Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Republi¬ ka Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrofurylopirymidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrofurylopirymidyny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza nasycony lub nienasycony, prosty, rozgaleziony lub cykliczny rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema grupami hydroksylowymi lub acyloksylo- wymi lub grupa alkoksylowa, dwualkiloaminowa, czterowodorofurylowa lub fenylowa a R' oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy, oraz ewentualnie ich soli addycyjnych z kwasami.W ujawnionym przez wylozenie opisie patento¬ wym Niemieckiej Republiki Federalnej nr 1 937 629 zastrzezono wsród innych zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza przykladowo grupe dwual¬ kiloaminowa o 1—5 atomach wegla w rodniku al¬ kilowym, grupe piroliidynowa, piperydynowa, szes- ciometylenoiminowa, piperazynowa lub morfoli- nowa. Zwiazki te sa czynne wobec Tri/chomonas va- ginalis i Candida albicans.Stwierdzono, ze zwiazki o podobnej, w odniesie¬ niu do wspomnianych wyzej znanych zwiazkow, strukturze, stanowia cenne substancje o dzialaniu farmakologicznym, gdyz zachowujac równiocenne oddzialywanie na Trichomonas vaginalis wykazuja silne dzialanie wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnyeh.W omawianych zwiazkach o wzorze 1, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, jako rodniki alkilowe i acylowe wystepuja rodniki o 1—6 ato¬ mach wegla. Cykliczne rodniki alkilowe zawieraja 10 15 25 30 korzystnie 3—7 atomów wegla. O ile zwiazki te sa zdolne do tworzenia soli, to jako zwiazek o wzorze 1 nalezy rozumiec tez jego sól z dopuszczalnym far¬ makologicznie kwasem. Do kwasów dopuszczalnych farmakologicznie zalicza sie kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, propionowy, mlekowy, burszty¬ nowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, salicylowy nikotynowy i heptaglikonowy.Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitro¬ furylopirymidyny o wzorze 1 polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R" oznacza atom wodoru lub grupe ni¬ trowa a Z oznacza grupe estru kwasu sulfonowe¬ go, atom bromu lub chloru, poddaje sie reakcji z pierwszorzedowa amina o ogólnym wzorze R—NH2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a na¬ stepnie otrzymany zwiazek w którym R" oznacza atom wodoru, poddaje sie nitrowaniu i ewentualnie przed lub po nitrowaniu acyluje sie grupy aminowe i/lub obecne grupy hydroksylowe, wzglednie grupy acyloaminowe i/lub obecne grupy acyloksylowe zmydla sie, a zwiazek aminowy o ogólnym wzorze 1 ewentualnie wyodrebnia sie z produktu reakcji w postaci jego soli lub wolny zwiazek aminowy o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w jego sól za pomoca kwasów organicznych lub nieorganicz¬ nych, lub z soli uwalnia sie zwiazek aminowy za pomoca zasad.Otrzymywanie soli zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze sole takie wyodrebnia sie bezposrednio 83 2783 83 278 4 z kwasnego srodowiska reakcyjngo po przeprowa¬ dzonej reakcji (nitrowania, kwasnego zmydlania), np. w postaci chlorowodorków i kwasnych lub obo¬ jetnych siarczanów, albo wytwarza sie je ze zwiaz¬ ku zasadowego na drodze dodatkowego traktowania go kwasem. Ponadto zwiazki o wzorze 1 rnozna z uprzednio wyodrebnionych ich soli uwalniac na drodze traktowania tych soli zasadami.Rekacje furylopirymidyny o wzorze 3 z amina o wzorze R—NH2 prowadzi sie tak, ze furylopiry- midyne rozpuszcza sie w dowolnym rozpuszczalni¬ ku, korzystnie w dioksanie, etanolu lub szesciome- tylofosforotrójamidzie i poddaje reakcji z amina w podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza w tempe¬ raturze 50—100°C.Nitrowanie zwiazków zachodzi w ten sposób, ze rozpuszcza sie je w stezonym kwasie siarkowym lub bezwodniku kwasu octowego i zadaje stezonym kwasem azotowym lub