SU458130A3 - Способ получени нитрофурилпириидиновых производных - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОФУРИЛПИРИМИДИПОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ

Предлагаетс  способ получени  новых нитрофурилпиримидиновых производных или пх солей, обладающих биологической активностью , которые можно использовать в фармакологии и медицине.

Известен способ получени  нитрофурилпиримидиновых производных общей формулы

Ш,-ОЦ О-СН;

-CH,-F , и 14где R - диалкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода в каждой алкильпой группе, пирролидипо-, пиперидипо-, гексаметиленимнНО- , ниперазино- илн морфолиногруппа, заключающийс  в том, что соединение общей формулы

т

где R- алкоксирадикал с 1-6 атомами углерода,

подвергают взаимодействию с соответствующим амином.

Предлагаемым способом были получены ранее не описанные соединени , обладающие более высокой физиологической активностью.

Предлагаетс  снособ получени  нитрофурилпиримидиновых производных общей формзлы 1

Ог-ОЧ -CHr«4-N(, и

где R - циклический (нреимущественно с 3-7 атомами углерода) или линейный (с 1 - 6 атомами углерода) насыщенный или ненасыщенный алкил с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, который может быть замещен одной или двум  окси- или ацплоксигруннами или одной алкоксн-, диалкиламино- , тетрагидрофурнл- или фенильной грунной;

R - атом водорода илн ацильна  группа.

Способ заключаетс  в том, что соединение общей формулы 2

25

(H2-CHf-Z.

Б О -sгде R - атом водорода или нитрогруппа;

Z - остаток эфира сульфокислоты, атом хлора или брома;

подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы 3

R-NH2,

где R имеет приведенные значени , и затем полученные соединени , где R -атом водорода, нитруют и (при необходимости, перед или после нитровани  соответственно) ацилируют аминогруппу и/или имеющиес  гидроксильные группы, омыл ют ациламиногруппу и/или имеющиес  ацилоксигруппы.

Целевой продукт может быть выделен как в свободном виде, так и в виде его соли известными способами.

Дл  взаимодействи  фурилпиримидина общей формулы 2 с амином общей формулы 3 раствор ют фурилпиримидин в любом подход щем растворителе, преимущественно в диоксане , этаноле или триамиде гексаметилфосфорной кислоты. Взаимодействие с амином провод т при повышенной температуре, преимущественно при 50-100°С.

Нитруют соединени  путем растворени  их в концентрированной серной кислоте или уксусном ангидриде и смещивани  с концентрированной азотной кислотой или смесью концентрированных азотной и серной кислот при минус 20 - плюс 40°С.

Ацилирование провод т путем обработки соединений ангидридами кислот или в основной среде, преимущественно в пиридине, взаимодействием с галогенидом кислоты.

Омыл ют адиламиногруппу до соответствующей ацилоксигруппы по известному способу.

Пример 1. 2-(2-Фурил)-5-(2-метиламиноэтокси )пиримидин.

5,40 г 2-(2-фурил)-5-(2-п-толуолсульфонилоксиэтокси ) пиримидина раствор ют в 75 мл этанола и кип т т с 50 мл водного раствора (35%-ного) метиламина в течение 18 час с обратным холодильником. Затем добавл ют еще 25 мл раствора метиламина и кип чение продолжают еще 6 час. После этого раствор концентрируют, смешивают с водой, нейтрализуют 2 н. раствором едкого натра и продукт извлекают уксусным эфиром. Раствор уксусного эфира высушивают, упаривают и осадок выкристаллизовывают из диизопропилового эфира, выход 2,2 г, т. пл. 105°С.

2-(5-Нитро-2-фурил)-5 - (2-метиламиноэтокси )пиримидингидрохлорид.

1,01 г 2-(2-фурил)-5-(2-метиламиноэтокси)пиримидина раствор ют в 7 мл концентрированной серной кислоты, раствор охлаждают до 0°С и добавл ют смесь 0,4 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,52) и 0,4 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 0°С, затем в течение 2 час при комнатной температуре. Массу выливают в лед ную воду , нейтрализуют едким натром, насыщают хлористым натрием и продукт извлекают уксусным эфиром. Раствор уксусного эфира сушат , смешивают со спиртовым раствором НС1, уиаривают и осадок выкристаллизовывают из смеси метанол/этанол (1 : 1), выход 0,1 г, т. пл. 235°С (с разложением).

Пример 2. 2-(2-Фурил)-5- 2-{М-ацетил-2ацетоксиэтиламино ) -этокси пиримидии.

