ分析した結果。
実施例／の生成物と事実」二同−である事を確認した。
高速液体クロマトグラフィーによれば純度は９１Ｉ−乙
％であつｔこ。
％であつｔこ。
実施例グ
Ｎ−メチル−８−メチル−Ｎ’、−［，２−（２−ジメ
チルアミノメチルチアゾール〜ｔ−イルメチルチオ）エ
チル］イノチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−ｇ−（２−アミノエチル）
チオメチルチアゾール（１０ｙ）をイノプロパツール（
７００ｗ１）に溶解し、これにメタ：／ スＪＬ／ ボ
ン酸（２，ｆ ｍｅ ）を加え３次いでメチルカルボン
イミドジチオ酸ジメチルエステル）を加えた。この混合
物を還流下／乙時間攪拌し。
チルアミノメチルチアゾール〜ｔ−イルメチルチオ）エ
チル］イノチオ尿素： ２−ジメチルアミノメチル−ｇ−（２−アミノエチル）
チオメチルチアゾール（１０ｙ）をイノプロパツール（
７００ｗ１）に溶解し、これにメタ：／ スＪＬ／ ボ
ン酸（２，ｆ ｍｅ ）を加え３次いでメチルカルボン
イミドジチオ酸ジメチルエステル）を加えた。この混合
物を還流下／乙時間攪拌し。
ｎ＆ｌ「＋−’で溶媒を除去して残渣を得て．この残渣
を水７００ｍ１′中に取り出した。これをジクロロメタ
ン（／回宛２ ３ ｄ ）で２回抽出し．水層を冷却し
た。水Ｊｉ７１にジクロロメタン（３θｒｙｅ ）およ
び３０％水酸化すＩ〜ツリウム溶液（ ／ ３ ｙｙｉ
）を加えた。
を水７００ｍ１′中に取り出した。これをジクロロメタ
ン（／回宛２ ３ ｄ ）で２回抽出し．水層を冷却し
た。水Ｊｉ７１にジクロロメタン（３θｒｙｅ ）およ
び３０％水酸化すＩ〜ツリウム溶液（ ／ ３ ｙｙｉ
）を加えた。
各層を分離し．水層をジクロロメタン（３０ｍｌ）て１
１ｆび抽出した。有機層を合し．炭酸カリウムにて乾燥
し，ついで減圧上溶媒を留去して生成物７０３ｇを得た
。これは実施例／の生成物と事実−に間−であり、 Ｔ
■Ｉ）Ｔ，Ｃによれば純度９６．７％であつｔこ。
１ｆび抽出した。有機層を合し．炭酸カリウムにて乾燥
し，ついで減圧上溶媒を留去して生成物７０３ｇを得た
。これは実施例／の生成物と事実−に間−であり、 Ｔ
■Ｉ）Ｔ，Ｃによれば純度９６．７％であつｔこ。
実施例汐
Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ’−［、２−（２−シメチ
ルア２ツメチルチアゾールー弘−イルメチルチオ）エチ
ル］イソチオ尿素： ノーシノヂルア２ツメチル−ｌｌ−（、２−アミノ−「
、チル）チオメチルチアゾール（２ｇ）およびメチルカ
ルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル・Ｊｉ＊：ｉ酸
土ｉ，７（／ｌＩ−９１７）をイノプロパツール（２ｇ
ｍｌ）中に加え．還流下／乙時間攪拌する。次いでこの
混合物を減圧蒸留し．残渣を水２ ０ ｍｌ．中に溶解
し，次いでジクロロメタンで抽出し，実施例グの記載と
同様の処理をして生成物２．３９を得た。これはＨＰＬ
Ｃによれば純度９５７％であった。この生成物はＮＭＲ
分析した結果から，実施例／の生成物と実質上同一であ
る事を確認した。
ルア２ツメチルチアゾールー弘−イルメチルチオ）エチ
ル］イソチオ尿素： ノーシノヂルア２ツメチル−ｌｌ−（、２−アミノ−「
、チル）チオメチルチアゾール（２ｇ）およびメチルカ
ルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル・Ｊｉ＊：ｉ酸
土ｉ，７（／ｌＩ−９１７）をイノプロパツール（２ｇ
ｍｌ）中に加え．還流下／乙時間攪拌する。次いでこの
混合物を減圧蒸留し．残渣を水２ ０ ｍｌ．中に溶解
し，次いでジクロロメタンで抽出し，実施例グの記載と
同様の処理をして生成物２．３９を得た。これはＨＰＬ
Ｃによれば純度９５７％であった。この生成物はＮＭＲ
分析した結果から，実施例／の生成物と実質上同一であ
る事を確認した。
実施例乙
Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−Ｎ′−［ノー（２−ジメチル
アミノメチルチアゾール−ｔ−イルメチルチオ）エチル
］イソチオ尿素： ユージメチルア２ツメチル−１１−−−（、２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール（ｌ／’；ｌ）を水（９
ｍｌ ）中に溶解した後，シュウ酸二水和物（０４５
ｇ）を加えてｐＨ 、５：９の酸性溶液とし；これにメ
チルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル（０７１
）を加えた。この混合物を７３°Ｃにて一晩攪拌した後
に冷却した。これに２Ｎ水酸化カリウム水溶液を加えて
ｐｌ（乙ｊとした後．ジクロロメタン／２ｍｌで抽出し
た。水層を実施例グに記載の方法で処理して生成物１’
ｌ−９を得た。これはＨＰＬＣによれば純度９５２％で
あり、さらにＮＭＲ分析の結果、実施例／の生成物と事
実」二同−である事が確認された。
アミノメチルチアゾール−ｔ−イルメチルチオ）エチル
］イソチオ尿素： ユージメチルア２ツメチル−１１−−−（、２−アミノ
エチル）チオメチルチアゾール（ｌ／’；ｌ）を水（９
ｍｌ ）中に溶解した後，シュウ酸二水和物（０４５
ｇ）を加えてｐＨ 、５：９の酸性溶液とし；これにメ
チルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル（０７１
）を加えた。この混合物を７３°Ｃにて一晩攪拌した後
に冷却した。これに２Ｎ水酸化カリウム水溶液を加えて
ｐｌ（乙ｊとした後．ジクロロメタン／２ｍｌで抽出し
た。水層を実施例グに記載の方法で処理して生成物１’
ｌ−９を得た。これはＨＰＬＣによれば純度９５２％で
あり、さらにＮＭＲ分析の結果、実施例／の生成物と事
実」二同−である事が確認された。
実施例７
Ｎ−メチル−８−メチル−Ｎ’−［，２−（，２−ジメ
チルアミノメチルチアゾールーケ−イルメチルチオ）エ
チル］イソチオ尿素： 最初の酸性化を氷酢酸（０６ａｔ ）の添加により行っ
た以外は実施例乙の工程と同様に行一つだ。生成した物
は所望の生成物（／、３ｆ ）であり、さらにＨＰ Ｌ
Ｃによれば純度９３７％、 ＮＭＲ分析によれば実施
例／の生成物と事実上同一であった。
チルアミノメチルチアゾールーケ−イルメチルチオ）エ
チル］イソチオ尿素： 最初の酸性化を氷酢酸（０６ａｔ ）の添加により行っ
た以外は実施例乙の工程と同様に行一つだ。生成した物
は所望の生成物（／、３ｆ ）であり、さらにＨＰ Ｌ
Ｃによれば純度９３７％、 ＮＭＲ分析によれば実施
例／の生成物と事実上同一であった。
実施例と
Ｎ−メチル−８−メチル−Ｎ′−［２−（２−ジメチル
アミツメチルチアソール−グーイルメチルチオ）−丁−
チル］イノチオ尿累： フラスコにラージメチルア２ツメチル−４１−（コーア
２ノエチル）チオメチルチアゾール（７０ｇ）、水（／
１４！；ｍＣ）、／Ｎ塩酸（７３，’３ ｔｎｉ ）お
よびメチルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル（
乙グｇ）を加えた。この混合物を冷却器に取りイ」け７
３’Ｑにて乙時間攪拌した後、常温に冷却した。この混
合物に実施例グ記載と同様の処理を行い、生成物／／３
７を得た。これはＨＰＬＣによれば純度９３．７％であ
す、ＮＭＲ分析の結果実施例／の生成物と事実上同一で
あった。
アミツメチルチアソール−グーイルメチルチオ）−丁−
チル］イノチオ尿累： フラスコにラージメチルア２ツメチル−４１−（コーア
２ノエチル）チオメチルチアゾール（７０ｇ）、水（／
１４！；ｍＣ）、／Ｎ塩酸（７３，’３ ｔｎｉ ）お
よびメチルカルボンイミドジチオ酸ジメチルエステル（
乙グｇ）を加えた。この混合物を冷却器に取りイ」け７
３’Ｑにて乙時間攪拌した後、常温に冷却した。この混
合物に実施例グ記載と同様の処理を行い、生成物／／３
７を得た。これはＨＰＬＣによれば純度９３．７％であ
す、ＮＭＲ分析の結果実施例／の生成物と事実上同一で
あった。
実施例９
Ｎ−メチル−Ｍ−［２−（２−ジメチルアミノメチルチ
アゾール−グーイルメチルチオ）エチル］−２−二トロ
ーＸ／−エテンジアミン二Ｎ−メチル−８−メチル−Ｎ
−［，２−４２−ジメチルアミノメチルチアゾール−ｊ
−イルメチルチオ）エチル］イソチオ尿素（９ｇ）を二
訃口メタン（’Ａ３ｍ１）および２−ブタノール（ｌｌ
−３ｙｔｌ）中で９５″Ｃ浴にて２０時間攪拌した。こ
の反応混合物を次いで湯浴上、減圧下にて蒸発乾固させ
。
アゾール−グーイルメチルチオ）エチル］−２−二トロ
ーＸ／−エテンジアミン二Ｎ−メチル−８−メチル−Ｎ
−［，２−４２−ジメチルアミノメチルチアゾール−ｊ
−イルメチルチオ）エチル］イソチオ尿素（９ｇ）を二
訃口メタン（’Ａ３ｍ１）および２−ブタノール（ｌｌ
−３ｙｔｌ）中で９５″Ｃ浴にて２０時間攪拌した。こ
の反応混合物を次いで湯浴上、減圧下にて蒸発乾固させ
。
残渣を酢酸エチル（ｊＯｍｌ）に溶解し、常温にて攪拌
した。析出した結晶状固型物および該溶液を水浴中で３
θ分間冷却した。混合物を次いで沖過し、固型物を冷酢
酸エチルで洗浄し１次いで風乾し所望の粗生成物（乙、
ｓｙ）を得た。これは高速液体クロマトクラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）にて、乙種の不純物を含む純度ｇｉ乙％のもの
である事が判った。この和精物（乙ｇ）を温変性エタノ
ール（３０ｍｅ ）中に溶解し、この溶液が常温にまで
冷却される間、攪拌を続けた。結晶を瀘取し、変性エタ
ノールで洗浄し２次いで一晩風乾させて精製二→Ｊチジ
ン（ｌＡ乙／ｇ）をイ尋た。融点／３≠〜／３乙℃；純
度？乙７％（ＨＰＬ（３による）。
した。析出した結晶状固型物および該溶液を水浴中で３
θ分間冷却した。混合物を次いで沖過し、固型物を冷酢
酸エチルで洗浄し１次いで風乾し所望の粗生成物（乙、
ｓｙ）を得た。これは高速液体クロマトクラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）にて、乙種の不純物を含む純度ｇｉ乙％のもの
である事が判った。この和精物（乙ｇ）を温変性エタノ
ール（３０ｍｅ ）中に溶解し、この溶液が常温にまで
冷却される間、攪拌を続けた。結晶を瀘取し、変性エタ
ノールで洗浄し２次いで一晩風乾させて精製二→Ｊチジ
ン（ｌＡ乙／ｇ）をイ尋た。融点／３≠〜／３乙℃；純
度？乙７％（ＨＰＬ（３による）。
Claims (3)
- （１）式（Ｉ）： ＯＫ、Ｎ （ＯＨヨ弓 で表イ）されるイソチオ尿素を二ｌ・ロメタンと反応せ
しめる串を特徴とするニサチジンの製造法。 - （２）式（１）で表わされるイソチオ尿素。
- （３） ２−−ジメチルアミツメチル−グー（２−ア
２）エチル）チオメチルチアゾールをメチルカルボンイ
ミドンチ〕酸ジノチルエステルと、該チアゾール１モル
に対して少なくとも約７モルの酸の存在下に反応させる
事を特徴とする式（１）：で表わされるイソチオ尿素の
製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46429683A | 1983-02-07 | 1983-02-07 | |
| US464296 | 1983-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59152378A true JPS59152378A (ja) | 1984-08-31 |
| JPH0576473B2 JPH0576473B2 (ja) | 1993-10-22 |
Family
ID=23843341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59021529A Granted JPS59152378A (ja) | 1983-02-07 | 1984-02-07 | ニザチジン合成法 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0116452B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59152378A (ja) |
| KR (1) | KR860000767B1 (ja) |
| AT (1) | ATE84530T1 (ja) |
| AU (1) | AU559639B2 (ja) |
| BG (1) | BG45216A3 (ja) |
| CA (1) | CA1221369A (ja) |
| CS (1) | CS240994B2 (ja) |
| DD (1) | DD216459A5 (ja) |
| DE (1) | DE3486032T2 (ja) |
| DK (2) | DK164501C (ja) |
| EG (1) | EG17702A (ja) |
| ES (1) | ES8601941A1 (ja) |
| FI (1) | FI840474A (ja) |
| GB (1) | GB2134521B (ja) |
| GR (1) | GR81755B (ja) |
| HU (2) | HU190527B (ja) |
| IE (1) | IE56763B1 (ja) |
| IL (1) | IL70880A (ja) |
| NZ (1) | NZ207046A (ja) |
| PH (1) | PH19941A (ja) |
| PL (1) | PL138793B1 (ja) |
| PT (1) | PT78063A (ja) |
| RO (1) | RO87706A (ja) |
| SU (1) | SU1303028A3 (ja) |
| UA (1) | UA6020A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA84869B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1277325C (en) * | 1985-12-18 | 1990-12-04 | Bruce A. Slomski | Synthesis of nizatidine |
| ES2038922B1 (es) * | 1991-12-30 | 1994-04-16 | Fermentaciones Y Sintesis Espa | Procedimiento para la obtencion de nizatidina. |
| US5470865A (en) * | 1994-08-30 | 1995-11-28 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5583768A (en) * | 1978-12-18 | 1980-06-24 | Bristol Myers Co | Organic compound |
| JPS5791980A (en) * | 1980-10-02 | 1982-06-08 | Lilly Co Eli | 2,4-disubstituted thiazole derivatives |
-
1984
