CN103130870B

CN103130870B - α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN103130870B
Application number: CN201110388828.5A
Authority: CN
Inventors: 罗春龙; 杨小锋
Original assignee: JIANGSU WEIDUO CO Ltd
Current assignee: JIANGSU WEIDUO CO Ltd
Priority date: 2011-11-30
Filing date: 2011-11-30
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2031-11-30
Also published as: CN103130870A

Abstract

本发明公开了一种α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，该方法为：先将乙酸酐、氧化镁、L-天冬氨酸和甲酸依次混合后，在35～50℃反应5～6h；然后降温到23～28℃，先加入乙酸和L-苯丙氨酸并保温反应5.5～6.5h，再补加乙酸，降温到12～18℃度过滤；将过滤后的固体直接加入盐酸和甲醇并升温到62～68℃进行水解，水解后再降温到22～28℃下进行酯化6～8天，过滤。本方法总收率高，反应条件温和，减少了产物的降解，降低了大规模生产成本，生产流程短，所需设备少，操作简单，非常利于大规模工业化生产。

Description

α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于甜味剂制备领域，具体涉及一种α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。

背景技术

阿斯巴甜（Aspartame，化学名称α- L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯）是一种合成甜味剂，其甜度是蔗糖的200倍，它相比于其他合成甜味剂具有口感纯正、安全性高、热量低等优点。其化学合成方法最常用的路线是将L-天冬氨酸的氨基保护起来后转变成酸酐，即生成甲酰基-L-天冬氨酸酐，再与L-苯丙氨酸甲酯缩合成N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯，然后去掉保护基以后其他后续处理，得到阿斯巴甜，或者甲酰基-L-天冬氨酸酐与L-苯丙氨酸反应后，再进行酯化并脱保护基以后其他后续处理，得到阿斯巴甜。

现有方法中，由于天冬氨酸要在大量的甲酸和乙酸酐条件下的反应，来生产甲酰基-L-天冬氨酸酐，在反应的某一点必须要通过加异丙醇，除去反应液中过量的甲酸和乙酸酐，但是加入异丙醇后会反应生成甲酸异丙酯和乙酸异丙酯，并且反应生成大量的水。

CN1058783A公开了一种在甲酸和乙酸酐以及氧化镁中将L-天冬氨酸进行N-甲酰化得到N-甲酰-L-天冬氨酸酐，将其分离后，再与溶解在乙酸甲酯和乙酸的L-苯丙氨酸甲酯进行反应制备N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸，在高温下蒸馏出溶剂后，再加入甲醇和盐酸反应并反复补加甲醇并蒸馏除酯，最后加入盐酸、水和甲醇反应沉淀出α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。该方法收率低，总收率低于50%；需对中间产物N-甲酰-L-天冬氨酸酐进行洗涤并分离，增加了溶剂使用量；在制备出N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸后需在高温（60～73℃）下蒸馏并除去溶剂，造成部分N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的分解；在酯化过程中还需要反复补加甲醇并蒸馏除去甲酸甲酯和乙酸甲酯，造成溶剂的大量浪费以及产生不可循环套用的副产物；这些都造成了大规模生产成本难以降低，生产设备众多，生产流程复杂，不利于工业化生产。

冷一欣等在N-甲酰-L-天冬氨酸酐的合成中公开了在乙酸酐溶剂中，以氧化镁为催化剂，L-天冬氨酸与甲酸进行甲酰化反应并脱水生成N-甲酰-L-天冬氨酸酐。其考察了温度、时间、甲酸和乙酸酐用量比对反应的影响，得到了优化反应条件，其N-甲酰-L-天冬氨酸酐产物的最高收率可达90.35%。但是该方法以单纯提高N-甲酰-L-天冬氨酸酐的收率为目的，并未考虑到N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备过程以及N-甲酰-L-天冬氨酸酐的制备对后续流程的影响；另外即使采用了该法优化出的反应条件，但当采用其制备出的N-甲酰-L-天冬氨酸酐进行后续反应时，其依然存在高温蒸馏需大量不可回收的溶剂、产生大量副产物、易造成N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸的分解、生产成本高等问题。

许激扬等在以天冬氨酸和苯丙氨酸为原料合成α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯的方法中，以及陈金龙等在研究阿斯巴甜的合成中，并考查了多项影响合成的因素，但其方法中步骤及操作复杂，需多次提纯中间体且溶剂及原料使用量大，总收率不高，不利于大规模工业生产。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述问题，提供一种工艺简单、成本低且适于大规模生产α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，该方法为：

（A）将乙酸酐、氧化镁、L-天冬氨酸和甲酸依次混合后，在35～50℃反应5～6h；

（B）然后降温到23～28℃，先加入乙酸和L-苯丙氨酸并保温反应5.5～6.5h，再补加乙酸，降温到12～18℃度过滤；

（C）将过滤后的固体直接加入盐酸和甲醇并升温到62～68℃进行水解，水解后再降温到22～28℃下进行酯化6～8天，过滤即得。

步骤A中，乙酸酐、L-天冬氨酸和甲酸的摩尔比为1.75～1.95:1:0.9～1.1，优选为1.8～1.9:1:0.92～1.05，进一步优选为1.83～1.87:1:0.95～1.00。

