DE2113529A1 - Nitrofurylpyrimidinderivate - Google Patents

Nitrofurylpyrimidinderivate

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DE2113529A1
DE2113529A1 DE19712113529 DE2113529A DE2113529A1 DE 2113529 A1 DE2113529 A1 DE 2113529A1 DE 19712113529 DE19712113529 DE 19712113529 DE 2113529 A DE2113529 A DE 2113529A DE 2113529 A1 DE2113529 A1 DE 2113529A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

SCHERING A3
Patentabteilung
Berlin, den Ιό. '). 1971
Nltrofurylpyrirnldinderi vate
In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 19 37 629 werden unter anderemVerbindungen der allgemeinen Formel
02N_
beansprucht, worin R beispielsweise eine Dialkylaminogruppe mit 1-5 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimin-, Fiperazlno- oder Morpholinogruppe bedeuten kann. Diese Verbindungen sind wirksam gegen Triehorr.cnas vaginalis und Candida albicans.
Es wurde nun gefunden, daß strukturell ähnliche Verbindungen gegenüber den. oben erwähnten Verbindungen wertvollere Pharir.azeutika sind, da sie bei gleichwertiger Aktivität gegen Tricho- f monas vaginalis gute Wirkungen gegen grampositive und gramnegative Bakterien zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ί
Kfz—\
I L/ \_JJCH CH -t/ U) '
^\-y V
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SCHERING A3
Patentabteilung
worin R eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe darstellt, die durch eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Tetrahydrofuryl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt.
Unter den genannten Alkyl- und Acylgruppen sollen jeweils solche mit 1-6 C-Atomen verstanden werden.
Soweit die Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, sollen unter Formel I auch, die entsprechenden Salze mit einer physiologisch verträglichen Säure verstanden werden. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Pi'age: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure', Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Nikotinsäure und Heptagluconsäure.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DCH2CH2-Z (II)
worin Rlf für Wasserstoff oder die Nitrogruppe und Z für den Rest eines Sulfonsäureesters oder ein Brom- oder Chloratom steht, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III
M | ■*. m
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SCHERiNG AG
Patentabteilung
R-NH2 (HI) ,
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschließend die erhaltenen Verbindungen mit Rl! = H nitriert und gegebenenfalls vor oder nach der Nitrierung die Aminogruppe acyliert bzw- die Acylaminogruppe verseift und gegebenenfalls die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsprodukt in Form ihrer Salze isoliert oder gegebenenfells A die freien Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze überführt oder aus den Salzen mit Basen die Aminoverbindungen freisetzt.
Die Salze der Verbindungen gemäß Formel I können hergestellt werden, indem man diese aus den im sauren Medium durchgeführten Reaktionen (Nitrierung, saure Verseifung), z.B. als Hydrochloride, saure oder neutrale Sulfate, direkt isoliert oder aus der basischen Verbindung durch nachträgliche Behandlung mjt einer Säure herstellt. Andererseits können Verbindungen'gemäß ' Formel I aus einem zuerst isolierten Salz durch Behandlung mit einer Base freigesetzt werden.
Die Umsetzung des Furylpyrimidins gemäß Formel II mit einem Amin der Formel III geschieht in der Weise, daß· das Furylpyrimidin in einem beliebigen Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch in Dioxari, Äthanol oder Hexamethy!phosphorsäuretriamid gelöst
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SCHERING AG
Patentabteilung
wird und mit dem Amin bei höherer Temperatur, im allgemeinen zwischen 5O und 100° C, umgesetzt wird.
Die Nitrierung der Verbindungen geschieht dadurch, daß man
sie in konzentrierter Schwefelsäure oder Essigsäureanhydrid
löst und mit konzentrierter Salpetersäure oder einem Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure \ind konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Im allgemeinen wird in dem Temperaturbereich von -20° bis +40° C gearbeitet.
Die Acylierungen werden durchgeführt, indem die Verbindungen mit einem Säüreanhydrld behandelt werden oder in einem basischen Medium, insbesondere Pyridin, mit einem Säurehalogenid umgesetzt werden.
Die neuen Verbindungen sind gut wirksam gegen Bakterien und
.gegen Trichomonas vaginalis. Die Werte der minimalen Hemmkonzentration (MIC) gegen einige pathogene Keime sind in
Tabelle I angegeben, Zum Vergleich sind die unter identischen Bedingungen ermittelten MlC-Werte des im Handel befindlichen Nitrofurantoin mit aufgeführt.
