KR860000767B1 - 니자티딘의 합성법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 주로 위궤양치료에 사용되는 비교적 새롭고 중요한 H2-수용체 길항제인 니자티딘(Nizatidine), 즉 하기 구조식(I)의 N-메틸-N'-[2-(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일메틸티오)-에틸]-2-니트로-1,1-에텐디아민의 개량된 합성방법 및 이러한 합성법에 유용한 신규의 중간생성물의 제법에 관한 것이다.
상기구조식을 갖는 니자티딘은 미합중국 특허 제4,382,090호에 기술되어 있다.
본 발명에 따라, 니자티딘은 하기 구조식(II)의 이소티오우레아를 니트로메탄과 반응시켜 제조한다.
본 발명은 또한 하기 구조식(III)의 메틸티오에틸아민을 티아졸 몰당 약 1몰 이상의 산존재하에 하기 구조식(IV)의 메틸카르본이미도 디티오산, 디메틸 에스테르와 반응시켜 상기 구조식(II)의 신규중간생성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 나타낸 모든 온도는 섭씨온도이다.
상기에서 기술한 바와같이, 구조식(II)의 중간생성물은 이것을 니트로메탄과 반응시켜 니자티딘을 제조하는데 사용할 수 있다. 이 반응은 2급 알칸올 (예, 2-부탄올 또는 이소프로판올)내에서 바람직하게 수행된다. 수득률이 낮아지긴 하지만, 그외의 다른 용매들을 사용할 수도 있다. 이들 용매로는 니트릴(예, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴), 에스테르(예, 에틸 아세테이트 및 부틸아세테이트 등) 및 일급 알칸올(예, 에탄올 및 이소부탄올)이 있다.
니트로메탄과의 반응은 부가용매를 사용하지 않고도 수행될 수 있지만, 약간의 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매와 니트로메탄을 거의 동량으로 사용하며, 이소티오우레아 1몰당 약 5몰이상의 니트로메탄을 사용하는 것이 가징 바람직한 것으로 나타났다. 필요에 따라 약 10내지 25몰 정도 또는 그 이상의 극히 과량의 니트로메탄을 사용할 수도 있으며 이렇게 사용하여도 어떤 난점이 일어나지 않는다.
니트로메탄과의 반응은 약 50내지 150℃의 고온에서 수행하는 것이 바람직하며, 약 100℃에서 수행하는 것이 가장 편리하다. 이 반응은 고온에서 조차도 특별히 빠르게 진행되지 않으며, 수 시간정도의 반응시간이 필요하다. 약 12내지 24시간정도가 바람직하다. 통상의 지식을 가진자들은, 고온에서도 보통 반응어 빠른 속도로 진행되며, 또한 필요에 따라, 이 반응이 더 높은 온도에서 실시되도록 압력을 가하여 반응을 수행할 수도 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
구조식(II)의 중간생성물을 제조하기 위해 사용할 수 있는 출발 화합물은 공지화합물이다. 티아졸은 영국특허 제2,067,987호에 기술되어 있으며 디티오산 에스테르는 에인레이등의 문헌에 기술되어 있다[참조 : Ainley et al,, J. Chem. Soc. 147-52(1944)]. 출발화합물을 정제할 필요는 없다.
중간생성물은 물, 알칸올(예, 에탄올 또는 이소프로판올) 또는 수성 알칸올내에서 바람직하게 제조된다. 고분자량 알코올(예, 2-부탄올)을 사용할 수도 있지만, 이 경우에는 순도가 낮은 생성물이 낮은 수득률로 수득된다. 필요에 따라, 알칸올 이외의 용매(예, 에스테르, 할로겐화 알칸, 에테르 및 방향족 화합물)를 사용할 수도 있지만, 바람직하지 못하다.
이 반응은 약 1몰이상의 산존재하에서 수행된다. 무기산 및 유기산을 사용하는 것이 유용하며 산을 그 자체로서 또는 반응물들중의 어느 한가지의 산부가염 형태로서 첨가할 수 있다. 하기 실시예에서 약산(예, 옥살산)은 물론 강산(예, 염산 및 메탄술폰산)을 포함하는 여러 종류의 산을 사용하였다. 실질적으로 유기산 또는 무기산을 편리하게 사용할 수도 있는데, 이들 산으로는 아세트산, 부티르산, 벤조산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 말레산 등이 있다.
