SU544367A3 - Способ получени алкиловых эфиров -аспарагил- -фенилаланина или их солей - Google Patents

Claims (3)

1. как алканол, тетрагидрофуран, хлороформ, бензол в кислой среде при температуре от -20°С до температуры кипени  реакционной массы. Мольное соотношение алканол: об - - L -аспарагил- L -фенилаланин составл ет от 0,5 до 50, предпочтительно от 1 до 10 Пример 1. N -формил- oi - L -ас парагил- L -фенилапанин. В реакционный сосуд при 45-50 С в теч ние примерно 45 мин к смеси из 30 г ( 0,21 мол ) N -формил- L -аспарагинового ангидрида и ЗОО г лед ной уксусной кислот добавл ют 34,6 г (0,21 мол ) L -фенилаланина . Полученную смесь выдерживают при этой температуре в течение ЗО мин, а затем охлаждают до 25°С. Полученный кристалличес кий продукт отфильтровывают и промывакуг 50 г лед ной уксусной кислоты. Выход N -формил-ос , - L -аспарагил- L -фенилаланина составл ет 40,5 г; т. пл. 180-182°С. Пример 2. В реакциот-гаый сосуд добавл ют 288 г (2,82 мол ) уксусного ан гидрида к 428 г 97%-ной муравьиной кисло ты в течение 45 мин при 25 С и выдерживают смесь в течение 45 мин, затем добавл ют 147 г (1,1 мол ) U -аспарагиновой кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение примерно 3,5 час при 25°С. Некоторый избыток муравьиной кислоты удагш- ют фракционной перегонкой. Добавл ют такое количество лед ной уксусной кислоты, чтобы довести общее количество присутствующей уксусной кислоты до 972г. В течение 45 мин при 50 С добавл ют 174 г (1,05 мол ) L -фенилаланина. Полученную массу выдерживают при 50°С в течение ЗО мин, а затем охлаждают до 25 С. Кристаллический N -формил- оС L -аспарагил- L -фенилаланин центрифугируют и промывают 2ОО см лед ной уксусной кислоты. Выход продукта 173 г; т. пл. 182-184°С. Пример 3. oC-L, -аспарагил- L -фенилаланин . Смесь из 10О г (О.322 мол ) N -фори мил- об - L -аспарагил- L фенилалан1Ша и 59,7 г (0,607 моп ) 37%-ногоНСе Б о. 392 см воды нагревают при 60 С в течение 4-5 час. Полученный раствор частично нейтрализуют 32,6 г (0,41 мол ) 50%NaOH а затем охлаждают до 20-25 с. Полученный твердый продукт собирают и промывают 50 см холодной воды (5 С). Количество извлеченного оС - L -аспарагил- Ь -фенилаланина , собранного вначале, составл ет 32,7 г. Смесь маточной жидкости и промывной воды от первой ступени дополнительно нейтрализуют при 60°С 17,6 г (0,22 мол ) 5О% N аОН. Охлаждение реакционной массы до 25°С, сбор образовавщегос  твердого вещества и промывка его 50 см холодной воды дают еще 45 г oi - L -аспарагил- 1, -ф нилаланина . Общий выход оС - L -аспаригил-L -фенилаланина составл ет 77,7 r.ciC + + 30,2°С; с 0,7; 75%-на  водна  уксусна  кислота. Пример 4. Метиловый эфир оС -L -аспарагип- L -фенилаланина. Раствор из 22,3 г оС - L -аспарагил-L -фенилаланина; 24,3 мл 3,76 Н. сол ной кислоты в метаноле и 25 м  метанола перемешивают при ЗО С в течение 1,5 час. После завершени  реакции этерификации дл  осаждени  непрореагировавшего оС - L -аспара- ГИЛ- L, -с|зенилаланина по капл м в течение 12 мин периода добавл ют 2,85 г 50%-ного раствора едкого натра. Реакционную массу перемешивают 4-5 мин при кокшатной температуре . Кристаллический оС - L -асдарагил-L -фенилаланин отдел ют фильтрацией. Отжатый осадок оС - Ь -асцарагил- L -фенилаланина промыли двум  10-мл порци ми метанола и высушили с получением 6,5 г оС - L -аспа- рагил- L -фенилаланина (чистотой около 90%, определенной с помощью ТСХ). Фильтрат и промывочные жидкости возвращают в реакционный сосуд и удал ют метанол перегонкой в вакууме. К остатку после перегонки добавл ют 45 мл воды и 8,3 мл 37%-ной сол ной кислоты. Реакционную массу перемешивают при 0-5 С в течение 1,5 час и отфильтровывают хлористоводородную соль метилового эфира оС - 1 -аспарагил- L -фенилаланина . Извлеченный отжатый осадок раствор ют в 120 мл воды при 50 С и рН полученного раствора довод т до 4,5 путем добавлени  3,2 г раствора едкого натра. Полученную массу перемешивают в течение 1,5 час при О-5°С и отфильтровывают метиловый эфир оС - L -аспарагил- L -фенил- аланина. Извлеченный отжатый осадок промывают п ть раз по 6 мл порци ми воды при 0-5 С и затем высушивают, получают 6,7 г метилового эфира сС - Ь -аспарагил-L -фенилалан та с чистотой выше 98% (ТСХ). Формула изобретени  1. Способ получени  алкиловых эфиров о - L -аспарагил- L -фенилаланина или их солей взаимодействием производного аспарагиновой кислоты и фенилаланина, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса взаимодействию с L -фенилаланином подвергают W -защщценный - L -ас- 5 парагиновый ангидрид с образованием N - -защищенного о - L -аспарагип- L -фенилаланина , удал ют защитную группу обычным способом, например кислотным гидролизом, этерифицируют алканолом получающийс  сС - - L -аспарагил- L -фенилаланин до сложного алкилового эфира оС - L -аспарагил- L -ф&нилаланина и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 54436 6
2. 2. Способ по п. 1, отличаю - щ и и с   тем, что в качестве N -защищенного- Ц -аспарагинового ангидрида используют N -формип- L -аспарагиновый ангидрид .
3. 3. Способ по пп. 1и2, отличающ и и с   тем, что в качестве алканола примен ют метанол.