SU540867A1 - Способ получени цис- -диметил9-/3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропилиден/-тиоксантен-2-сульфонамида - Google Patents

Description

кипении 2 час в атмосфере азота. В результате получают ic почти количбст1венным выходом смесь цис-, транс-изомеров Ы,Ы-ди-метил-9- 3 (4-метил-1-липерази«1Ил)-прО1пил«ден - тиоксантен-2-сульфонамида (соотношеиие 2:3). Эту смеюсь обрабатывают двум  эквивалентами щавелевой .кислоты в 50%-ном водном этаноле. В результате осаждаетс  больи а  часть диоксалата транс-изомера. Дыс-изомер извлекают из маточдого ра створа путем превращени  в свободное осно,вание с последующей кристаллизацией из диэтилового эфира. Остаток после испарени  диэтилового эфира из маточного раствора и диоксалат транс-изомера объедин ют, раствор ют в 2 н. водном растворе сол ной кислоты и нагревают при кипении до превращени  в равновесную смесь изомеров с соотнощением 2:3 (приблизительно 1 час).

После четырехкратного повторен-и  процедуры транс-изомер превращают в г(ыс-изомер с выходоМ 7:2%.

Недостатком способа  вл етс  низкий выход ц«с-и:зомера. Недо-статком также  вл етс  сложна  технологи  разделени  полученной смеси изомеров.

Целью изобретени   вл етс  увеличение выхода цис-изомера и упрощение процесса.

Предлагаемый способ получени  Основан на последовательной гидратации п дегидратации транс-изоМера.

I-CH CHiCH

SO -NlCHjlz

i.HxS04

2.

СНз --N -Я- CHjCHjCH i ОН

(СНз),

/-, ШСНгСНг К-ОНз

(С11з),

fOCl;

C Hfi Смесь цис-, транс-изомеров. Отличительна  особенность предлагаемого опособа заключаетс  iB том, что транс-изомер сульфатируют концент.рНровапной серной кислотой и последующим гидролизом превращают в 9-гидрокси- .М,М-ди.меРИл-9- 3-(4-Метил - 1 - пиперазинил )-пропил - Т1ИОксантен-2-суль фонамид, который дегидратируют хлорокисью фосфора в безводном пиридине 1пр1И 80-ilOO°C.

Сульфатирование провод т концентрированной серной кислотой дри 10-45°С, гидролиз ведут лед ной водой и затем осаждают 9гидрокои- ,1х1-диметил-9- 3-(4-:метил - l-nHiTepазиНил )-пропил -тиоксаптбн-2-сульфонамид в виде оснсвани  растворо-м щелочи.

Полученна  омесь цис-, транс-изомеров N,Nдимет1Ил-9- 3- (4-метил-1 - пиперазинил) - пропилиден -тиоксантен - 2-сульфонамида имеет

соотношение 1:1, то-есть более выгодное, чем соотношение в прототипном способе. Это позвол ет применить более простой и более экономичный способ разделени , а также достичь более полного превращени  за меньшее число

циклов.

Преимущество предлагаемого способа состоит также в том, что дл  получени  цисизомера не требуетс  особо чистый трансизомер , это объ сн етс  тем, что промежуточное соединение I значительно легче поддаетс  очистке, чем исходный транс-изомер.

Предл гаемый способ  вл етс  также способом утилизации отходов цыс-изомера. Эти отходы неизбежно образуютс  при доведении

препарата до фармакопейной чистоты (цисизомер при гидратации также дает соединение I).

Фармакологическое и опектроскопическое исследование (УФ- п ИК-) показывает полную

идентичность ц«с-изомера, полученного предлагаемым способом, с цис-изомером, полученным непосредственно по реакции Виттига.

Пример. 8 г неочищенного транс-изомера N,N-димeтил-9- 3-(4-lмeтил-l - пиперазинил)прапилиден -Т1Иоксантен - 2 - сульфонамида с т. пл. 104-106°С раствор ют в 28 мл конц. серной кислоты при охлаждении. Реакци  идет с выделением тепла, и температура самопроизволыю поднимаетс  до . Гомогенную темню-оранжевую смесь выливают в 280 мл воды со льдом, смесь моментально обесцвечиваетс . Затем при охлаждении и перемешивании прибавл ют водный раствор NaOH или КОН до полного осаждени  основани . Осадок фильтруют , промывают многократно водой, сушат и получают 8,3 г (99%) сырого 9-гидрокси-Ы,Ндиметил-9- 3- (4-метил-1-пиперазинил) - пропил -тиоксантен-2-сульфонамида (I). Его перекристаллизовывают из ацетонитрила или

ацетона. Выход очищенного продукта 6,8 г (82%); т. пл. 164-165;5°С (из ацетона).

