HU190527B - Process for preparing thiazole derivatives - Google Patents
Process for preparing thiazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190527B HU190527B HU84477A HU47784A HU190527B HU 190527 B HU190527 B HU 190527B HU 84477 A HU84477 A HU 84477A HU 47784 A HU47784 A HU 47784A HU 190527 B HU190527 B HU 190527B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- sch
- nitromethane
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Credit Cards Or The Like (AREA)
Description
Szabadalmas.'(71) Eli Lffly and Company,
Indianapolis, Indiana, US
Eljárás N-metil-N-[2-(2-dimetilaminGmetil-tiazoI-4-iI-metiItio)-etiI]-2-nitro-l,l-etén-diamin)nizatidin) előállítására (57)KIVONAT
A találmány tárgya javított nizatidin-szln tézis, amely vegyület fontos és viszonylag új H2-receptor antagonistaként elsősorban a gyomorfekély kezelésére használatos.
A( találmány szerinti eljárás az (I) képletű N-metil-N [2-(2-dimetilaminometil-tíazol-4-ll-metíl-tío)-etílJ-2-nitro-l,l etén-diamin előállítására szolgál, melynek során a (II) képletű izotiokarbamld-származékot nitro-metánnal reagáltatjuk.
psq-CHjSCHjCMjNHC SyH
CM,N(CH,)t
CHWO,
NHCMj
SCH, f7=TT-CH,SCHtCM,NHC ίψΝ XNCH, (*)
190 527
A találmány tárgya javított nlzatídln-szlntézls, amely vegyület fontos és viszonylag új H2-receptor antagonlstaként elsősorban a gyomorfekély kezelésére használatos. '
A nizqtidln, amelyet az (I) képlet szemléltet, N-metíl-N -[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il-metil-tlo)-etil]-2-nItro-l,l-etén-diainin és e vegyületet a 4 382 090 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti.
A fenti szabadalom szerint a nizatidint az 1-metflincrkapto-l-[2-(2-dimetflamino-metil-tiazol-4-il-metü-tio)-etil)amino]-2-nitro-etén reakciójával állítják elő. Ez utóbbi vegyület azonban termikusán erősen Instabil. A tűz- és robbanásveszély miatt tárolása nem célszerű, így elsősorban ipari méretekben nem alkalmazható a fenti eljárás.
A találmány szerint a nizatidint úgy állítjuk elő, hogy (11) képietű izotiokarbamid-származékot nitro-metánnal reagáltatunk.
A (II) képietű új, közbenső terméket oly módon állítjuk elő, hogy a (III) képietű meti-tio-etil-aminszármazékot
H3CH = C(SCH3)* képietű ditio-szénsav-dimetfl-észter-N-metil-Imlddel reagáltatjuk, a tiazol-vegyületre számított legalább egy mól sav jelenlétében.
Az előbbiek szerint a (II) képietű közbenső terméket nitro-metánnal reagáltatva nizatidint nyerünk. A reakciót előnyösen szekunder alkanolban vitelezzük ki, például 2-butanolban vagy izopropilban. Más oldószerek is használhatók, műit nitrilek, például acetonitrii és propionnitril, észterek, mint például etil-acetát, butil-acetát és hasonlók, továbbá primer alkanolok, mint például etanol és izobutanol, de ezekben a kitermelés alacsonyabb.
A reakciót nitro-metánnal oldószer hozzáadása nélkül is ki lehet vitelezni, az oldószer használata azonban előnyösebb. Azt találtuk, hogy a legelőnyösebb, ha a nitro-metánból és az oldószerből egyenlő súlyban használunk, és hogy nitro-metánból számottevő felesleget, mint például 5 mólt használjunk 1 mól Jzotio-karbamidra. Kívánság szerint a nitro-metánból szélsőséges mértékű - 10—25 mól - felesleg, vagy még több használható, anélkül, hogy ez nehézséget okozna.
Kívánatos, hogy a nitro-metánnal történő reakciót emelt hőmérsékleten, 50-150°C között hajtsuk végre, amin belül a 100°C körüli hőmérséklet különösen előnyös. A reakció lefolyása nem különlegesen gyors, még emelt hőmérsékleten sem, és befejeződéséhez néhány óra elteltére van szükség. A 12-24 óra közötti reakcióidő látszik alkalmasnak. Kézenfekvő, hogy magasabb hőmérséklet a folyamat gyorsabb lefolyását eredményezi, és az is, hogy a folyamatot nyomás alatt is ki lehet vitelezni, amennyiben kívánatos és ezáltal magasabb hőfok alkalmazása válik lehetővé.
Azok a kiindulási vegyületek, amelyek a (II) képlet szerinti közbenső tennék előállításához használhatók, ismert vegyületek. A tiazol vegyületet a 2 067 987 számú nagy-britanniai szabadalom ismerteti, és a ditiosav-észtert Ainley és munkatársai írták le [J. Chem. Soc., 147-152 (1944)]. A kiindulási vegyületeket nem szükséges tisztítani.