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- 5 -Tabelle I
SCHERING AG
Patentabteilung
E. MIC Prot.
vulg.		 1/ - 12,5 TrI
vag		 eh.
Verbindung ?. coli 50 Klebs.
pneum.		 12,5 12 ,5
Nitrofurantoin 0, 1 12,5 25 25 6
2-(5-Nitro-2-furyl)~5- 8 12,5
/X 2 -hydr oxy äthy lamino) -
äthoxy_7-pyrimidin-
hydrochlorid		 1, 12,5 3 ,1
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-/2-(2-
diäthylaminoäthylamino)-
äthoxy_7-pyrimidin-dihydro-
chlorid		 1, 6 12,5 0 ,8
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-Z2-(l-
hydroxy-2-n-butylamino)-
äthoxyT-pyrimidin		 0, 6 50 0 ,2
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-Z2-
(N-acetyl-methylamino)-
ät hoxyZ- Py r imid i η		 8
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SCHERINGAG
Patentabteilung.
Während das Nltrofurantoin nach oraler Gabe zwar in -mikrobiologisch aktiver Konzentration im Harn angereichert wird, jedoch keine wirksame Konzentration im Blut erzielt werden kann, liefern die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher Applikation sowohl' im Harn als auch im Serum antibakteriell wirksame Spiegel. Die vor liegenden Verbindungen können deshalb nicht nur zur Behandlung voii Harnwegsinfekten, sondern auch zur Behandlung anderer systemischer Infektionskrankheiten verwendet werden.
Die Anwendung kann in den pharmazeutisch-üblichen Applikationsformen erfolgen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen infrage. Tabletten enthalten beispielsweise 0,05 bis 0,50 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharir.akologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat u'swi
Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zv/isehen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet v/erden.
Beispiel 1 ' ' '·' '
a) 2-(2-Furyl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidin 5,4 g 2-(2-Furyl-5"(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin werden in 75 ml Ä'thanol und 5° ml wäßriger Methylaminlösung (35 prozentig) 18 Stunden, unter Rückfluß gekocht. Dann werden nochmals 25 ml Methylaminlösung zugesetzt und das Kochen für 6 Stunden fortgesetzt. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und. das Produkt mit - 6 -
" 209851/1119
Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g. Schmelzpunkt 105°C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-methylamino~äthoxy)-pyrimidinhydrοchlorid.
1,0 g 2-(2-5'uryl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidin werden in 7 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, auf O0O abgekühlt und eine Mischung aus 0,4- ml konzentrierter Salpetersäure (D 1,52) und 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. · λ Es wird 1 Stunde bei 0°, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in Eiswasser gegossen, mit NaOH neutralisiert, mit NaGl gesättigt und das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, mit äthanolischer HGl versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Äthanol 1:1 umkristallisiert.
Ausbeute 0,1 g. Schmelzpunkt 2350C (Zersetzung).
Beispiel 2
a) 2-(2-Furyl).-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin ' f
18,0 g 2-(2-Puryl)-5-(2-p-toluolsulfonJrloxy-äthoxy)-pyrimidin und 4-1 ml n-Propylamin werden in 200 ml Äthanol 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingeengt, mit V/asser versetzt, mit 2n NaOH alkalisch gemacht, das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt, die Essigesterlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 9,3 6· Schmelzpunkt 0
709851/M1Ö
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidirL-hydrοChlorid
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 b aus 2,47 S 2-(2-Furyl)-5-(2-n-propylamino-ätlioxy)-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,7 6· Schmelzpunkt 217°G.
Beispiel 3
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxy-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
36,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 30,6 g Ethanolamin werden in 400 ml Äthanol 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser und FaOH versetzt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, eingeengt, mit 150 ml Essigsäureanhydrid und einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 12,9 g. Schmelzpunkt 100°C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[ (2-hydroxyäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin-hydrochlorid
12,9 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxy-äthylainino)-äthoxyj-pyrimidin werden in 80 ml Essigsäureanhydrid gelost und bei O0C ein Gemisch aus 4,15 ml konzentrierter Salpetersäure (D.1,52) und 4,15 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Es wird 1 Stunde bei O0C gerührt, in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und 1 Stunde mit 100 ml
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5n Salzsäure unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der' Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 7*1 g· Schmelzpunkt 214-°C.
