Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nyzatydynyi Myzatydyna jest zwiazkiem o wzorze 1, to jest N-metylo-N#-/2-(2-dwumetyloaminonietylo- tiazol-4-ilometylotio)etylo/-2-nitro-1t1-etanodwuamina. Jest to wazny i stosunkowo niedawno odkryty antagonistra receptorów H2, uzyteczny przede wszystkim w leczeniu wrzodów zoladka.Zwiazek ten opisano w opisie patentowym st. Zjedni Ameryki nr 4 382 090, gdzie jako reagen¬ ty do otrzymywania zwiazku o wzorze 1 zastosowano N-metylo-1-metylotio-2-nitroetylenoamine i 2(2-dwuraetyloaminometylo-4-tiazolilometylotio)etyloamine; Zgodny z wynalazekim sposób wytwarzania nyzatydyny polega na tym, ze pochodna izotio- mocznika o wzorze 2 poddaje sie reakcji z nitrometanemi Nowa pochodna izotiomocznika o wzorze 2, to N-metylo-S-metylo-N'-/£-(2-dwumetyloamino- metylotiazol-4-ilometylotio)etylo7izotiomoczniki Reakcje zwiazku o wzorze 2 z nitrometanem korzystnie prowadzi sie w II-rzi alkanolu, takim jak butanol-2 lub izopropanol. Mozna stosowac takze inne rozpuszczalniki, takie jak ni¬ tryle, npi acetonitryl i propionitryl, estry, np» octan etylu, octan butylu, itpi oraz I-rz. alkanole, np; etanol i izobutanol, jednak w ich przypadku wydajnosc reakcji jest mniejsza.Reakcje z nitrometanem mozna prowadzic bez uzycia rozpuszczalnika, jednak korzystnie stosuje sie w niej rozpuszczalniki Stwierdzono, ze najkorzystniejsze jest stosowanie w przy¬ blizeniu równych wagowo ilosci rozpuszczalnika i nitrometanu, przy uzyciu nadmiaru nitrorae- tanu w stosunku do zwiazku o wzorze 2, npi okolo co najmniej 5 moli nitrometanu na 1 mol zwiazku o wzorze 2i W razie potrzeby i bez zadnych trudnosci mozna stosowac wyjatkowo duzy nadmiar nitrometanu, npi nadmiar okolo 10-23 moli na 1 mol zwiazku o wzorze 2i Reakcje nitrometanu ze zwiazkiem o wzorze 2 korzystnie prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, np. okolot50-150°C, przy czym szczególnie korzystna temperatura to okolo 100 C.Reakcja nie zachodzi szczególnie szybko, nawet w podwyzszonej temperaturze i trwa ona kilka godzin, korzystnie okolo 12-24 godzin. Jest zrozumiale, ze wyzsza temperatura zwieksza na ogól predkosc reakcji, a w razie potrzeby mozna stosowac podwyzszone cisnienie dla umozli¬ wienia stosowania wyzszej temperatury.2 138 793 Nowa pochodna izotiomocznika o wzorze 2, mozna wytworzyc w ten sposób, ze 2-dwume- tyloaminometylo-4-(2-aminoetylo)tiometylotiazol o wzorze 3 poddaje sie reakcji z estrem dwumetylowym kwasu N-metyloimidodwutioweglowego, w obecnosci co najmniej okolo 1 mola kwa¬ su w przeliczeniu na 1 mol zwiazku o wzorze 3i 'Wyjsciowe zwiazki do wytwarzania zwiazku o wzorze 2 sa znanei Zwiazek o wzorze 3 ujawniono w brytyjskim opisie patentowym nr 2 067 987 f zas ester (czyli zwiazek o wzorze H5CN=C(SCH5)2) ujawniony zostal przez Ainley'a i innych w J, Chem* Soc, 147-52 (1944)i Oczyszczanie tych zwiazków wyjsciowych nie jest koniecznej Reakcje wytwarzania zwiazku o wzorze 2 korzystnie prowadzi sie w srodowisku wodnym, alkanolowym, np* w etanolu lub izopropanolu, albo wodno-alkanolowyra* Mozna stosowac alka- nole o wyzszej masie czasteczkowej, np* butanol-2, jednak wydajnosc reakcji jest wtedy mniejsza, a produkt mniej czysty* ¥ razie potrzeby mozna stosowac inne rozpusczalniki, ta¬ kie jak etery, chlorowcowane alkany, estry i zwiazki aromatyczne, jednak nie sa