Az eljárás termékét jó tisztaságban hagyományos eljárásokkal lehet elkülöníteni, mint azt az alábbi
Í>ádák bemutatják. így például a reakcióelegyet semegesítjük, szerves oldószerrel extraháljuk, és a terméket úgy különítjük el a vizes fázistól, hogy azt erőteljesen meglúgosítva alkalmas szerves oldószerrel, különösen diklór-metánnal kivonatoljuk.
Eljárásunk kivitelezését a következő példáik szem léltetik:
, 1. példa
N-Metil-S-Metil-N -[2-(2-dimetilaminometil-tiazol4-U-metil-tio)-etil]-izotiokarbamid
Egy lombikba 2 g 2-(dimetil-amino-metil)-4-[(2-amino-etil)-tiometil]-tiazolt, 25 ml denaturált szeszt, 0,72 ml tömény sósavat és 1,16 g ditioszénsav-dimetil-észter-N-metil-imidet mérünk be, és 16 órán át visszafolyató hűtővel forralunk. Ezt követően vákuumban olajos maradékáig pároljuk be. A maradékot 25 ml vízzel vesszük fel, és kétszer 15 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A vizes réteget lehűtjük és 3 ml 50%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes oldatot két alkalommal 20 ml dietil-éterrel kivonatoljuk. A kivonatot vákuumban bepárolva 2 g nyersterméket nyerünk. Ezt tömegspektrumával azonosítottuk, ami 318-as molekulasúlyt ídott.
NMR: (CDC13) delta: 7,07 (s, ÍH), 3,87 (s, 2H),
3,75 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (s, 9H).
, 2. példa
N-metil-N -[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-2-nitro-l ,1-etén-diamin g N-metíl-S-metil-N’-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-izotiokarbamidot 45 ml nitro-metánban és 45 ml 2-butanolban 95°C-os hőmérsékleten 20 órán át keverünk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk vízfürdőn vákuumban, és a maradékot 50 ml etil-acetátban oldva szobahőmérsékleten keverjük. Kristályos, szilárd anyag válik ki. Az oldatot jégen 30 percen át hűtjük, szűrjük, hideg etil-acetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. A kívánt anyag 6,5 g-ját nyerjük, nyerstermék alakjában, amelyet nagyteljesítményű folyadék-kromatográffal vizsgálva 88,6%-os tisztaságúnak találtuk, 1 amellett, hogy hatféle szennyezést tartalmaz.
A nyerstermék 6 g-ját 50 ml meleg, denaturált szeszben oldjuk, és az oldatot keverve szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük, denaturált szesszel mossuk, és egy éjjelen át levegőn szárítva 4,61 g tisztított nizatidint nyerünk. Op.: 134-136eC.
Nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiás mód szerrel vizsgálva, tisztasága: 96,7%.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás az (I) képietű N-metil-N’-[2-(2-dimetilaminometil-tíazol-4-il-metil-tio)-etil j-2-nitro-1 ,1 -etén-diamin előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képietű izo-tio-kaibamid-származékot nitro-metánnal reagáltatjuk.-2190527Nemzetközi osztályjelzet: - C 07 D 277/28 ch2sch2ch2nhc chno2NHCH.CHiN(CHj)a (I) | g' | CH£ sch2 ch2nhcΤ ΪCHaN(CHj)zNCH (ll)Εψι ch2n(ch5)2 ch2sch2ch2nh2 (III)Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Fk.: Himer ZoltánKÓDEX
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46429683A | 1983-02-07 | 1983-02-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190527B true HU190527B (en) | 1986-09-29 |
Family
ID=23843341
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84477A HU190527B (en) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Process for preparing thiazole derivatives |
| HU86873A HU194198B (en) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Process for preparing n-methyl-s-methyl-n'-square brackets open 2-(2-dimehtylaminomethyl-thiazol-4-yl-methyl-thio)-ethyl square brackets closed-isothiourea |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU86873A HU194198B (en) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Process for preparing n-methyl-s-methyl-n'-square brackets open 2-(2-dimehtylaminomethyl-thiazol-4-yl-methyl-thio)-ethyl square brackets closed-isothiourea |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0116452B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59152378A (hu) |
| KR (1) | KR860000767B1 (hu) |
| AT (1) | ATE84530T1 (hu) |
| AU (1) | AU559639B2 (hu) |
| BG (1) | BG45216A3 (hu) |
| CA (1) | CA1221369A (hu) |
| CS (1) | CS240994B2 (hu) |
| DD (1) | DD216459A5 (hu) |
| DE (1) | DE3486032T2 (hu) |
| DK (2) | DK164501C (hu) |
| EG (1) | EG17702A (hu) |
| ES (1) | ES8601941A1 (hu) |
| FI (1) | FI840474A (hu) |
| GB (1) | GB2134521B (hu) |
| GR (1) | GR81755B (hu) |
| HU (2) | HU190527B (hu) |
| IE (1) | IE56763B1 (hu) |
| IL (1) | IL70880A (hu) |