수성 또는 수성 알칸올성 반응 매질을 사용할 경우, 이것의 pH를 약 5내지 7로 조절하는 것이 바람직하다. 이렇게 하므로서 생성물의 순도 및 수득률이 증가된다. 혼합물에 사용한 산의 성질에 따라, 목적한 pH로 만들기 위해 소량의 염기를 첨가할 필요가 있을 수도 있다. 물질의 용해도를 고려하는 한, 어떤 염기를 사용하는 가는 중요하지 않다.
수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산염, 중탄산염 또는 3급아민(예, 피리딘, 트리에틸아민 및 트리에탄올 아민)등을 염기로서 바람직하게 사용할 수 있다. 산/염기의 균형은, 비수성 반응혼합물을 사용할 경우, 덜 중요하다.
반응 용매로서 물을 사용하는 것이 바람직하다. 하기 실시예에서는 수성 반응혼합물 및 묽은 수성산과 비교적 농축된 산을 사용한 것은 물론 알코올류를 기재로 한 혼합물을 사용하는 것들이 기술되어 있다.
이 반응은 적절하게 고온에서 알맞은 반응 시간동안 수행된다. 약 50℃ 내지 125℃의 온도가 바람직하다. 유기화학분야에서 통상적으로 사용하는 바와같이, 대기압하의 반응혼합물의 환류 온도에서 상기 반응을 수행하는것이 특히 편리하지만, 혼합물의 비등점을 증가시키기 위하여 압력하에서 수행하여도 된다. 특히 바람직한 온도는 약 75℃ 내지 100℃이다. 반응시간은 수시간내지 하루 정도가 적절한데 ; 하기 실시예에서는 약 3내지 8시간 동안 반응시켜서 생성물을 우수한 수득률로 수득하였다.
본 기술분야에 통상의 지식을 가진자들은 본 발명에 의한 방법에서 사용한 출발 화합물이 불쾌한 냄새를 가지고 있을거라고 생각하는데, 이 경우에 실제로 그렇다. 중간생성물들을 취급하여야만 하며, 본방법을 나쁜-냄새가 나는 증기에 공정부위가 오염되는 것을 피하기 위해 거의 증기로 꽉채운 장치내에서 수행하여야만 하며, 본 발명의 폐기물은 적절한 방법으로 처분하여야만 한다.
본 방법의 생성물은 하기 실시예에서 기술한 바와 같이 통상적인 방법으로 순도가 높게 분리, 예를들면, 혼합물을 중화시켜 유기용매로 분리한 후, 수성층으로 부터 분리된 생성물을 고염기성으로 만들어 적절한 유기용매, 특히 디클로로메탄으로 추출할 수도 있다.
하기 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.
[실시예 1]
N-메틸-S-메틸-N'-[2-(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일메틸티오) 에틸]이소티오우레아
2g의 2-디메틸아미노메틸-4-(2-아미노에틸) 티오메틸티아졸, 25ml의 변성알코올, 0.72ml의 농염산 및 1.16g의 메틸카본 이미도디티오산, 디메틸에스테르를 플라스크에 첨가하여 환류하에서 16시간동안 가열한다. 이 반응혼합물을 진공하에서 증발시켜 오일상 잔류물을 수득한 후, 이 잔류물을 25ml의 물에 용해시켜 각각 15ml의 디에틸 에테르로 두번 추출한다. 수성층을 냉각시킨 후 3ml의 50% 수성 수산화나트륨을 첨가한다. 이 수성용액을 각각 20ml의 디에틸에테르로 두번 추출한 후, 추출물을 진공하에서 건조되도록 증발시켜서 2.0g의 조생물을 수득한다. 이것을 질량 스펙트럼으로 분석한 결과 이온의 분자량이 318이었으며, 핵자기 공명 스펙트럼으로 분석한 결과는 하기와 같다 :1H NMR(CDCl3) : δ7.07(s,1H), 3.87(s,2H), 테르를 첨가한 3.75(s,2H), 3.42(t,2H), 2.75(m,2H) 및 2.33(s,9H).