one ko¬ rzystnei Reakcje prowadzi sie w obecnosci co najmniej okolo 1 mola kwasu* Uzyteczne sa kwasy zarówno mineralne, jak i organiczne, przy czym kwas mozna dodawac jako taki lub w postaci addycyjnej soli kwasu i jednego z reagentów (dowolnego)i ¥ przypadkach opisano zastosowa¬ nie wielu kwasów, w tym bardzo mocnych, takich jak kwas solny i kwas metanosulfonowy, jak równiez stosunkowo slabych, takich jak kwas szczawiowy* Stosowac mozna dowolny kwas, które¬ go uzycie jest w danych warunkach wygodne, np* kwas octowy, maslowy, benzenowy, bromowodo- rowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, maleinowy itp* ¥ przypadku stosowania srodowiska wodnego lub wodno-alkanolowego, bardzo korzystne jest doprowadzenie jego odczynu do wartosci pH okolo 5-7» dzieki czemu poprawia sie czys¬ tosc i wydajnosc produktu* ¥ zaleznosci od rodaaju kwasu uzytego w mieszaninie, dla uzys¬ kania wlasciwego odczynu moze byc konieczne dodanie pewnej ilosci zasady* Rodzaj zasady nie ma znaczenia, pod warunkiem, ze wezmie/sie pod uwage rozpuszczalnosci stosowanych sub¬ stancji* Jako zasady mozna stosowac wodorotlenki potasowy,- litowy i sodowy, Ill-rz* aminy, takie jak pirydyna, trójetyloamina i trójetanoloamina, itp* Bilans kwas/zasada ma mniejsze znaczenie gdy stosuje sie niewodna mieszanine reakcyjna* Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie wode* ¥ ponizszych przykladach opisano zastosowanie zarówno wodnych mieszanin reakcyjnych, jak i mieszanin opartych na alkoholach, a ponadto opisano w nich zastosowanie zarówno rozcienczonych wodnych roztworów kwasów, jak i kwasów stosunkowo stezonych* Reakcja zachodzi w umiarkowanie podwyzszonej temperaturze, w niezbyt dlugim okresie czasu* ¥ygodnie stosuje sie temperature okolo 50-125°C* Jak zwykle w chemii organicznej, przy cisnieniu atmosferycznym korzystnie stosuje sie temperature wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej pod chlodnica zwrotna, jednak nie ma przeciwskazan co do stosowania podwyzszonego cis¬ nienia dla podniesienia temperatury wrzenia mieszaniny* Szczególnie korzystnie stosuje sie temperature okolo 75-100°C* Czas reakcji wynosi od kilku godzin do 1 dnia* Z ponizszych przykladów wynika,ze doskonala wydajnosc uzyskuje sie przy czasie reakcji okolo 3-8 godzin* Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku maja nieprzyjemny zapach, totez proces nalezy prowadzic w aparaturze zasadniczo nie przepuszczajacej oparów, dzieki czemu unika sie zanieczyszczenia srodowiska* ¥ odpowiedni sposób nalezy takze odprowadzac scieki* Produkt wyodrebnia sie w stanie dobrej czystosci znanymi s\osobami* Przykladowo, mie¬ szanine mozna zobojetnic i wyekstrahowac rozpuszczalnikiem organicznym i produkt wyodreb¬ nic z warstwy wodnej alkalizujac ja i ekstrahujac odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, zwlaszcza dwuchlorometanem*138 793 3 Przyklady I-VIII ilustruja wytwarzanie nowych zwiazków wyjsciowych, zas przyklad IX ilustruje sposób wedlug wynalazku.Przyklad Ii N-metylo-S-metylo-N-/2-(2-dwumetyloaminometylotiazol-4-ilomety- lotio)etylo/izotiomocznik. W kolbie umieszcza sie 2 g 2-dwumetyioaminometylo-4-(2-amino- etylo/tiometylotiazolu, 25 ml denaturowanego etanolu, 0,72 ml stezonego HC1 i 1,16 g estru dwumetylowego kwasu N-metyloimidodwutioweglowego i mieszanine ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin- Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i oleista pozostalosc roztwarza w 25 ml wody, a potem ekstrahuje eterem etylowym (2x15 ml). Warstwe wodna chlodzi sie i dodaje do niej 3 ml 50% wodnego roztworu NaOH# Roztwór wodny ekstrahuje sie eterem etylowym (2 x 20 ml) i ekstrakt odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,0 g surowego produktu, którego tozsamosc po¬ twierdza widmo masowe z jonem czasteczkowym przy 318 i widmo H NMR (CDCl,): ^7,07 (s, 1K), 3,87 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), i 2,33 (s, 9H)i Przyklad II, W 10 ml denaturowego etanolu i 4,8 ml 1n NaOH rozpuszcza sie 1 g szczawianu 2-dwumetyloaminometylo-4-(2-aminoetylo)tiometylotiazolu, do mieszaniny do¬ daje 0,36 g estru dwumetylowego kwasu N-metyloimidodwutioweglowego i calosc miesza w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzini Po odparowaniu mieszaniny pod * zmniejszonym cisnieniem pozostalosc roztwarza sie w 12 ml wody i dodaje 1,5 ml 50% NaOHi Roztwór ekstrahuje sie eterem etylowym (2 x 25 ml), warstwy organiczne laczy sie, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnjaiiem, otrzymujac 0,65 g zadanego pro¬ duktu w stanie surowymi Widmo NMR dowodzi, iz jest on identyczny z produktem z przykladu Ii Przyklad Uli W kolbie wyposazonej w chlodnice, mieszadlo i termometr umiesz¬ cza sie 20 g dwuszczawianu 2-dwumetyloaminometylo-4-(2-aminoetylo)tiometylotiazolu i 50 ml wody i odczyn roztworu doprowadza do wartosci pH 6,1 za pomoca 52 ml 2n weglanu potasowegoi Po dodaniu 7,5 g estru dwumetylowego kwasu N-metyloimidodwutioweglowego mieszanine miesza sie w temperaturze 75°C w ciagu 3 godzin, a potem chlodzi ja do temperatury pokojoweji Odczyn doprowadza sie do wartosci pH 6,5 za pomoca 3,2 ml 2n KOH i w trakcie intensywnego miesza¬ nia dodaje sie 100 ml dwuchlorometanui Odczyn doprowadza sie znowu do wartosci pH 6,5 za pomoca 1 ml 2n KOH po czym oddziela sie i odrzuca warstwe organicznai Warstwe wodna miesza sie ze 100 ml dwuchlorometanu. i odczyn doprowadza do wartosci pH 13 za pomoca 2n KOKi War¬ stwe organiczna oddziela sie, suszy nad ^€0, i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 13,1 g produktu, którego widmo NMR dowodzi, iz jest on identyczny z produktem z przykladu Ii Analiza metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, ze czystosc produktu wynosi 94,6%i Przyklad IVi W 100 ml izopropanolu rozpuszcza sie 10 g 2-dwumetyloaminomety- lo-4~(2-aminoetylo)tiometylotiazolu, po czym dodaje sie kolejno 2,8 ml kwasu metanosulfo- nowego i 6,5 g estru dwumetylowego kwasu N-metyloimidodwutioweglowegoi Mieszanine miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roztwarza w 100 ml wodyi Roztwór ekstrahuje sie dwuchlorometanem (2 x 25 ml) i chlodzi sie warstwe wodna, do której dodaje sie 50 ml dwuchloroetanu i 15 ml 50% NaOHi Warstwy rozdziela sie i roztwór ekstrahuje ponownie 50 ml dwuchlorometanui Warstwy organiczne laczy sie, suszy nad I^CO-, i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10,3 g produktu identycznego z produktem z przykladu I, majacego czystosc 96,7% (wedlug ana¬ lizy metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej - HPLC)i Przyklad Vi W 20 ml izopropanolu miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 2 g 2-dwumetyloaminometylo-4-(2-aminoetylo)tiometylotiazolu