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[(2-hydroxyäthylamino)-äthoxy]-pyrimidin-hydrοchlorid
0,A-Og 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-£2-p-tuluolsulfonyloxy-Täthoxy)-pyrimidin und 0,24 g Äthanolamin werden in 1 ml Hexame thylpho sphorsäuretriamid 1 Stunde bei 60 0 gerührt, es wird mit Wasser und etwas 1n NaOH versetzt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g.
Beispiel 4-
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-acetoxy-äthylamino)-äthoxy ]-pyriinidin
1,25 g 2-(2-Furyl)-5-(2-(2-(N-.acetyl-2-acetoxy-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 8 ml Essigsäureanhydrid gelöst, unter Eiskühlung 0,9 inl konzentrierte Schwefelsäure und 0,4-5 ml konzentrierte Salpetersäure (D 1,40) langsam zugetropft und a 1 Stunde unter weiterer Kühlung gerührt. Es wird auf Eis gegossen, mit NaOH neutralisiert, das Festprodukt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 0,9 g. Schmelzpunkt 139-14-10O.
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Beispiel 5 · ' .
a) 2-(2-Furyl)-5-02-(N-acetyl-l-aeetoxy--2-n--butylamino)~ äthoxy J-pyriraidin
36,0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy~ätho>ry)-pyrimi™ din iind 44,5'g 2-Amino[-1~n-3butanol werden analog Beispiel 3a umgesetzt. Das nichtkristallisierbare, ölige Rohprodukt (60 g) wird als solches weiterverarbeitet.
b) 2-(5-Nitro-2~furyl)-5-[2-( 1 -hydroxy-2-n-butylaiuino)-ätho^]-pyrimidin-hydrοchlorid
49,0 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(1-acetoxy-F-acetyl-2-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden analog Beispiel 3b umgesetzt. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 19,0 g. Schmelzpunkt 0
c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-( 1 -hydroxy-2-n-butylamino)-äthoxy']-pyrimidin .
19,0 g 2-(5-liitro-2-furyl)-5-[2-(1-hydroxy-2-n-butylamino)-äthoxyj-pyrimidin-hydrochlorid werden ±n Wasser gelöst, es wird NaHCO^ zugesetzt und 1/2 Stunde gerührt, dann wird das Festprodükt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,7 g. Schmelzpunkt? 1140Ci, . \
«aA-
Beispiel 6 .
2-(5-liitro-2-furyl)-5-[2-CN-acetyl-l.-acetoxy -2-n~butylamino)-äthoxy]-pyrimidin ·
49,0 g 2-(2-Furyl)-5-[2-^(.N-acetyl-l-acetoxy-2-n-butylamino)--äthoxyj-pyrimidin werden analog Beispiel 4 umgesetzt. Das Pro-
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dukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 21,0 g. Schmelzpunkt 72°C.
Beispiel 7 ' '
2~(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-methoxy-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin-hydrochlorid
10,0 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy~äthoxy)-pyrimidin werden mit 5,6 g 2-Methoxyäthylamin in 80 ml Dioxan 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend eingeengt, mit Wasser versetzt, mit NaOH alkalisch gemacht und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, mit äthanolischer HCl versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g. Schmelzpunkt 190°C.
Beispiel 8
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(3-inethoxy—n-propylamino)-äthoxy J-pyrimidin-hydroChlorid
4,0 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin werden mit 2,7 g 3-Methoxy-n-propylamin in 20 ml Dioxan 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Wasser ver setzt, mit NaOH alkalisch gemacht und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand (ca. 4g) an 80 g Kieselgel mit Methanol/Chlo roform 1:1 chromatographiert..Die Fraktionen mit R-, 0,37 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, gleiches Laufmittelsystem) werden vereinigt, mit äthanolischer HCl versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,3 B- Schmelzpunkt 1860C.
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Beispiel 9
a) 2-(2-Faryl)-5-[2-(li-acetyl-2-diinethylamino-äthylainino)-äthoxyj-pyrimidin
18,0 g ■2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)~pyrimidin und 33,0 g .2-Dimethylamino-äthylamin werden in 150 ml Äthanol 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird in Wasser gegossen, alkalisch gemacht, mit Essigester aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst?mit einigen Tropfen konzentrierter H2SO. versetzt, 15 Minuten 100°ö
erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus
Toluol umkristallisiert. Ausbeute 14,9 g. Schmelzpunkt 1120C.
b) 2-(5-lTitro-2-furyl)-5-[2-(2-dimethylamino-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin-dihydrochlorid
5,1 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-dimethylamino-äthylamino)~ äthoxyj-pyrimidin werden analog Peispiel 3 b nitriert und verseift. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 0,9 g. Schmelzpunkt 210-2180G (Zersetzung).