[실시예 2]
N-메틸-S-메틸 N'-[2-(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일메틸티오)에틸]이소티오우레아
1g의 2-디메틸-아미노메틸-4-(2-아미노 에틸)티오메틸티아졸 올살산염을 10ml의 변성에탄올 및 4.8ml의 1N 수산화나트륨 용액에 용해시킨다. 이 혼합물에 0.36g의 메틸 카본이미도디티오산, 디메틸에스후, 이 반응 혼합물을 환류하에서 16시간동안 교반하다.
이 혼합물을 진공하에 증발시켜서 얻은 잔류물을 12ml의 물 및 15ml의 50%수성 수산화나트륨에 용해시킨다. 이 용액을 각각 25ml의 디에틸에테르로 두번 추출한 후, 유기층을 혼합한 다음, 탄산칼륨 존재하에 건조시키고 진공하에 증발시켜서 조형태인 목적 생성물 0.65g을 수득한다. 이것을 핵자기 공명으로 분석한 결과는 실시예 1의 생성물에 대한 결과와 동일하다.
[실시예 3]
N-메틸-S-메틸-N'-[2-(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일메틸티오)에틸]이소우레아
플라스크에 응결기, 교반기 및 온도계를 부착시킨 후, 20g의 2-디메틸아미노메틸-4-(2-아미노에틸)-티오메틸-티아졸, 디옥살산염 및 50ml의 물을 첨가한다. 이용액에 52ml의 2N 수성 수산화칼륨을 첨가하여 pH를 6.1로 조절한 후, 7.9g의 메틸카본이미도디티오산, 디메틸에스테르를 첨가한 후, 이 혼합물을 75℃에서 3시간동안 교반한 후 대기온도로 냉각시킨다. 이것의 pH를 3.2ml의 2N 수성수산화칼륨을 첨가하여 6.5로 조절한 후, 100ml의 디클로로메탄을 진탕시키면서 첨가한다. 이것의 pH를 다시 1ml의 2N 수성 수산화칼륨을 첨갛여 6.5로 조절한 후, 유기상을 분리하여 처분한다. 수성층을 100ml의 부가 디클로로메탄과 혼합한 후, 이것의 pH를 55ml의 2N 수성 수산화칼륨을 첨가하여 13으로 조절한다. 이 유기층을 분리하고 탄산칼륨 존재하에 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켜 13.1g의 생성물을 수득하였다. 이것을 NMR 분석한 결과, 실시예 1의 결과와 거의 동일하였다. 고성능 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 생성물의 순도는 94.6%이다.
[실시예 4]
N-메틸-S-메틸-N'-[2-(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일메틸티오)에틸]이소티오우레아
100ml의 이소프로판올에 10g의 2-디메틸아미노메틸-4-(2-아미노 에틸)티오메틸티아졸을 용해시킨 후, 2.8ml의 메탄술폰산을 첨가한 다음, 6.5g의 메틸카본이미도디티오산, 디메틸에스테르를 첨가한다. 이 혼합물을 환류하에서 16시간동안 교반한 후, 진공중에서 증발시켜 얻은 잔류물을 100ml의 물에 용해시킨다. 이 용액을 각각 25ml의 디클로로메탄으로 두번 추출한 후, 수성층을 냉각시킨다. 여기에 50ml의 디클로로메탄 및 15ml의 50% 수성 수산화나트륨을 첨가한다. 이층을 분리한 후, 용액을 다시 50ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 혼합하여 탄산칼륨 존재하에 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 실시예 1의 생성물과 거의 동일하며 HPLC분석에 의해 순도가 96.7%인 생성물 10.3g을 수득한다.
[실시예 5]
N-메틸-S-메틸-N'-[2-(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일메틸티오)에틸]이소티오우레아
2g의 2-디메틸아미노메틸-4-(2-아미노에틸) 티오메틸티아졸과 1.49g의 메틸카본이미도디티오산, 디메틸에스테르, 히드로클로라이드를 교반하면서 환류하에 16시간에 걸쳐 20ml의 이소프로판올에 첨가한다. 이 혼합물을 진공하에 증발시켜서 얻은 잔류물을 20ml의 물에 용해시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 실시예 4에서와 같이 처리하여 HPLC분석에 의해 순도가 95.7%인 생성물 2.5g을 수득하였다. 이 생성물을 NMR분석해 본 결과 실시예 1의 생성물과 거의 동일한 결과를 얻었다.
