CS240994B2 - Production method of nizatidine - Google Patents
Production method of nizatidine Download PDFInfo
- Publication number
- CS240994B2 CS240994B2 CS84812A CS81284A CS240994B2 CS 240994 B2 CS240994 B2 CS 240994B2 CS 84812 A CS84812 A CS 84812A CS 81284 A CS81284 A CS 81284A CS 240994 B2 CS240994 B2 CS 240994B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- product
- reaction
- nizatidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Credit Cards Or The Like (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nizatidinu
Způsob výroby nizatidinu vyznačující se tím, že se isothiomočovina vzorce II
SCH3
CH2SCH2CH2I\IHC^
NCH3 /II/
CH2N(CH3)2 nechá reagovat s nitromethanem.
Vynález popisuje zlepšenou synthesu nizatidinu, tj. N-methyl-N [2-/2-dimethylaminomethylthiazol-4-y Lmethylthio/e thy1]-2-nitro-1,1-ethendiaminu, který je antagonistou H2~receptorů a používá se především к léčbě žaludečních vředů.
Vynález se týká zleptaná eyntheey nizatidinu, který je důležitým a poměrně novým antagonistou Hj-receptorů, používaným především při léčbě Žaludečních vředů, a nového meziproduktu používaného pří této ayntheae.
Nízatidin, tj. N-methyl-H '-[2-/2-dl»ethylaminamethylthiazol-4-ylmethylthio/ethyl]-2-nitro-1,lrethendia*in, odpovídá strukturnímu vzorci I f—q— CHjaCHjCWjNHC
\
NHCH3
CHjátlCHj )2 /I/ a je popsán v americkém patentovém spisu č. 4 3S2 090.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nizatidinu, vyznačující se tím, že se isothiomočovlna vzorce II
/II/
СН2Н(СНз)2 nechá reagovat s nitr©methanem.
Vynález rovněž popisuje způsob výroby tohoto nového meziproduktu vzorce II, který spočívá v tom, že se methylthioethylamin vzorce r—T4— CH2SCH2CH2NH2 SC2>*
CHjN(CH3)2 nechá reagovat s dimethylesterem methylkarboximidodithiové kyseliny vzorce
H3CN-C/SCH3/2 v přítomnosti alespoň 1 mol kyseliny na každý mol thiazolového derivátu.
Jak již bylo uvedeno výše, vyrábí se nizatidin reakcí meziproduktu vzorce II s nitromethanem. Reakce se s výhodou provádí v sekundárním alkoholu, jako ve 2-butanolu nebo isopropanolu. Mezi Idalší rozpouštědla, která je sice možno rovněž použít, v nichž se však dosahuje nižších výtěžků, náležejí nitrily, jako acetonitril a propionitril, estery, jako ethylacetát, butylacetát apod., a primární .alkanoly, jako ethanol a isobutanol.
Reakci je možno provádět pouze s nitromethanem bez dalšího rozpouštědla, použití určitého množství tohoto dalšího rozpouštědla je však výhodné. Bylo zjištěno, Že nejvýhodnější provedení této reakce spočívá v použití zhruba stejných hmotnostních dílů rozpouštědla a nitromethanu a v použití výrazného nadbytku nitromethanu vůči derivátu isothiomočoviny, jako alespoň cca 5 mol nitromethanu na každý mol isothiomočoviny.
Je-li to Žádoucí, lze použít i mimořádně velké nadbytky nitromethanu pohybující se v rozmezí zhruba od 10 do 25 mol nebo dokonce i více, aniž to způsobí nějaké obtíže.
Reakci s nitromethanem je Žádoucí provádět při zvýšené teplotě, v rozmezí zhruba od 50 do 150 °C, přičemž* zvlášř výhodná je teplota okolo 100 °C. Reakce neprobíhá zvlášř rychle, a to ani při zvýšené teplotě, a je obvykle nutno pracovat několik hodin, účelně v rozmezí zhruba od 12 do 24 hodin. Jé pochopitelné, že vyšší teploty obvykle reakci urychlují a že je popřípadě možno pracovat za tlaku, což umožní použití vyšších teplot.
Výchozí látky, které je možno používat к přípravě meziproduktu vzorce II, jsou známé. Derivát thiazolu je popsán v britském patentovém spisu č. 2 067 987 a ester dithiové kyseliny popsali Ainley a spol. v J. Chem. Soc. 147 - 152 /1944/. Tyto výchozí látky není nutno čistit.