36,0 г 2-(2-фурил)-5-(2-га-толуолсульфонилоксиэтокси ) пиримидина и 30,6 г этаноламина

кип т т в 400 мл этанола в течение 30 час с обратным холодильником. Раствор концентрируют , смешивают с водой и едким натром и продукт выдел ют с раствором уксусного эфира . Раствор уксусного эфира сушат, коицентрируют , смешивают со 150 мл уксусного ангидрида и несколькими капл ми концентрированной серной кислоты и нагревают до 100°С в течение 2 час. Раствор упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из толуола , выход 12,9 г, т. пл. 100°С.

2-{5-Нитро-2-фурил)(2 - гидроксиэтиламино ) этокси пиримидин-гидрохлорид.

12,9 г 2-(2-фурил-5- 2-(Ы-ацетил-2-атетоксиэтиламино )этокси пиримидина раствор ют в

80 мл уксусного ангидрида и при 0°С к раствору добавл ют смесь 4,15 мл концентрированной азотной кислоты (id 1,52) и 4,15 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение

1 час, выливают в лед ную воду, осадок отфильтровывают и кип т т в течение 1 час со iOO мл 5 н. сол ной кислоты с обратным холодильником . Затем массу упариваЕОТ в вакууме и остаток выкристаллизовывают из метанола , выход 7,1 г, т. пл. 214°С.

2-(5-Нитро-2-фурил)(2 - гидроксиэтиламино ) этокси пиримидин-гидрохлорид.

0,40 г 2-(5-нитро-2-фурил)-5-(2-/г-толуолсульфоиилоксиэтокси ) пиримидина и 0,24 г этаноламина перемешивают в 1 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты в течение 1 час при 60°С, смешивают с водой и небольшим количеством 1 н. едкого натра и продукт выдел ют уксусным эфиром. Раствор уксусного

эфира смешивают со спиртовым раствором сол ной кислоты, упаривают и осадок выкристаллизовывают из метанола, выход 0,9 г.

Пример 3. 2-(5-Питро-2-фурил)(тетрагидро-2 - фурилметиламиио)этокси пиримидингидрохлорид .

0,81 г 2-(5-нитро-2-фурил)-5-(2-«-толуолсульфонилоксиэтокси ) пиримидина и 0,4 г тетрагидрофурфуриламина кип т т в 20 мл диоксана в течение 4 час с обратным холодильНИКОМ . Затем раствор , поглощают содой, выдел ют уксусным эфиром, раствор уксусного эфира сушат, смешивают со спиртовым раствором ПС1, упаривают и осадок иерекристаллизовывают из этаиола, выход 0,30 г,

т. пл. 232°С.

Пример 4. 2-(5-Нитро-2-фурил)(Мацетилметиламино )этоксипиримидин.

3,5 г 2-(2-фурил)-5-(2-метиламиноэтокси) пиримидина нагревают в 50 .мл уксусного ангидрида в течение 0,5 час до 100°С, затем охлаждают до 0,5°С и добавл ют 1,65 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,52) и 1,65 мл концентрированной серной кислоты. Массу продолжают енце перемешивать при охлаждении в течение 1 час, выливают в лед ную воду, нродукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, выход 1,94 г, т. пл. 153°С.

Пример 5. 2-(2-Фурил)(М-ацетилэтиламино )этокси пиримидин.

5,4 г 2-(2-фурил)-5-(2-п-толуолсульфонилоксиэтокси ) пиримидина и 15мл этиламина кип т т в 70 мл этанола в течение 20 час с обратным холодильником. Затем массу концентрируют; смешивают с водой, довод т до щелочной реакции 2 н. едким натром, продукт выдел ют с уксусным эфиром, раствор уксусного эфира промывают, сушат и упаривают . Осадок смешивают с 40 мл уксусного ангидрида и двум  капл ми концентрированной серной кислоты и нагревают в течение 1 час до 100°С. Затем смесь упаривают в вакууме , осадок смешивают с водой, довод т до ш,елочной реакции 2 н. едким натром, выдел ют с уксусным эфиром, раствор уксусного эфира упаривают и осадок перекристаллизовывают из смеси диизопропиловый эфир/тетраидрофуран (2: 1), выход 3,3 г, т. пл. 133°С.

2-(5-Нитро-2-фурил)-5 - 2- (N - ацетилэтиламино ) этокси пиримидин.

3,3 г 2-(3-фурил)(М-ацетилэтиламино )этокси -пиримидина раствор ют в 20 мл ацетангидрида и при прикапывают смесь 1,3 мл концентрированной азотной кислоты (d 1,48) и 1,3 мл концентрированной серной кислоты. Массу перемешивают в течение 1 час при охлаждении льдом, выливают в лед ную воду, нродукт выдел ют уксусным эфиром, раствор уксусного эфира промывают, сушат, упаривают и осадок перекристаллизовывают из этанола, выход 2,0 г, т. пл. 142°С.