i 1,49 g estru dwumetylowego kwasu N-metyloimidodwutioweglowego i Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w dwuchlorometanie, a nastepnie prze¬ rabia dalej jak w przykladzie IV, otrzymujac 2,5 g produktu, którego czystosc wedlug KPLC wynosi 95P7%i Widmo NMR dowodzi, iz jest on identyczny z produktem z przykladu !?4 138 793 Przyklad Vii Roztwór 1,1 g 2-dwumetyloaminometylo-4-(2-aminoetylo)tiometylo- tiazolu w 9 ml wody zkwasza sie do wartosci pH 5*9 za pomoca 0,65 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego i dodaje 0,7 g estru dwumetylowego kwasu N-metyloimidodwutioweglowegOi Miesza¬ nine miesza sie w temperaturze 75°C w ciagu nocy, a potem chlodzi i odczyn jej doprowadza do wartosci pH 6,5 za pomoca 2n KOHi Mieszanine ekstrahuje sie 12 ml dwuchlorometanu i war¬ stwe wodna przerabia jak w przykladzie IV, otrzymujac 1,4 g produktu o czystosci 95,2% wedlug HPLCi Widmo NMR dowodzi, iz jest on identyczny z produktem z przykladu Ii Przyklad Viii Powtarza sie tok postepowania z przykladu VI, z tym wyjatkiem, ze poczatkowe zakwaszenie realizuje sie za pomoca 0,6 ml lodowatego kwasu octowegoi Otrzy¬ muje sie 1,3 g zadanego produktu o czystosci 93,1% wedlug HPLCi Widmo NMR tego produktu do¬ wodzi, iz jest on identyczny z produktem z przykladu Ii Przyklad VIIIi W kolbie umieszcza sie 10 g 2-dwumetyloaminometylo-4-(2-amino-* etylo)tiometylotiazolu, 14,5 ml wody, 73,5 ml 1n HC1 i 6,4 g estru dwumetylowego kwasu N- metyloimidodwutioweglowegoi Mieszanine miesza sie w temperaturze 75°C z uzyciem chlodnicy w ciagu 6 godzin, a potem chlodzi do temperatury pokojoweji Mieszanine przerabia sie jak w przykladzie IV, otrzymujac 11,3 g produktu o czystosci 93,7% wedlug HPLCi Widmo NMR do¬ wodzi, ze jest on identyczny z produktem z przykladu Ii Przyklad DCi N-metylo-N#-/2-(2-dwumetyloaminometylotiazol-4-ilometylotio)- etylo/-2-nitro-1,1-etanodwuaminai Na lazni o temperaturze 95°C miesza sie w ciagu 20 go¬ dzin 9 g N-metylo-S-metylo-N'-/2-(2-dwumetyloaminometylotiazol-4-ilometylotio)etyló/izotio¬ mocznika w 45 ml nitrometanu i 45 ml butanolu-2i Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem na lazni z ciepla woda, a pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu i miesza w temperaturze pokojoweji Po wykrystalizowaniu substancji stalej roztwór chlodzi sie na lazni lodowej w ciagu 30 minuti Mieszanine przesacza sie i odsaczo¬ na substancje stala przemywa zimnym octanem etylu i suszy na powietrzu, otrzymujac 6,5 g za¬ danego produktu w stanie surowymi Analiza HPLC wykazuje, ze czystosc tego produktu wynosi 88,6% i ze zawiera on 6 substancji stanowiacych zanieczyszczeniai W 50 ml cieplego denatu¬ rowanego etanolu rozpuszcza sie 6 g surowego produktu i roztwór miesza sie w trakcie jego stygniecia do temperatury pokojoweji Krysztaly odsacza sie, przemywa denaturowanym etano¬ lem i suszy na powietrzu w ciagu nocy, otrzymujac 4,61 g oczyszczonej nyzatydyny o tempera¬ turze topnienia 134-136°C i czystosci 96,7% wedlug HPLCi Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nyzatydyny p wzorze 1, znamienny tym, ze pochodna izotiomocznika o wzorze 2 poddaje sie reakcji z nitrometanemi138 793 CH2SCH2CH2NHC ,CHNQ ^h XNHCH CH2N CHS2 Wzór i ^CHaSC^CHaNHCC5^3 NCH3 CH2N(CH3)2 Wzór 2 CH2SCH2CH2NH 3)2 CH2N CH Wzór 3 PL PL PL PL PL PL