本发明所指的甲酸，其浓度在90%～100%范围内，进一步优选在94%～100%范围内。

步骤A中氧化镁的用量为L-天冬氨酸质量的0.01～0.1%，优选为0.04～0.09%。

步骤A结束后无需进行产物分离、纯化等步骤，即可直接加入原料进行后续反应。

步骤B中，先加的乙酸、补加的乙酸与乙酸酐的体积比为20～30：15～25：30～35；优选为23～27：18～22：31～35，最优选为25：20：33。

L-苯丙氨酸的加入量为L-天冬氨酸摩尔量的0.8～1.1倍，优选为0.9～1.1倍。

步骤B中降温后得到的固体通过简单的过滤，无需进一步处理，可直接用于步骤C中。

步骤C中，盐酸、甲醇与乙酸酐的体积比用量为31～39：14～20：30～35，优选为33～37：16～20：31～35，最优选为35：18：33。

本发明所指的盐酸，其浓度在30%～38%范围内，进一步优选为35%～38%。

步骤C中无需进行去除溶剂、蒸馏排出多余溶剂及副产物以及其他处理，直接在溶液中进行水解和酯化反应即可。

本发明的有益效果：

本发明综合考虑了N-甲酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐制备过程中的各种因素，采用了更有利于后续水解和酯化的N-甲酰-L-天冬氨酸酐生产条件，而非最高产率的N-甲酰-L-天冬氨酸酐生产条件；采用了不同加料方法与合理的原料使用比例，减少甲酸与乙酸酐的残留，无需用异丙醇来反应掉多余的甲酸与乙酸酐。在无需提纯分离中间产物N-甲酰-L-天冬氨酸酐的情况下，充分利用了N-甲酰-L-天冬氨酸酐产物所携带的各种物质，促进了后续反应的进行；同时在固液分离不需要浓缩或高温蒸馏，避免了产物的分解，直接采用压榨或过滤的方式进行固液分离，然后水解酯化，滤液通过减压浓缩蒸馏出的高浓度乙酸可以直接回用。本方法不产生溶剂副产物且大大节省了各种溶剂和原料的用量，其总收率高（70%以上），反应条件温和，尽可能地减少了产物的降解，降低了大规模生产成本，生产流程短，所需设备少，操作简单，非常利于大规模工业化生产。

具体实施方式

实施例1

将330ml乙酸酐加入到三口瓶中，加入0.15g氧化镁,再加入250g ASP（L-天冬氨酸），然后加入70ml（94%）的甲酸，在45-50℃加热反应5～6h，然后降温到25℃，加乙酸250ml，控温反应6h加入310g L-苯丙氨酸，补加乙酸200ml。降温到15℃过滤，滤饼450g（HPLC检测，含N-甲酰-L-天冬氨酰-苯丙氨酸228.3g，收率80%），加盐酸（36%） 350ml和甲醇180ml，升温到65℃进行水解反应，反应后降温到25℃，进行酯化7天，过滤出固体，用饱和盐水洗涤，得到673g白色结晶状α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（以HPLC检测其纯度，约为66.4%，以Phe的用量计，收率72%）。

实施例2

将320ml乙酸酐加入到三口瓶中，加入0.16g氧化镁,再加入255g ASP（L-天冬氨酸），然后加入69ml（94%）的甲酸，在45-50℃加热反应5～6h，然后降温到25℃，加乙酸255ml，加入315g L-苯丙氨酸，控温反应6h，补加乙酸195ml。降温到15℃过滤，滤饼446g（HPLC检测，含N-甲酰-L-天冬氨酰-苯丙氨酸225.6g，收率81%），加盐酸（36%） 355ml和甲醇185ml，升温到65℃进行水解反应，反应后降温到25℃，进行酯化7天，过滤出固体，用饱和盐水洗涤，得到670g白色结晶状α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（以HPLC检测其纯度，约为65.8%，以Phe的用量计，收率71%）。

Claims

1.一种α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于该方法为：

(A)将乙酸酐、氧化镁、L-天冬氨酸和甲酸依次混合后，在35～50℃反应5～6h；其中乙酸酐、L-天冬氨酸和甲酸的摩尔比为1.8～1.9:1:0.92～1.05；

(B)然后降温到23～28℃，先加入乙酸和L-苯丙氨酸并保温反应5.5～6.5h，再补加乙酸，降温到12～18℃过滤；其中先加的乙酸、补加的乙酸与乙酸酐的体积比为25：20：33；L-苯丙氨酸的加入量为L-天冬氨酸摩尔量的0.8～1.1倍；

(C)将过滤后的固体直接加入盐酸和甲醇并升温到62～68℃进行水解，水解后再降温到22～28℃下进行酯化6～8天，过滤即得；其中盐酸、甲醇与乙酸酐的体积比用量为31～39：14～20：30～35；所述盐酸的浓度为35％～38％。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中，乙酸酐、L-天冬氨酸和甲酸的摩尔比为1.83～1.87:1:0.95～1.00。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中氧化镁的用量为L-天冬氨酸质量的0.01～0.1％。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中甲酸的浓度为90％～100％。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤C中，盐酸、甲醇与乙酸酐的体积比用量为33～37：16～20：31～35。