Beispiel 10
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-<N-acetyl-2-dimethylamino-äthyl'amino)-
-ι Γι
äthoxyj-pyrimidin-hydrogensulfat
5,9 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(F-acetyl-2-diraethylamino-äthylamino)-äthoxyj-pyrimidin werden in 40 ml Essigsäureanhydrid mit
2,1 ml konzentrierter Salpetersäure (D 1,48) und 2,1 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0° versetzt, 1 Stunde nachgerührt, in Eiswasser gegossen und mit NaOH neutralisiert. Das bei 3iskühlung auskristallisierende Produkt wird abfiltriert und aus
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Äthanol in Gegenwart von 2,0 ml Schwefelsäure umkristallisiei't« Ausbeute 2,6 g. Schmelzpunkt 170°C (Zersetzung).
Beispiel 11
a) 2~(2"]?uryl)-5-[2-(N-acetyl-2-äiäthylamino-äthylamino)-äthoxy]~pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 9a aus 3,6 g 2-(2-3?uryl)~5~(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 5,8 g 2-DiBthylaraino-äthylämin. Das nichtkristallisierbare Rohprodukt (2,9 g) wird als solches weiterverarbeitet.
b) 2-(5~Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl~2-diäthylaminO"äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 10 aus 2,9 g 2-(2-Furyl] 5-[2-(N-acetyl-2-diäthylamino-äthylamin.o)-äthoxy]-pyrimidin, das Rohprodukt wird jedoch ohne Zusatz von Schwefelsäure aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 6· Schmelzpunkt 141-0
Beispiel 12
a) 2-(5-Nitro~2-furyl)-5-[2-(2-diäthylaminoäthylamino)-äthoxy pyrimidin-dihydroehlorid
1,9 g 2-(5-Nitro-2~furyl)-5"[2-(N-acetyl~2-diäthylaiaino-äthylamino)Täthoxy]-pyrimidin,werden in 20 ml 5nHCl iV2Stundej= unter Rückfluß gekocht. Es wird im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,98 g. Schmelzpunkt 186-187°C.
b) 2-(5~Nitro-2-furyl)-5-[2-(2-diäthylarainoathyl.amino)-äthoxy pyrimidin-dihydroehlorid
12,2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)~5~(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-
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pyrimidin und 7,0 g 2-Diäthyl amino äthylamin ,werden in 60 ial Dioxan 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Wasser versetzt, in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung getrocknet, mit äthanolischer HCl versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,6 g(
Beispiel 13
2-(5-K"itro-2-furyl)-5-[2-(tetrahydro-2-furylmethylamino)-äOho>:tv jpyrimidin-hydrochlorid
0,81 g 2-(5-Mtro-2-furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 0,4 g Tetrahydrofurfurylamin werden in 20 ml Dioxaii 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen, mit Essi,gester ausgeschüttelt, die Essigesterlösung getrocknet, mit äthanolischer HGl versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,30 g. Schmelzpunkt 232°C.
Beispiel 14
2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(ir-acetyl-methylamino)-äthoxy]-pyrimidin
3,5 g 2-(2-Furyl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidin v/erden in 50 ml Essigsäureanhydrid V2 Stunde auf 100°Cerhitzt, anschließen! wird auf 0-5 C abgekühlt und 1,65 ml konzentrierte Salpetersäure (D 1,52) und 1,65 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Es wird noch 1 Stunde unter Kühlung gerührt, in Eiswasser gegossen,1 das Produkt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g. Schmelzpunkt 153°C.
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A6
Beispiel 15
a) 2-(2~Furyl)-5-[2-(N-acetyl-äthylaraino)-äthoxy]-pyrinidin 5,4 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin ■und 15 ml Äthylamin werden in 70 ml Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit 2n NaOH alkalisch gemacht, das Produkt mit Essip.;--ester ausgeschüttelt, die Essigesterlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 ml Essigsäureanhydrid und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde (j auf 100°C erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit 2n ITaOH alkalisch gemacht, mit Essigester angeschüttelt, die Essigesterlösung eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther/Tetrahydrofuran 2 : 1 urakrißtallisiert. Ausbeute 5,3 g. Schmelzpunkt 133° C.
"b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin
3,3 g 2-(2-I'uryl)-5-[2-(N-acetyl-äthylamino)-äthoxy]-pyrimidin werden in 20 ml Acetanhydrid gelöst und bei 0-50C ein Gemisch % aus 1,3 ml konzentrierter Salpetersäure (D 1,48) und 1,3 ml konzentrierter Schwefelsäure zugetropft;. Anschließend wird 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, in Eiswasser gegossen, das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt, die Essigesterlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol urakristallisiert. Ausbeute 2,0 g. Schmelzpunkt 1420C.
Beispiel 16
a) 2-(2-Furyl)-5~[2~(lT-acetyl-n-propylamino)-äthoxy]-i)yrii.iidih.
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Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15a aas 10,8 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-i;oluolsulfoiiyloxj--ätlioxy)-pyriffliidin und 1?i-7 S n-Propylamin-. Bas Produkt wird aus Essigester/Diisopropyläther 1:2 umkristallisiert.-Ausbeute 6,2 g. Schmelzpunkt ii6°G.
"b ) 2- ( 5 -Hi tro-2—furyl) -5 - [ 2- ( W-acetyl-n-propylamino )—ätnoxy J-pyrimidiix.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15b aus 6,2 g 2-(2-?uryl)—5-[2-(H—acetyl-n-propylamino)-ätlioxyj—pyrxsiidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristaliisiert- Ausbeute 2 ,""9 g-Schmelzpunkt 128°C.
Beispiel 1?
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(iT-acetyl-isopropylamino)-äth.oxy3-pyriittidin Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15a aus 5,^ g 2— (2-Fury]J-5-(2-p-toluolsulfonyloxy—äthoxy)-pyrimidin und 4,43 g Isopropylamin. Das Produkt wird aus Biisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g. Schmelzpunkt 1000C.
b) 2-(5-Mitro-2-furyl)-5-[2-(M-acetyl-isopropylamino)-äthoxyJ-pyrimidin.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15b aus 2,9 g 2-(2-2?uryl)-5-[2-(M-acetyl-isopropylaraino)-äthoxy]—pyrimidin. Das Produlfct wird aus Äthanol uinkristallisiert. Ausbeute 2,0 g. Schmelzpunkt 166°C
209851/1118
Λ*
Beispiel 18
a) 2-(2-Ρΐπ?7ΐ)-5-[2-(Ν-αοβΪ7ΐ~ΐι-1)ηΪ7ΐ3ΐηχηο)-α^οχ3Γ]-ρ3ΓΓίΐηία.χη. Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15a aus 2,5 g 2-(2-5^zryl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 2,6 g n-Butylamin. Das Produkt v;ird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Ausbeute 1,05 g. Schmelzpunkt 113-1H0C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2~(N-acetyl-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15b aus 1,05 g 2-(2-Puryl)-5-[2-(N-acetyl-n-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin. ^
I Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,45 g.
Schmelzpunkt 124-1250C
Beispiel 19
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin. Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15a aus 3,60 g 2~(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 3,65 g 2-Butylamin. Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g. Schmelzpunkt 100-1010C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(lT-acetyl·-2-butylamino)-äthoxy]- ' I pyrimidin.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15b aus 2,1 g 2-(2-Füryl)-5-[2-(N-acetyl-2-butylamino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g. Schmelzpunkt 137-138°C.
209851/1119
Beispiel 20
a) 2-(2-]?uryr)-5-[2-(N-acetyl-cyclopentylamino)-ätho:xy]-' pyrimidin.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15a aus 3)6 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolaulfonyloxy-äthoxy)-pyrimidin und 4,25 g Cyclopentylamin. Bas Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 2,73 g. Schmelzpunkt 110-1110C.
b) 2-(5-Uitro-2-furyl)-5-[2-(N"-acetyl-cyclopentylainino)-äthoxy]-pyrimidin.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15b aus 2,4-5 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-cyclopentylamino)-äthoxy]-pyriinidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,82 g. Schmelzpunkt 139°C. '
Beispiel 21 .