Příprava shora zmíněného meziproduktu se s výhodou uskutečňuje ve vodě, v alkanolu, jako v ethanolu či isopropanolu, nebo ve vodném alkanolu. Je možno použít i alkoholy s vyšší molekulovou hmotností, jako 2-butanol, v takovémto případě se však získávají nižší výtěžky a méně čistý produkt.
Je-li to nutné, lze použít i jiná rozpouštědla než alkanoly, jako estery, halogenované alkany, ethery a aromatická rozpouštědla, použití takovýchto rozpouštědel však není v žádném ohledu výhodné.
Reakce se provádí v přítomnosti alespoň cca 1 mol kyseliny. Lze použít jak minerální tak organické kyseliny a tuto kyselinu je možno do reakční směsi přidat bučí jako takovou nebo ve formě adiční soli libovolné z reakčních složek s kyselinou.
Níže uvedené příklady ilustrují použití různých kyselin, včetně velmi silných kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové a kyseliny methansulfonové, jakož i relativně slabých kyselin, jako kyseliny šťavelové.
К danému účelu je možno prakticky použít libovolnou organickou nebo anorganickou kyselinu tak jak je to za daných okolností účelné, jako kyselinu octovou, kyselinu máselnou, kyselinu benzoovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu maleinovou apod.
Při použití vodného nebo vodně alkanolického reakčního prostředí je velmi výhodná úprava pH tohoto prostředí na hodnotu zhruba 5 až 7, čímž se zlepší jak čistota produktu tak jeho výtěžek.
V závislosti na charakteru kyseliny obsažené v reakční směsi může být к dosažení žádoucího pH nutný přídavek báze. Charakter této báze nehraje rozhodující úlohu, pokud se ovšem stále dbá na rozpustnost jednotlivých reakčních složek a produktu.
К danému účelu je možno jako báze použít hydroxid draselný, lithný a sodný, uhličitany a hydrogenuhličitany draselné, lithné a sodné, terciární aminy, včetně pyridinu, triethylaminu a triethanolaminu apod., tak jak je to za daných okolností účelné. Při práci v nevodné reakční směsi je rovnováha mezi kyselinou a bází méně důležitá.
Jako reakční rozpouštědlo se s výhodou používá voda. Níže uvedené příklady ilustrují použití jak vodných reakčních směsí tak směsí na bázi alkoholů, jakož i použití jak zředěných vodných kyselin tak poměrně koncentrovaných kyselin.
Při mírně zvýšených teplotách probíhá nepřiměřeně dlouhou dobu, účelné jsou teploty pohybující se zhruba od 50 do 125 °C. Zvlášť účelně /jak je v organické chemii obvyklé/ se pracuje za varu reakční směsi pod zpětným chladičem za atmosferického tlaku, není však žádných námitek proti práci za zvýšeného tlaku, čímž se umožní zvýšení teploty varu směsi.
Zvlášť výhodné teploty se pohybují v rozmezí zhruba od 75 do 100 °C. Vhodné reakční doby se pohybují v rozmezí od několika málo hodin do 1 dne. Níže uvedené příklady ilustrují vynikající výtěžky produktu v případech, kdy se používají reakční doby pohybující se v rozBiezí zhruba od 3 do 8 hodin.
Chemik by mohl očekávat, že výchozí látky používané při práci způsobem podle vynálezu budou nepříjemně páchnout, což je skutečně pravda. S meziprodukty je nutno manipulovat a postup je třeba provádět v prakticky vzduchotěsném zařízení, aby se předešlo zamoření pra240994 covního prostoru silně páchnoucími parami, a stejně tak je třeba vhodným způsobem zneškodňovat i odpadní vody.
Jak vyplývá z níže uvedených příkladů, izoluje se produkt obecně v dobré čistotě za použití běžných metod. Tak například je možno reakční směs neutralizovat a extrahovat organickým rozpouštědlem, a produkt izolovat z vodné vrstvy jejím silným zalkalizováním a extrakcí vhodným organickým rozpouštědlem, zejména dichlormethanem. Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
N-methyl-S-methyl-N'-[2-/2-dimethylamincmethylthiazol-4-ylmethylthio/ethylJisothiomočovina
Do reakční baňky se předloží 2 g 2-dimethylaminomethy1-4-/2-aminoethyl/thiomethylthiazolu, 25 ml denaturovaného ethanolu, 0,72 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,16 g dimethylesteru methylkarboximidodithiové kyseliny, a směs se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Reakční směs se ve vakuu odpaří na olejovitý zbytek, který se vyjme 25 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 15 ml diethyletheru. Vodná vrstva se ochladí a přidají se к ní 3 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného.
Výsledný vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 20 ml diethyletheru a extrakty se odpaří ve vakuu к suchu, čímž se získá 2,0 g surového produktu identifikovaného hmotnostním spektrem, které obsahuje molekulární iont o hmotnosti 318, a NMR spektrem.
aH-NMR /deuterochloroform, hodnoty delta/: 7,07 /s, 1Н/, 3,87 /s, 2Н/, 3,75 /s, 2Н/, 3,42 /t, 2Н/, 2,75 /m, 2Н/ a 2,33 /s, 9Н/.
Příklad 2
N-methyl-s-methyl-N'-^2-/2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio/ethyl]isothiomočovina g soli 2-dimethylaminomethyl-4-/2-aminoethyl/thiomethylthiazolu s kyselinou šíavelovou se rozpustí v 10 ml denaturovaného ethanolu a 4,8 ml IN roztoku hydroxidu sodného. К směsi se přidá 0,36 g dimethylesteru methylkarboximidodithiové kyseliny, reakční směs se 16 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří ve vakuu.
Zbytek se vyjme 12 ml vody a 1,5 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 25 ml diethyletheru, organické vrstvy se spojí a po vysušení uhličitanem draselným se odpaří ve vakuu.
Získá se 0,65 g žádaného produktu v surovém stavu. Produkt byl identifikován NMR spektroskopií, přičemž spektrum je identické se spektrem produktu z příkladu 1.
Příklad 3
N-methyl-S-methyl-N '-[2-/2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio/ethyl]isothiomočovina
Do baňky opatřené chladičem, míchadlem a teploměrem se předloží 20 g dioxalátu 2-dimethylaminomethyl-4-/2-aminoethyl/thiomethylthiazolu a 50 ml vody. Hodnota pH roztoku se přídavkem 52 ml 2N vodného roztoku hydroxidu draselného upraví na 6,1 a přidá se 7,5 g dimethylesteru methylkarboximidodithiové kyseliny.
4U.
Směs se 3 hodiny míchá při teplotě 75 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, její pH se přidáním 3,2 ml 2N vodného hydroxidu draselného upraví na hodnotu 6,5 a za intenzivního míchání se přidá 100 ml dichlormethanu.
Hodnota pH se přidáním 1 ml 2N vodného hydroxidu draselného znovu upraví na 6,5, organická vrstva se oddělí a odloží. Vodná vrstva se smísí s dalšími 100 ml dichlormethanu a její pH se přidáním 55 ml 2N vodného hydroxidu draselného upraví na 13.
Organická vrstva se oddělí, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 13,1 g produktu, který je podle NMR spektroskopie prakticky identický s produktem připraveným v příkladu 1. Podle kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností je čistota produktu 94,6 %.
Příklad 4
N-methyl-S-methyl-N[2-/2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio/ethylJisothiomočovina g 2-dimethylaminomethyl-4-/2-aminoethyl/thiomethylthiazolu se rozpustí ve 100 ml isopropanolu а к roztoku se přidá postupně 2,8 ml methansulfonové kyseliny a 6,5 g dimethylesteru methylkarboximidodithiové kyseliny.
Směs se 16 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme 100 ml vody, roztok se extrahuje dvakrát vždy 25 ml dichlormethanu, vodná vrstva se ochladí a přidá se к ní 50 ml dichlormethanu a 15 ml 50% vodného hydroxidu sodného.
Vrstvy se oddělí a vodný roztok se znovu extrahuje 50 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu. Získá se 10,3 g produktu, prakticky identického s produktem připraveným v příkladu 1, který má podle vysokotlaké kapalinové chromatografie čistotu 96,7 %.
Příklad 5
N-methyl-S-methyl-N *- [2-/2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio/ethyl]isothiomočovina g 2-dimethylaminomethyl-4-/2-aminoethyl/thiomethylthiazolu a 1,49 g dimethylesterú methylkarboximidodithiové kyseliny ve formě hydrochloridu se ve 20 ml isopropanolu 16 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem.
Reakční směs se odpaří ve vakuu, 2bytek se rozpustí ve 200 ml vody, roztok se extrahuje dichlormethanem a zpracuje se postupem popsaným v příkladu 4. Získá se 2,5 g produktu, který má podle vysokotlaké kapalinové chromatografie čistotu 95,7 %. Podle NMR spektroskopie je tento produkt v podstatě identický s produktem připraveným podle příkladu 1.
Příklad 6
N-methyl-S-methyl-N [~2-/2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio/ethyl]isothiomočovina
Roztok 1,1.g 2-dimethylaminomethyl-4-/2-aminoethyl/thiomethylthiazolu v 9 ml vody se přídavkem 0,65 g dihydrátu kyseliny šťavelové okyselí na pH 5,9 a přidá se к němu 0,7 g dimethylesteru methylkarboximidodithiové kyseliny.
Směs se přes noc míchá při teplotě 75 °C, ochladí se, její pH se přidáním 2N vodného hydroxidu draselného upraví na 6,5 a směs se extrahuje 12 ml dichlormethanu. Vodná vrstva
240994 6 se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4, čímž se získá lř4.g produktu, jehož čistota je podle vysokotlaké kapalinové chromatografie 95,2% a který je podle NMR spektroskopie v podstatě identický s produktem připraveným v příkladu 1.
Příklad 7
N-methyl-S-methyl-N [2-/2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio/ethyl]isothiotaočovina '
Postup popsaný v příkladu 6 se opakuje s tím rozdílem, že počáteční okyselení se provede přidáním 0,6 ml ledové kyseliny octové. Získá se 1,3 g žádaného produktu, jehož Čistota je podle vysokotlaké kapalinové chromatografie 93,1%, a který je podle NMR spektroskopie v podstatě identický s produktem připraveným v příkladu 1. ♦
Příklade
N-methyl-S-methyl-N '’-[2-/2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthlo/ethyl]isothiomočovina
Do reakční baňky se předloží 10 g 2-dimethylaminomethyl-4-/2^aminoethyl/thiomethylthlazolu, 14,5 ml vody, 73,5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 6,4 g dimethylesteru methylkarboximidodithiové kyseliny.
Směs se za míchání 6 hodin zahřívá pod zpětným chladičem na 75 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se postupem popsaným výše v příkladu 4. Získá se 11,3 g produktu o čistotě 93,7 % /podle vysokotlaké kapalinové chromatografie/, který je podle NMR spektroskopie v podstatě identický s produktem připraveným v příkladu 1.
P ř í к 1 a d 9
N-methyl-N *-[2-/2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio/ethy1]-2-nitro-l,1-ethendiamin g N-methyl-S-methyl-N -[2-/2-dimethylamlnomethylthiazol-4-ylmethylthio/ethyl]isothlomoČoviny se ve 45 ml nitromethanu a 45 ml 2-butanolu 20 hodin míchá za záhřevu v lázni o teplotě 95 °C. Reakční směs se ve vakuu na teplé vodní lázni odpaří к suchu, zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a roztok se míchá při teplotě místnosti, přičemž z něj vykrystaluje pevný materiál.
Směs se 30 minut chladí v ledu, pak se zfiltruje, pevný produkt se promyje studeným ethylacetátem a vysuší se na vzduchu. Získá se 6,5 g žádaného produktu v surové formě, který podle vysokotlaké kapalinové chromatografie má Čistotu 88,6 % a obsahuje Šest různých nečistot.
g surového produktu se rozpustí v 50 ml teplého děnaturováného ethanolu a roztok se za míchání nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se denaturovaným ethanolem a přes noc se suší na vzduchu. Získá se 4,61 g vyčištěného nizatidinu o teplotě tání 134 až 136 °C, který má podle vysokotlaké kapalinové chromátografie čistotu 96,7 %.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nizatidinu, vyznačující se tím, že se isothiomočovina víorce II ,SCH3 f-=j—CH2SCH2CH2NHCXch3 cn2n(cm3)2 /II/ nechá reagovat s nitromethanem při teplotě 50 až 150 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46429683A | 1983-02-07 | 1983-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS81284A2 CS81284A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS240994B2 true CS240994B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=23843341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84812A CS240994B2 (en) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Production method of nizatidine |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0116452B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59152378A (cs) |
| KR (1) | KR860000767B1 (cs) |
| AT (1) | ATE84530T1 (cs) |
| AU (1) | AU559639B2 (cs) |
| BG (1) | BG45216A3 (cs) |
| CA (1) | CA1221369A (cs) |
| CS (1) | CS240994B2 (cs) |
| DD (1) | DD216459A5 (cs) |
| DE (1) | DE3486032T2 (cs) |
| DK (2) | DK164501C (cs) |
| EG (1) | EG17702A (cs) |
| ES (1) | ES8601941A1 (cs) |
| FI (1) | FI840474A (cs) |
| GB (1) | GB2134521B (cs) |
| GR (1) | GR81755B (cs) |
| HU (2) | HU190527B (cs) |
| IE (1) | IE56763B1 (cs) |
| IL (1) | IL70880A (cs) |
| NZ (1) | NZ207046A (cs) |
| PH (1) | PH19941A (cs) |
| PL (1) | PL138793B1 (cs) |
| PT (1) | PT78063A (cs) |
| RO (1) | RO87706A (cs) |
| SU (1) | SU1303028A3 (cs) |
| UA (1) | UA6020A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA84869B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1277325C (en) * | 1985-12-18 | 1990-12-04 | Bruce A. Slomski | Synthesis of nizatidine |
| ES2038922B1 (es) * | 1991-12-30 | 1994-04-16 | Fermentaciones Y Sintesis Espa | Procedimiento para la obtencion de nizatidina. |
| US5470865A (en) * | 1994-08-30 | 1995-11-28 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200578A (en) * | 1978-12-18 | 1980-04-29 | Bristol-Myers Company | Thiazole derivatives |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
-
1984
- 1984-02-06 FI FI840474A patent/FI840474A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-02-06 GR GR73715A patent/GR81755B/el unknown
- 1984-02-06 BG BG064154A patent/BG45216A3/xx unknown
- 1984-02-06 DD DD84259880A patent/DD216459A5/de unknown
- 1984-02-06 ZA ZA84869A patent/ZA84869B/xx unknown
- 1984-02-06 EP EP84300720A patent/EP0116452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-06 CS CS84812A patent/CS240994B2/cs unknown
- 1984-02-06 UA UA3700902A patent/UA6020A1/uk unknown
- 1984-02-06 HU HU84477A patent/HU190527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 HU HU86873A patent/HU194198B/hu unknown
- 1984-02-06 GB GB08403109A patent/GB2134521B/en not_active Expired
- 1984-02-06 RO RO84113523A patent/RO87706A/ro unknown
- 1984-02-06 IL IL70880A patent/IL70880A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 ES ES529492A patent/ES8601941A1/es not_active Expired
- 1984-02-06 PT PT78063A patent/PT78063A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 PH PH30202A patent/PH19941A/en unknown
- 1984-02-06 IE IE274/84A patent/IE56763B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CA CA000446798A patent/CA1221369A/en not_active Expired
- 1984-02-06 SU SU843700902A patent/SU1303028A3/ru active
- 1984-02-06 AU AU24215/84A patent/AU559639B2/en not_active Ceased
- 1984-02-06 DK DK051984A patent/DK164501C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 AT AT84300720T patent/ATE84530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DE DE8484300720T patent/DE3486032T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-07 PL PL1984246097A patent/PL138793B1/pl unknown
- 1984-02-07 NZ NZ207046A patent/NZ207046A/en unknown
- 1984-02-07 KR KR1019840000567A patent/KR860000767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 JP JP59021529A patent/JPS59152378A/ja active Granted
- 1984-02-07 EG EG92/84A patent/EG17702A/xx active
-
1992
- 1992-02-19 DK DK021292A patent/DK164906C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS626718B2 (cs) | ||
| US20180186753A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| KR20030036821A (ko) | 2-알콕시-6-트리플루오로메틸-Ｎ-([1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드의 제조방법 | |
| CS240994B2 (en) | Production method of nizatidine | |
| JPS6151578B2 (cs) | ||
| US5637721A (en) | Process for the preparation of cephem prodrug esters | |
| US11498917B2 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| JPH06199759A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| US10870650B2 (en) | Process for the preparation of amorphous idelalisib | |
| EP1611084A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
| US20150045554A1 (en) | Synthesis of raltegravir | |
| SU939443A1 (ru) | Способ получени 2-фенил-4-/ @ -карбметоксипропионил/ оксазолинона-5 | |
| US4587344A (en) | Isothiourea synthesis process | |
| KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
| CZ163098A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů methoxyiminofenylglyoxylové kyseliny | |
| WO1986002069A1 (en) | Biotin intermediates and process therefor | |
| WO2020026259A1 (en) | Ethyl 2-bromo-4-[2-(3-halopyridin-2-yl)-hydrazinyl]-4-oxobutanoate hbr salt, method of preparation and use thereof | |
| JP3486922B2 (ja) | 酸アミドの製造法 | |
| SU403165A1 (ru) | Способ получения производного n-ариламидина | |
| US5973189A (en) | Monoesters of carboxymethylene anthranilic acids and process for preparing the same | |
| KR870001001B1 (ko) | 아미노메칠 푸란유도체의 제조방법 | |
| JP3037399B2 (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
| US7268234B2 (en) | Method for sulfonation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid | |
| SU458130A3 (ru) | Способ получени нитрофурилпириидиновых производных | |
| JP2966953B2 (ja) | ジ炭酸エステル化合物およびその製造方法 |