Найдено, %: С 59,54; 59,38; Н 6,97; 6,74; N 9,10; 9,12; S 13,45; 13,69. Вычислено дл  С2зНз1ЫзОз52, %: С 59,80;

Н 6,72; N 9,10; S 13,85.

В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загружают 6,8 г 1,45 мл свежеперегнанного над КОН пиридина . Реактор охлаждают в лед ной бане и медленно по капл м прибавл ют 10,4 г РОС1з. Омесь выдерживают 30 мин при комнатной температуре и нагревают 30 мин на масл ной баие с температурой 80-ЮО С. Затем охлаж

дают, выливают в 400-500 мл лед ной воды

и раствором КОН довод т до рН 10. При сто нии выпадает кристаллическа  смесь изомеров , ее центрифугируют при 2000 об/мин и отдел ют декантацией. Таким же образом промывают 6-7 раз водой дл  удалени  пиридина . Дл  лучшего отделени  тонкого осадка в промынную воду добавл ют хлористый натрий . Получают 6,2 г смеси цис-, транс-изомеров Ы,1М-диметил-9- 3-(4-метил-1-пиперазинил )-1Пропилиден -тиоксантвн-2 - сульфона-мида .

Омесь раздел ют путем эк-стракции трансизомера диэтилоеым эфироМ. 6,2 г кристаллической смеси два раза экстрагируют порци ми по 44 мл диэтилового эфира, перемешиеают в течение нескольких минут при комнатной температуре и фильтруют. Затем осадок дважды промьизают порци ми по 22 мл диэтилового эфира, перемешива  суспензию « нагрева  до 36°С в течение 5 мин. Получают 3,2 г неочищенного г ис-изомера с т. пл. 140-143°С. Из объеди.ненного эфирного экстракта удал ют растворитель в вакууме при комнатной температуре и получают 3 г неочищенного трансизомера с т. пл. 100-ЮУ С. Из него без дополнительной очистки получают t uc-изомвр вышеописанным способом, при этом не требуетс  очистка промежуточного соединени  I.

В результате четырех циклов получают 5,1 г неочишеННОГо {ыс-изомера с т. пл. 144- 145,5°С и 0,27 г транс-изомера. Выход г ыс-изомера 78% от теорети1ческого.

Яыс-изомер раствор ют в 100 мл метиленхлорида . Раствор обесцвечивают активированным углем и растворитель удал ют в (вакууме при комнатной температуре. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, а затем очищают однократной перекристаллизацией из ацетона . Получают 3,0 г 1{ис-изомера с т. пл. 148,5-149,5°С.

Пайдено, %: С 62,57; 61,95; Н 6,69; 6,48; N 9,38; 9,55; S 14,45; 14,33.

Вычислено дл  C 5n29N3O2S2, %: С 62,50; Н 6,55; N 9,50; S 14,45.

Claims (3)

1.Способ получени  ,N-дИMeтил-9- 3 (4-метил-1-пиперазинил) - пропилиден - тиоксантен-2-сульфонамида из N,N-димeтил-9-oKlCo тиоксантен-2-сульфонамида и (4-метил-1пиперазинил ) - пропилиден - трифенилфосфорана по реакции Виттига, с последующим раз1делвнием цис- и гранс-изомеров, отличающийс  тем, что, с целью повыщени  выхода г «с-изомера и упрощени  технологии , г; анс-изомер подвергают сульфатировалию концентрированной серной кислотой с последующим гидролизом полученного продукта реакции в 9-гидрокси-.Ы,;Ы-диметил-9- 3-(4метил-1-пнперазинил ) пропил - тиоксантен-2сульфонамид , последний подвергают дегидратированию хлорокисью фосфора в безводном пиридине при 80-100°С, и полученную при этом смесь изомеров раздел ют экстракцией.

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что транс-изомер сульфатируют при 10-45°С, гидролизуют лед ной водой с последующиь осаждением полученного при этом 9-гидроксиЫ ,Ы-диметил-9- 3-(4-метил-1 - пиперазинил)пропил -тиоксантен-2-сульфонамида раствором щелочи.

3.Способ 1ПО п. 1, о тл ич а ю щи йс  тем, что смесь изомеров раздел ют путем экстракции г;;анс-изомера диэтиловым эфиром.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе изобретени :

1. Патент Великобритании № 1118460, кл. С 07d 1968; патент Франции № 91019, «л. С 07d,f, 1968 (прототип).

2.Патент Бельгии № 647066, кл. С 07d 1964; патент США N° 3310553, кл. 260-240, 1967.

3.J. F. Muren, В. М. Bloom. Thioxautene Psychopharmacological Agents. J. Med. Chem., 3(1), 17-23, 1970.