a) 2-(2-Furyl)-5-'[2-(N-acetyl-cyclohexylamino)-äthOxy]-pyi'imidin. Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15a aus 3,6 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-ätb.oxy)-pyrimidin und 9,9 g, Cyclohexylamin. Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g. Schmelzpunkt 136-137°C.
b) 2-(5-K'itro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-cyclohexylamino)-äthoxyjpyrimidin.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15b aus 2,05 g 2-(2-5Iuryl)-5-[2-(N-acetyl-cyclohexylamino)-äthoxy]-pyrimidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,25 g. Schmelzpunkt 0
209851/1118
Beispiel 22 . λ$
a) 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyi-2-methoxyäthylamino)-äthoxy ]-pyriiuidin.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15a aus 27»0 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-ä1;hoxy)-pyrimidin und 28,2 g 2-Methoxyäthylamin. Das Produkt wird aus Diisopropvläther /Tetrahydrofuran 2:1 umkristallisiert. Ausbeute 15.2 g-
ο
Schmelzpunkt 113 C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-acetyl-2-methoxyäthylamino)~ äthoxy ]-pyrimidin.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15b aus 15,2 g ™
2- ( 2-Furyl) -5 ~ [ 2- (N- ace tyl-2-methoxyätliylamino ) - äthoxy ]~pyr imidin. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 8,8 g. Schmelzpunkt 118°C.
Beispiel 23
a) 2-(2-Furyl)-5-[ 2-(N-acetyl-benzylami.no)-äthoxyJ-pyrimid-in» Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15a aus 2,52 g 2-(2-Furyl)-5-(2-p-toluolsulfonyloxy-ät;hoxy)-pyrimidin und 3,75 g Benzylamin. Das Produkt wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Ausbeute 1,30 g. Schmelzpunkt 107-109^0. "
t>) 2-(5-Nitro-2-furyl) -5-[2-(N-acetyl-benzylamino)-äthoxy ]-pyrimidin.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 15b aus 1,20 g s 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-acetyl-benzylamino)-äthoxy]-pyriraidin. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0*56 g. Schmelzpunkt 131-134°C.
209851/111B
Beispiel 24
a) 2-(2-Furyl)-5-(lNT-formyl-2-n-propylamino-äthoxy)-pyriiniain. 2,47 g 2-(2~Furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin xv'erden in 20 ml Ameisensäure und 6 ml Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht stehengelassen. Es wird im Vakuum vollständig eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert« Ausbeute 1,70 g. Schmelzpunkt 98°C.
b) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(5i-formyl-2-n-propylamino-äthoxy)--pyrimidin.
0,27 g 2-(2-Furyl)-5-(N-formyl-2-n-propylamino-äthoxy)~pyri~. midin werden in 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst, mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 0,1 ml konzentrierter Salpetersäure bei 00C versetzt, bei dieser Temperatur noch 1 Stunde nachgerührt, in Eiswasser gegossen und das Festprodukt aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 0,1 g. Schmelzpunkt 132°C.
Beispiel 25
a) 2- ( 2-Furyl) -5- [2- (N-n-butyryl-n-propylamino )~ äthoxy j-pyrimidin.
1,20 g 2-(2-Furyl)-5-(2-n-propylamino-äthoxy)-pyrimidin werden in 20 ml Pyridin gelöst, 0,51 ml n-Butyrylchlorid zugesetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester ausgeschütteli Die Essigösterlösung wird getrocknet, eingeengt und aus Äthanol umkristallis.iert .·
Ausbeute 0,50 g. Schmelzpunkt 1100C.
209851/111»
"b) 2~(5-Nitro-2-furyl)-5-[2-(N-n-butyryl-n-propylamino)-·· äthoxy ]-pyrimidin.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 24b aus 0,3 g 2-(2-Furyl)-5-[2-(N-n-"butyryl-n-propylamino)-ätlioxyJ-pyriinidin. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,15 g. Schmelzpunkt 90°C.
■4-·' ■ '
209851/1119

Claims (2)

  1. SCHERSNQ PG
    , l'aäentnblsüung
    Fatentans prüche
    I)/ Verbindungen der allgemeinen Formel I
    worin R eine gesättigte oder ungesättigte geradkettig^1, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe darstellt, die durch eine Hydroxy-, Aeyloxy-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Tetrahydrofuryl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann und R* ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe darstellt.'
  2. 2) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-methylamino-äthoxy)-pyrimidinhydrochlorid.
    5) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5~(2-n-propylaifiino-äthoxy)-py,rinnd.inhydrochlorid.