[실시예 6]
N-메틸-S-메틸-N'-[2-(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일메틸티오)에틸]이소티오우레아
9ml의 물에 1.1g의 2-디메틸아미노메틸-4-(2-아미노에틸)티오메틸티아졸을 첨갛여 만든 용액을 0.65g의 옥살산 이수화물로 산으로 만든 후, 0.7g의 메틸카본이미도디티오산, 디메틸에스테르를 첨가한다. 이 혼합물을 75℃에서 밤새도록 교반한 후 냉각시킨다. 이것의 pH는 2N수성 수산화칼륨을 첨가하여 6.5로 조절한 후, 12ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 이 수성층을 실시예 4에서와 같이 처리하여 HPLC 분석에 의해 순도가 95.2%이고 NMR분석에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일한 생성물 1.4g을 수득하였다.
[실시예 7]
N-메틸-S-메틸-N'-[2-(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일메틸티오)에틸]이소티오우레아
처음에 산화를 0.6ml의 빙아세트산을 첨가하여 수행하는 것을 제외한 나머지 방법을 실시예 6의 방법으로 실시한다. 이 생성물은 HPLC분석에 의해 순도가 93.1%이며 NMR분석에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일한 결과를 얻은 목적 생성물 1.3g이다.
[실시예 8]
N-메틸-S-메틸-N'-[2-(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일메틸티오)에틸]이소티오우레아
프라스크에 10g의 2-디메틸아미노메틸-4-(2-아미노에틸)티오메틸티아졸, 14.5ml의 물, 73.5ml의 1N염산 및 6.4g의 메틸카본이미도디티오산, 디메틸 에스테르를 첨가한다. 이 혼합물을 75℃에서 응결기 존재하에 6시간동안 교반한 다음 대기온도로 냉각시킨다. 이 혼합물을 상기 실시예 4에서 기술한 바와 같이 처리하여 HPLC분석에 의해 순도가 93.7%이고 NMR분석에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일한 생성물 11.3g을 수득하였다.
[실시예 9]
9g의 N-메틸-S-메틸-N'-[2-(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일메틸티오)에틸] 이소티오우레아를 95℃의 욕조에서 20시간에 걸쳐 교반하면서 45ml의 니트로메탄 및 45ml의 2-부탄올에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 진공하의 온수욕조상에서 건조될 때까지 증발시킨 후, 남은 잔류물을 50ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 대기온도에서 교반한다. 고형물을 결정화한 후, 용액을 얼음욕조내에서 30분간 냉각시킨다. 이 혼합물을 여과한 다음, 고형물을 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고 공기중에서 건조시켜 조형태의 목적 생성물 6.5g을 수득한다. 이것을 고성능액체 크로마토그래피로 분석한 결과 불순도가 6이고 순도가 88.6%라는 것을 알았다. 6g의 상기 조생성물을 50ml의 따뜻한 변성 에탄올에 용해시킨 후, 이 용액을 대기 온도로 냉각될 때가지 교반한다.
결정체들을 여과하여 모은 후, 변성 에탄올로 세척한 다음 공기중에서 밤새도록 건조시켜 융점이 134내지 136℃이고 HPLC에 의한 순도가 96.7%인 정제한 니자티딘 4.61g을 수득하였다.
Claims (3)
- 하기구조식(II)의 이소티오우레아를 니트로메탄과 반응시켜 하기 구조식(I)의 니자티딘을 제조하는 방법.
- 2-디메틸아미노메틸-4-(2-아미노에틸) 티옴틸티아졸을 티아졸몰당 약 1몰 이상의 산 존재하에서 메틸카본이미도디티오산, 디메틸에스테르와 반응시켜 하기 구조식(II)의 이소티오우레아를 제조하는 방법.
- 제2항에 있어서, 반응을 수성 또는 수성 알칸올성 반응 혼합물내에서 수행하며 pH가 약 5내지 7인 방법.
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