- 1984-02-06 FI FI840474A patent/FI840474A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-02-06 GR GR73715A patent/GR81755B/el unknown
- 1984-02-06 BG BG064154A patent/BG45216A3/xx unknown
- 1984-02-06 DD DD84259880A patent/DD216459A5/de unknown
- 1984-02-06 ZA ZA84869A patent/ZA84869B/xx unknown
- 1984-02-06 EP EP84300720A patent/EP0116452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-06 CS CS84812A patent/CS240994B2/cs unknown
- 1984-02-06 UA UA3700902A patent/UA6020A1/uk unknown
- 1984-02-06 HU HU84477A patent/HU190527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 HU HU86873A patent/HU194198B/hu unknown
- 1984-02-06 GB GB08403109A patent/GB2134521B/en not_active Expired
- 1984-02-06 RO RO84113523A patent/RO87706A/ro unknown
- 1984-02-06 IL IL70880A patent/IL70880A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 ES ES529492A patent/ES8601941A1/es not_active Expired
- 1984-02-06 PT PT78063A patent/PT78063A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 PH PH30202A patent/PH19941A/en unknown
- 1984-02-06 IE IE274/84A patent/IE56763B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CA CA000446798A patent/CA1221369A/en not_active Expired
- 1984-02-06 SU SU843700902A patent/SU1303028A3/ru active
- 1984-02-06 AU AU24215/84A patent/AU559639B2/en not_active Ceased
- 1984-02-06 DK DK051984A patent/DK164501C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 AT AT84300720T patent/ATE84530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DE DE8484300720T patent/DE3486032T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-07 PL PL1984246097A patent/PL138793B1/pl unknown
- 1984-02-07 NZ NZ207046A patent/NZ207046A/en unknown
- 1984-02-07 KR KR1019840000567A patent/KR860000767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 JP JP59021529A patent/JPS59152378A/ja active Granted
- 1984-02-07 EG EG92/84A patent/EG17702A/xx active
-
1992
- 1992-02-19 DK DK021292A patent/DK164906C/da not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5583768A (en) * | 1978-12-18 | 1980-06-24 | Bristol Myers Co | Organic compound |
| JPS5791980A (en) * | 1980-10-02 | 1982-06-08 | Lilly Co Eli | 2,4-disubstituted thiazole derivatives |
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