| NZ (1) | NZ207046A (hu) |
| PH (1) | PH19941A (hu) |
| PL (1) | PL138793B1 (hu) |
| PT (1) | PT78063A (hu) |
| RO (1) | RO87706A (hu) |
| SU (1) | SU1303028A3 (hu) |
| UA (1) | UA6020A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA84869B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0230127A1 (en) * | 1985-12-18 | 1987-07-29 | Eli Lilly And Company | Synthesis of nizatidine |
| ES2038922B1 (es) * | 1991-12-30 | 1994-04-16 | Fermentaciones Y Sintesis Espa | Procedimiento para la obtencion de nizatidina. |
| US5470865A (en) * | 1994-08-30 | 1995-11-28 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200578A (en) * | 1978-12-18 | 1980-04-29 | Bristol-Myers Company | Thiazole derivatives |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
-
1984
- 1984-02-06 FI FI840474A patent/FI840474A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-02-06 HU HU84477A patent/HU190527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CS CS84812A patent/CS240994B2/cs unknown
- 1984-02-06 IL IL70880A patent/IL70880A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DE DE8484300720T patent/DE3486032T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-06 IE IE274/84A patent/IE56763B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 ES ES529492A patent/ES8601941A1/es not_active Expired
- 1984-02-06 SU SU843700902A patent/SU1303028A3/ru active
- 1984-02-06 EP EP84300720A patent/EP0116452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-06 DK DK051984A patent/DK164501C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 AU AU24215/84A patent/AU559639B2/en not_active Ceased
- 1984-02-06 CA CA000446798A patent/CA1221369A/en not_active Expired
- 1984-02-06 AT AT84300720T patent/ATE84530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 BG BG8464154A patent/BG45216A3/xx unknown
- 1984-02-06 GB GB08403109A patent/GB2134521B/en not_active Expired
- 1984-02-06 PH PH30202A patent/PH19941A/en unknown
- 1984-02-06 RO RO84113523A patent/RO87706A/ro unknown
- 1984-02-06 ZA ZA84869A patent/ZA84869B/xx unknown
- 1984-02-06 UA UA3700902A patent/UA6020A1/uk unknown
- 1984-02-06 HU HU86873A patent/HU194198B/hu unknown
- 1984-02-06 DD DD84259880A patent/DD216459A5/de unknown
- 1984-02-06 PT PT78063A patent/PT78063A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 GR GR73715A patent/GR81755B/el unknown
- 1984-02-07 JP JP59021529A patent/JPS59152378A/ja active Granted
- 1984-02-07 PL PL1984246097A patent/PL138793B1/pl unknown
- 1984-02-07 NZ NZ207046A patent/NZ207046A/en unknown
- 1984-02-07 EG EG92/84A patent/EG17702A/xx active
- 1984-02-07 KR KR1019840000567A patent/KR860000767B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-19 DK DK021292A patent/DK164906C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3979449A (en) | Preparation of an asparagine or a glutamine | |
| HU213405B (en) | Process for producing new benzoic acid derivatives having cardiovascular activity and pharmaceutical compns. comprising the said compds. | |
| GB1593560A (en) | Chirally substituted 2-amidazolin-5-ones | |
| KR100292133B1 (ko) | O-치환 히드록실암모늄염의 제조 방법 | |
| US5101040A (en) | Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide | |
| HU176897B (en) | Process for preparing 3-/cyanimino/-3-amino-propionitrile derivatives | |
| HU190527B (en) | Process for preparing thiazole derivatives | |
| JP2000502661A (ja) | ２―クロロ―５―クロロメチルチアゾールの合成方法 | |
| JPH0346460B2 (hu) | ||
| KR20010005943A (ko) | 0-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-히드록심산할라이드의 제조방법 | |
| US3274170A (en) | Carboxylic acid amides | |
| US20210246123A1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| HU182572B (en) | Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| CA2054821C (en) | Process for the production of 3-aminocrotononitrile | |
| US4275216A (en) | Process for preparing 4(5)-hydroxymethyl 5(4)-lower alkyl imidazoles | |
| JP2991832B2 (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| HU196385B (en) | Process for producing nizatidine | |
| US4892956A (en) | 5-cyano-4,5-dihydro-3,4-dicarboxypyrazole derivatives | |
| JP2671401B2 (ja) | α‐アミノチオアセトアミド誘導体およびその製造法 | |
| JPS6360969A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| JP4070608B2 (ja) | 光学的に活性なジヒドロピロンの製造方法 | |
| US4924001A (en) | Process for preparing 5-cyano-4, 5-dihydro-3,4-dicarboxypyrazole derivatives | |
| KR930006198B1 (ko) | 신규 α-클로로케톤 유도체 및 그 제조법 | |
| KR940010282B1 (ko) | 시아노 구아니딘 유도체와 그 제조법 | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |