DD216459A5

DD216459A5 - Verfahren zur herstellung von nizatidin

Info

Publication number: DD216459A5
Application number: DD84259880A
Authority: DD
Inventors: Charles W Ryan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1983-02-07
Filing date: 1984-02-06
Publication date: 1984-12-12
Also published as: GB2134521A; BG45216A3; HU190527B; PL138793B1; PL246097A1; JPS59152378A; CA1221369A; EG17702A; EP0116452B1; GB8403109D0; FI840474A0; NZ207046A; PT78063A; KR860000767B1; DK21292D0; FI840474A; GR81755B; DK164906B; CS81284A2; SU1303028A3

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Nizatidin durch Umsetzung von N-Methyl-S-methyl-N'-(2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl)isothioharnstoff mit Nitromethan, wobei der hierzu benoetigte Isothioharnstoff durch Umsetzung von 2-Dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol mit Methylcarbonimidodithiocarbonsaeuredimethylester in Gegenwart von wenigstens etwa 1 Mol einer Saeure pro Mol des Thiazols hergestellt wird. Diese letztgenannte Umsetzung vorzugsweise in einem waessrigen oder waessrigen alkanolischen Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert von etwa 5 bis 7 durchgefuehrt. Durch diese Umsetzung ergibt sich Nizatidin in besonders hoher Ausbeute und Reinheit.

Description

Z5B BSO 7

Titel der Erfindung; Verfahren zur Herstellung von Nizatidin

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Nizatidin, einem wichtigen und verhältnismäßig neuen H₂~Rezeptorantagonisten, der vorwiegend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendbar ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Nizatidin wird nomenklaturmäßig als N-Methyl-N¹-/2-(2-dimethylaminömethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl7-2-riitro-1,1- ethendiamin bezeichnet und hat die Formel (I)

XIHNOs Hz SCHsCHsNHC^

NHCHa 25

CHsN(CHe)

Diese Verbindung wird zusammen mit einem Herstellungsverfahren erstmals in US-PS 4 382 090 beschrieben.

Ziel der Erfindung;

Das bekannte Verfahren zur Herstellung von Nizatidin ist insbesondere bezüglich der erzielbaren Ausbeute nicht voll befriedigend, und Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung dieses Wertvollen Wirkstoffes, das diese Verbindung einfach und in guter Ausbeute ergibt. ,

7 fif

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Dieses Ziel wird erfindungsgemäß nun durch ein Verfahren zur Herstellung von Nizatidin erreicht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man,den Isothioharnstoff der Formel (I)

"" , SCHa

!sSCHsCHeNHCf

TJCHa (I)

!IHsN(CHa)₈ mit Nitromethan umsetzt. ,

Der beim erfindungsgemäßen Verfahren benötigte Isothioharnstoff der obigen Formel (I) ist eine neue Verbindung, die vorzugsweise dadurch hergestellt wird, daß man das Methylthioethylamin der Formel

is SCHsCHsNHa

CHsN(CHa)

mit Methylcarbonimidodithiöcarbonsäuredimethylester der Formel 25

H₃CN=C(SCH₃)₂

in Gegenwart von wenigstens etwa 1 Mol einer Säure pro Mol des Thiazols umsetzt»

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einem sekundären Alkohol, wie 2-Butanol oder Iropropanol, durchgeführt. Zu anderen verwendbaren Lösungsmitteln, die jedoch etwas schlechtere Ausbeuten ergeben, gehören Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, und primäre Alkanole, wie Ethanol und Isobutanol.

Es ist auch möglich, die Umsetzung mit Nitromethan ohne jedes weitere Lösungsmittel durchzuführen, wobei vorzugsweise jedoch etwas Lösungsmittel verwendet wird. Es hat sich am günstigsten erwiesen, etwa gleiche Gewichtsmengen an Lösungsmittel und Nitromethan zu verwenden und mit einem ziemlichen Überschuß an Nitromethan zu arbeiten, wie wenigstens etwa 5 Mol hiervon pro Mol des Thioharnstoffs. Äußerst große Überschüsse im Bereich von etwa 10 bis etwa Mol Nitromethan oder sogar darüber können gewünschtenfalls verwendet werden und verursachen keine Schwierigkeit.

Es ist zweckmäßig, die Umsetzung mit Nitromethan bei erhöhter Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 15O⁰C durchzuführen, wobei sich eine Temperatur von etwa 100⁰C als besonders günstig erwiesen hat. Die Reaktion ist sogar bei erhöhter Temperatur nicht besonders schnell, und es ist , eine Reaktionszeit von mehreren Stunden notwendig. Zeiten von etwa 12 bis 24 Stunden sind ausreichend. Es ist selbstverständlich, daß höhere Temperaturen gewöhnlich einen schnelleren Ablauf des Verfahrens ermöglichen und daß das Verfahren gewünschtenfalls unter Druck durchgeführt werden kann, damit sich höhere Temperaturen anwenden lassen.