Пример 6. 2-(2-Фурил)-3-(Ы-формил-2-нпропиламиноэтокси ) пиримидин.

2,47 г 2-(2-фурил)-5-(2-м-пропиламиноэтокси ) пиримидина раствор ют в 20 мл муравьиной кислоты и 80 мл уксусного ангидрида и оставл ют сто ть на ночь. В вакууме смесь полностью упаривают и осадок нерекристаллизовывают из диизопропилового эфира, выход 1,70 г, т. пл. 98°С.

2-(5-Нитро-2-фурил)-5-(Ы - формил-2-«-пропиламиноэтокси ) пиримидин.

0,27 г 2-{2-фурил)-5-(,М-формил-2-н-нропиламиноэтокси )пиримидина раствор ют в 5 мл уксусного ангидрида, смешивают с 0,1 мл концентрированной серной кислоты и 0,1 мл концентрированной азотной кислоты при 0°С, при этой температуре еше 1 час перемешивают, выливают в лед ную воду и твердый продукт перекристаллизовывают из изонропанола. Получают 0,1 г продукта, т. пл. 132°С.

Пример 7. 2-(5-Нитро-2-фурил)(Мацетил-2 - гидроксиэтиламино)этокси пиримидин .

3,78 г 2-(5-нитро-2-фурил)(Ы-ацетил-2ацетоксиэтиламино ) этокси пиримидина перемешивают при 40°С в 200 мл 1 н. сол ной кислоты в течение 12 час, затем полностью упаривают в вакууме и осадок перекристаллизовывают из метанола, выход 1,1 г, т. пл. 179°С.

Пример 8. 2-(2-фурил)(2 - оксипропнламино )этокси - пиримидин.

18,2 г2-(2-Фурил) - - н - толуолсульфонилоксиэтокси ) пиримидинакип т т с

18,8 г 2-гидроксипропиламина в 200 мл этанола в течение 20 час с обратным холодильником . Массу концентрируют, смешивают с водой и 1 н. едким натром, выдел ют с уксусным эфиром и раствор уксусного эфира упаривают. Осадок нерекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Выход 9,3 г, т. пл. 100°С. 2-(2-Фурил)(М - ацетил - 2 - ацетоксипропиламино )этокси пиримидин.

9,3 г 2-{2-фурил)(2-оксицропиламино)этокси пиримидина раствор ют в 100 мл ацетангидрида и смешивают с одной каплей концентрированной серной кислоты. Массу оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 12 час, затем в течение 1 час подогревают на паровой бане, концентрируют и продукт очиш,ают с помош,ью хроматографии на 300 г силикагел  в смеси метиленхлорид/

ацетон (1; 1), затем перекристаллизовывают

из уксусного эфира, выход 6,7 г, т. пл. .

2- (5-Питро-2-фурил) -5- 2- (N- ацетил-2-ацетоксинропиламино ) этокси пиримидин.

5,81 г 2-(2-фурил)(Ы-ацетил-2-ацетоксипрониламино )этокси пиримидина раствор ют в 80 мл ацетангидрида и при 0°С смешивают с 2,6 г концентрированной азотной кислоты (d 1,52) и 1,75 мл концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 час, выливают в лед ную воду, устанавливают рН 4,5 едким натром, выпавший продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, выход 3,9 г, т. пл. 123°С.

45

Предмет изобретени 

Способ получени  нитрофурилпиримидиновых производных общей формулы

R

,/

х -о-еи -еи   .

где R - циклический или линейный насыщенный или ненасыщенный алкил с разветвленной или неразветвленной углеродной цепью, который может быть замещен одной или двум  окси- или ацилоксигруппами или одной алкокси-, диалкиламино-, тетрагидрофурилили фенильной группой;

R - атом водорода или ацильна  группа, отличающийс  тем, что соединение обшей формулы

С

о-Он.

-dHg-z

/

О

где R - атом водорода или нитрогруппа;

Z - остаток эфира сульфокислоты, атом брома или хлора,

подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы

R-NH2

где R имеет приведенные значени ,

и затем полученные соединени , где R - атом водорода, нитруют и, в случае необходимости перед или после нитровани , ацилируют аминогруппу и/или имеющиес  гидроксильные группы, омыл ют ациламиногруппу и/или имеющиес  ацилоксигруппы с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединени  или соли известными способами.