    4) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-ZT2-hydroxyäthylamino)-äthoxy.7-pyrimidin-hydrochlorid.
    5) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-^-(N-acetyl-2-acetoxy-äthylarr'inc)-äthoxy/-pyrimidin.
    22
    209851/1119
    SCHERINGAG
    Patentabteilung
    13
    6) 2-(5-Nltro-2-furyl)-5-Z2-(l-hydroxy-2-n-butylamino)-äthoxy/-pyrimidin-hydrochlorid.
    7) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-Z2-(l-hydroxy-2-n-butylamino)-äthoxY7-pyrimidin.
    8) 2-(5-Kitro-2-furyl)-5-Z2-(N-acetyl-l-acetoxy-2-n-butylarnirio)-äthoxyT7-pyr imi din.
    9) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-/2-(2-methoxy-äthylamino)-äthoxy7-pyrimidin-hydrochlorid.
    10) 2-(5~Nitro-2-furyl)-5-Z2-(3-methoxy-n-propylamino)-äthoxy7-pyrimidin-hydrochlorid.
    11) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-Z2-(2-dimethylamino-äthylamino)-äthoxy7 pyrimidin-dihydrochlorid.
    12) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-Z2-(N-acetyl-2-diniethylamino-Mthylamino)-athoxyZ-pyrimidin-hydrogensulfat.
    2-(5-Nitrü-2-furyl)-5-Z2-(N-acetyl-2-diäthylamino-äthylami no)-äthoxyZ-pyrimidin.
    2-(5-Nitro-2-furyl)-5-Z2-(2-diäthylaminoäthylamino)-äthoxy7· pyrimidiri-d !hydrochloric!. or
    209851/1119
    SCHERING AB
    Patentabteilung
    15) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-/2-(tetrahydrü-2-furylmethylaniino)-äthoxy/-pyriniidin-hydrochlorid.
    16) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-Z2-(N-acetyl-methylamino)-äthüxy7-pyrimidin.
    17) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-,/2-(N-aGetyl-äthylarnino)-ätho.Ky/-pyrimidin.
    18) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-Z2-(N-acetyl-n-propy!amino)-äthoxy/-pyrimidin.
    19) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-Z2-(N-acetyl-isopropylamino)-äthoxy/ pyrimidin.
    20) 2-(5 Nitro-2-furyl)-5-Z2-(N-aeetyl-n-butylamino)-ätlioxyypyrimidin.
    21) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-/2-(N-acetyl-2-butylaraino)-äthoxy7-pyrimidin.
    22) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-</2-(N-acetyl-cyclopentyla:nino.)~ äthoxy/-pyrimidin.
    2-(5-Nitro-2-furyl)»5-/2-(2vi-acetyl-cyclohexylaniirio)-äthoxy7-pyrimidin.
    - ?k 209851 /1119
    SCHERING AG
    Patentabteilung
    2-(5-Nitro-2-furyl)-5-Z2^(N-acetyl-2-methoxyäthy!amino)-äthoxy7-pyriraidin.
    25) 2-(5-Nitro-2-furyi)-5-Z2-(N-acetyl-benzylamino)-äthoxy/'-pyrimidin.
    26) 2-(5-Nitro-2-furyl)-5-(N-forrnyl-2-n-propylamino-äthoxy)~ pyrimidin.
    27) 2- (5-Nitro-2-f ury 1) -5-/2- (N-n-butyry 1-n-propy larnino) ätnoxy_/-pyr imidin.
    28) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormeI II
    Tt
    ^ ^ OCH2GH2-Z (II) ,
    worin R11 für Wasserstoff oder die Nitrogruppe und Z für den Rest eines Sulfonsäureester oder ein Brom- oder Chlor— * atom steht, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III
    R-NH2 (HI),
    worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und an-. schließend die erhaltenen Verbindungen mit R11 = H nitriert'. und gegebenenfalls vor oder nach der Nitrierung die Amino-
    - 25 - " 209851/1119
    SCHERNG A3
    J L Patentabteilung
    gruppe acyliert bzw. die Acylaminogruppe verseift und gegebenenfalls die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsprodukt in Form ihrer Salze isoliert oder gegebenenfalls die freien Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze überführt oder aus den Salzen mit Basen die Aminoverbindungen freisetzt.
    29) Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1»
    2 09 8517 111U
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