Die zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (I) verwendbaren Ausgangsverbindungen sind bekannte Verbindungen. Das Thiazol wird in GB-PS 2 067 987 beschrieben, und der Dithiocarbonsäureester geht aus J. Chem. Sbc. 147 bis 152 (1944) (Ainley et al.) hervor. Die Ausgangsverbindungen müssen nicht gereinigt werden

30

Die Herstellung des Zwischenprodukts wird vorzugsweise in Wasser, einem Alkanol, wie Ethanol oder Isopropanol, oder einem wäßrigen Alkanol durchgeführt. Alkohole mit höherem Molekulargewicht, wie 2-Butanol, können verwendet werden, ergeben jedoch eine schlechtere Ausbeute und ein weniger reines Produkt. Andere Lösungsmittel als Alkanole, wie Ester, halogenierte Alkane, Ether und Aromaten, können er-

forderlichenfalls verwendet werden, sind jedoch nicht bevorzugt.

Die Umsetzung wird in Anwesenheit von wenigstens etwa 1 Mol einer Säure durchgeführt. Es sind sowohl Mineralsäuren als auch organische Säuren brauchbar, und die Säure kann als solche oder als Säureadditionssalz eines der beiden Reaktanten zugesetzt werden. Die folgenden Beispiele zeigen verschiedene verwendbare Säuren unter Einschluß sehr starker Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Methansulfonsäure, und auch verhältnismäßig schwacher Säuren, wie Oxalsäure. Jede praktische organische oder anorganische Säure kann verwendet werden; wie dies unter den jeweiligen Umständen zweckmäßig ist, wie Essigsäure, Buttersäure, Benzoesäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Maleinsäure und dergleichen.

Wird ein wäßriges oder wäßriges alkanolisches Reaktionsmedium verwendet, dann wird sein pH-Wert am besten auf etwa ·

*^u 5 bis 7 eingestellt. Dies führt sowohl zu einer Verbesserung der Reinheit des Produkts, als auch der Ausbeuten. In Abhängigkeit von der Art der im Gemisch verwendeten Säure kann der Zusatz einer gewissen Menge Base zur Erzielung des gewünschten pH-Werts notwendig sein. Die Art der Base

*° ist nicht wichtig, so lange den Löslichkeiten der Substanzen Rechnung getragen wird.

Es können Basen, wie Kalium-, Lithium- und Natriumhydroxide, -carbonate und -bicarbonate, tertiäre Amine unter Ein- Schluß von Pyridin, Triethylamin und Triethanolamin und dergleichen, verwendet werden, wie dies unter den jeweiligen Umständen zweckmäßig ist. Das Säure/Basen-Gleichgewicht ist weniger wichtig, wenn ein nichtwäßriges Reaktionsgemisch verwendet wird.

Ein Arbeiten in Wasser als Reaktionslösungsmittel ist bevorzugt. Die folgenden Beispiele zeigen den Einsatz von

_ c

sowohl wäßrigen Reaktionsgemischen als auch Gemischen auf Basis von Alkoholen und ferner auch die Anwendung von sowohl verdünnter wäßriger Säure als auch verhältnismäßig konzentrierten Säuren

5

Die Umsetzung läuft bei mäßig erhöhten Temperaturen innerhalb vernünftiger Zeitspannen ab. Temperaturen im Bereich von etwa 5O⁰C bis etwa 125°C sind geeignet. Wie in der organischen Chemie üblich, ist ein Arbeiten beim Umgebungsdruck unter Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches besonders günstig, doch besteht kein Einwand gegen ein Arbeiten unter Druck, um hierdurch den Siedepunkt des Gemisches anzuheben. Besonders zweckmäßige Temperaturen liegen im Bereich von etwa 75 bis 100⁰C. Reaktionszeiten im Bereich von einigen Stunden bis zu einem Tag sind geeignet. Die folgenden Beispiele zeigen, daß sich bei Reaktionszeiten im Be-r reich von etwa 3 bis 8 Stunden ausgezeichnete Produktausbeuten ergeben. '

Ein Chemiker würde erwarten, daß die beim vorliegenden Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien einen unangenehmen Geruch haben, und¹ dies ist in der Tat der Fall. Die Handhabung der Zwischenprodukte und-Durchführung des Verfahrens soll daher in einer Apparatur vorgenommen werden, die praktisch gasdicht ist, um eine Verunreinigung der Verfahrensumgebung durch schlecht riechende Gase zu vermeiden, und die Abfallprodukte des Verfahrens müssen in geeigneter Weise beseitigt werden.

Das Produkt des Verfahrens wird in guter Ausbeute zweckmäßigerweise durch herkömmliche Maßnahmen isoliert, wie sie aus den folgenden Beispielen hervorgehen. Hierzu kann man das Gemisch beispielsweise neutralisieren und mit einem organischen Lösungsmittel extrahieren und das Produkt aus der wäßrigen Schicht isolieren, indem man diese hochbasisch macht und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan, extrahiert.

Ausführungsbeispiele: ;

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. B e i s ρ i e 1 1

N-Methy 1 -S-methy 1 -N' ~/_2-( 2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethy1thio)ethy1/isothioharnstoff

2 g 2-Dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol, 25 ml denaturiertes Ethanol, 0,72 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 1,16 g Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester werden in einen Kolben gegeben und 16 Stunden unter Rückflußsieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft, und der Rückstand wird in 25 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 15 ml Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird abgekühlt und mit 3 ml 50 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid versetzt. Die wäßrige Lösung wird dann zweimal mit je 20 ml Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man 2,0 g Rohprodukt erhält, das durch sein Massenspektrum, welches ein Molekularion mit einem Gewicht von 318 zeigt, und durch sein kernmagnetisches Resonanzspektrum identifiziert wird. H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 6 =7,07 (s, IH), , 3,87 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,75 (m, 2H) und 2,33 (s, 9H).

Beispie 12

N-Methyl-S-methyl-N¹ -/2-^t 2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthiojethyjyisothioharnstoff

1 g des Oxalatsalzes von 2-Dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol wird in 10 ml denaturiertem Ethanol und 4,8 ml In Natriumhydroxidlösung gelöst. Das Gemisch wird mit 0,36 g Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester versetzt, und das Reäktionsgemisch wird 16

S/tunden unter Rückflußsieden gerührt. Das Gemisch wird dann unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in 12 ml Wasser und 1,5 ml 50 %-igem wäßrigem Natriumhydroxid aufgenommen. Die Lösung wird zweimal mit je 25 ml Diethyl- ° ether extrahiert, und die organischen Schichten werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 0,65 g des gewünschten Produkts in roher Form erhält. Es wird durch kernmagnetische Resonanzanalyse als mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch identifiziert.

Beispiel 3

N-Methyl-S-methyl^N^I-/2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyiyisothioharnstoff

Ein mit einem Kühler, Rührer und Thermometer versehener Kolben wird mit 20 g des Dioxalatsalzes von ^-Dimethylaminomethyl^-i 2-aminoethyl )thiomethylthiazol und 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz von 52 ml 2n wäßrigem Kaliumhydroxid auf 6,1 eingestellt, und es werden 7,5 g Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 75°C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Sein pH-Wert wird durch Zusatz von 3,2 ml 2n wäßrigem Kaliumhydroxid auf 6,5 eingestellt und unter kräftigem Durchmischen werden 100 ml Dichlormethan zugegeben. Der pH-Wert wird erneut mit 1 ml 2n wäßrigem Kaliumhydroxid auf 6,5 eingestellt, und die organische Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit 100 ml weiterem Dichlormethan vermischt, und ihr pH-Wert wird durch Zusatz von 55 ml 2n wäßrigem Kaliumhydroxid auf 13 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 13,1 g Produkt erhält, das sich durch eine NMR-Analyse als zum Produkt von Beispiel 1 praktisch identisch erweist. Eine Analyse durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie ergibt eine Reinheit von 94,6 %.

. - 8 Beispiel 4

N-Methyl-S-methyl-N¹ -/2-*( 2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl/isothioharnstoff 5

10 g 2-Dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol werden in 100 ml Isopropanol gelöst, worauf man 2,8 ml Methansulfonsäure und dann 6,5 g Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester zusetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückflußsieden gerührt und unter Vakuum zu · einem Rückstand eingedampft, den man in 100 ml Wasser aufnimmt. Die Lösung wird zweimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert, und die wäßrige Schicht wird abgekühlt. Es werden 50 ml Dichlormethan und 15 ml 50 %-iges wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt * Die Schichten werden voneinander getrennt, und die Lösung wird erneut mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 10,3 g Produkt erhält, das mit dem Produkt von Beispiel 1 praktisch identisch ist, dessen: Reinheit durch HPLC-Analyse 96,7 % beträgt.

B e i s ρ i el 5

N-Methyl-S-methyl-N¹-/2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethy^/isothioharnstoff

2 g 2-Dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol und 1,4 9 g Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylesterhydrochlorid werden in 20 ml Isopropanol 16 Stunden unter Rückflußsieden gerührt. Das Gemisch wird dann unter Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in 20 ml Wasser löst', mit Dichlormethan extrahiert und wie in Beispiel 4 beschrieben unter Bildung von 2,5 g Produkt aufarbeitet.

Eine HPLC-Analyse ergibt eine Reinheit von 95,7 %. Das Produkt wird durch NMR-Analyse als mit dem Produkt von Beispiel 1 praktisch identisch identifiziert.

- 9 Beispiel 6

N-Methyl-S-methyl-N¹-/2-(2-dimethylaminomethyΓthiazol-4-ylmethylthioJethyVisothioharnstof f 5

Eine Lösung von 1,1 g 2-Dimethylaminomethyl-4-(2-arainoethyDthiomethylthiazol in 9 ml Wasser wird mit 0,65 g Oxalsäuredihydrat auf einen pH-Wert von 5,9 angesäuert und mit 0,7 g Methylcarbonimidodithiocarbonsäuredimethylester versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 75°C gerührt und dann abgekühlt. Sein pH-Wert wird durch Zusatz von 2n wäßrigem Kaliumhydroxid auf 6,5 eingestellt, und es wird mit 12 ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird wie in Beispiel 4 beschrieben unter Bildung von 1,4g Produkt aufgearbeitet, das infolge einer HPLC-Analyse 95,2 % rein ist und aufgrund einer NMR-Analyse praktisch identisch mit dem Produkt von Beispiel 1 ist.

Beispiel 7

N-Methyl-S-methyl-N'-/2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethy_l/isothioharnstof f

Das Verfahren von Beispiel 6 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß die anfängliche Ansäuerung durch Zusatz von 0,6 ml Eisessig durchgeführt wird. Das Produkt besteht aus 1,3 g des gewünschten Produkts, ist aufgrund einer HPLC-Analyse 93,1 % rein und aufgrund einer NMR-Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 praktisch identisch.

Beispiel 8

N-Methyl-S-methyl-N'-/2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-. ylmethylthio )ethy_l/isothioha*rnstof f

Ein Kolben wird mit 10 g 2-Dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyDthiomethylthiazol, 14,5 ml Wasser, 73,5 ml In Chlor-

- - .io--rr -.

Wasserstoff säure und 6,4 g Methyl carb säuredimethylester versetzt. Das Gemisch wird unter einem

spiel 4 beschrieben zu 11,3 g Produkt aufgearbeitet, das aufgrund einer HPLC~AnalyseHj3,7 % rein.ist und infolge einer NMR-Analyse mit dem Prßd^^Wi^iil^^T^ praktisch identisch ist. ^?I) * ¹⁴V A

B e i s ρ i e 1 9 _a(CHO)MsHj _Of

N-Methyl-N¹-/2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethy_l/-2-nitro-l,l-ethendiamin-^sisafflu asdismo^ilM 3im

9g N-Methyl-S-methyl-N'-/2-(2-dimethylaminomethylthiazol- ^j 4-ylmethylthio)ethy^/isothioharnstoff werden in 45 ml Nitromethan und 45 ml 2-Butänol in einem auf 95°C gehaltenen Bad 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf einem Warmwasserbad unter Vakuum zur Trockne eingedampft, , worauf man den Rückstand in 5Φ ml Ethylacetat löst und bei q£ Umgebungstemperatur rührt. Es kristallisiert ein Feststoff aus, und die Lösung wird 30 Minuten in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird dann filtriert, und die Feststoffe werden mit kaltem Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man 6,5 g des gewünschten Produkts in ^. roher Form erhält, das infolge einer Analyse durch Hochleistungsflussxgkeitschromatographie (HPLC) 88,6 % rein ist und sechs Verunreinigungen enthält. 6 g des rohen Produkts werden in 50 ml warmem denaturiertem Ethanol gelöst, und

3Q die Lösung wird unter Abkühlen auf Umgebungstemperatur ge- qc rührt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit denaturiertem Ethanol gewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet, wodurch man 4,61 g gereinigtes Nizatidin mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136°C erhält, das in-

gg folge einer HPLC-Analyse 96,7 % rein ist. dB

Claims

- 11 1 Erfindungsanspruch

Verfahren zur Herstellung von Nizatidin, dadurch gekennzeichnet, daß man den Isothioharnstoff der Formel (I)

<CHa CH₃

mit Nitromethan umsetzt.