mieszanina stezonego kwasu azotowego i stezonego kwasu siarkowego. Reakcje te prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze od —20°C do +40°C.Podczas acylowania postepuje sie tak, ze zwiazki traktuje sie bezwodnikiem kwasu lub w srodowis¬ ku zasadowym, zwlaszcza w srodowisku pirydyny, poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu. Zmydla- nie grup acyloaminowych wzglednie grup acyloksy- lowych zachodzi w znany sposób.Nowe zwiazki sa silnie dzialajacymi substancjami czynnymi wobec bakterii i wobec Trichomonas va- ginalis. Wartosci najnizszego stezenia inhibitacji (MIC) wobec zarazków chorobotwórczych podano nizej w tabeli 1. W celu porównawczym przytoczo¬ no wartosci MIC oznaczone w identycznych wa¬ runkach dla dostepnego w handlu specyfiku o naz¬ wie nitrofurantoina.W przeciwienstwie do nitrofurantoiny, która po Tabela 1 Zwiazek Nitrofurantoina Chlorowodorek 2-(5- nitro-2-furylo)-5-[2-(2- -hydroksyetyloamino)- -etoksyj-pirymidyny Dwuchlorowodorek 2- -(5-nitro-2-furylo)-5- - [2-(2-dwuetyloamino- etyloamino)-etoksy]- -pirymidyny 2-(5-nitro-2-furylo)-5- -[2-(l-hydroksy-2-n- -butyloamino)-etoksy]- -pirymidyna 2-(5-nitro-2-furylo)-5- ^[2-(N-acetylometylo- amino)-etoksy]-pirymi¬ dyna MIC (fig/ml) wobec zarazków i E. coli 3,1 0,8 1,6 1,6 0,8 Prot. vulg. 50 12,5 12,5 12.5 50 Klebs. pneum. 25 12,5 12,5 12,5 50 Trich. vag. 12,5 6,3 3,1 0,8 0,2 podaniu doustnym jest wykrywalna w postaci mi¬ krobiologicznie czynnej tylko w moczu a nie we krwi, obecnosc podanych wyzej wyszczególnionych nowych zwiazków stwierdza sie równiez we krwi. 5 Stad tez zwiazki te w typowych zakazeniach, np. w zakazeniach Staphylokokami, wykazuja równiez dzialanie systemiczne, którego nitrofurantoina nie powoduje. Porównawcze zestawienie omówionych wlasnosci nitrofurantoiny i nowego zwiazku o wzo- io rze 1 podano nizej w tabeli 2.Tabela 2 Nitrofurantoina Chlorowodorek-2(5- -nitro-2-furylo)-5- -(2-hydroksyetylo- amino-etoksy)-piry- midyny Obecnosc substan¬ cji mikrobiologi¬ cznie czynnej po doustnym poda¬ waniu w ilosci 100 mg/kg we krwi + w moczu + + ED50 (mg/kg) Staph. aur 20O 20,1 30 Substancje czynne o wzorze 1 stosuje sie w po¬ staci znanych preparatów farmaceutycznych. Do preparatów podawanych doustnie zalicza sie tablet¬ ki, drazetki, kapsulki, pigulki i zawiesiny. Tabletki zawieraja np. 0,05—0,50 g substancji czynnej oraz 35 0,1—5 g nieaktywnych farmakologicznie substancji pomocniczych. Do substancji pomocniczych stosowa¬ nych w tabletkach zaliczaja sie: laktoza, skrobia, talk, zelatyna, stearynian magnezu itd.Nowe substancje czynne powinny byc podawane 40 pacjentowi w ilosci 0,1—4 g dziennie.Przyklad I. a) 2-(2-furylo)-5-(2-metyloamino- etoksy)-pirymidyna. 5,4 g 2-(2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksyeto- ksy)-pirymidyny ogrzewa sie w temperaturze wrze- 45 nia pod, chlodnica zwrotna w srodowisku 75 ml etanolu i 50 ml 35% wodnego rotworu metyloaminv w ciagu 18 godzin. Nastepnie dodaje sie ponownie 25 ml roztworu metyloaminy i calosc ogrzewa sie nadal w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin. 50 Mieszanine reakcyjna zateza sie, zadaje woda, al- kalizuje 2 n NaOH a produkt wytrzasa sie z oc¬ tanem etylu. Roztwór w octanie etylowym suszy sie, odparowuje a pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru izopropylowego. Otrzymuje sie 2,2 g pro- 55 duktu o temperaturze topnienia 105°C. b) Chlorowodorek 2-(5-nitro-2-furylo)-5-(2-mety- loaminoetoksy)-pirymidyny. 1,0 g 2-(2-furylo)-5-(2-metyloamino-etoksy)-piry- midyny rozpuszcza sie w 7 ml stezonego kwasu 60 siarkowego, chlodzi do temperatury 0°C i dodaje mieszanine 0,4 ml stezonego kwasu azotowego (d = =1,52) i 0,4 ml stezonego kwasu siarkowego. Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym w ciagu 2 godzin w temperaturze pokój o- 65 wej. Otrzymana mieszanine reakcyjna wlewa sie do5 83 278 6 wody z lodem, zobojetnia za pomoca NaOH, wysyca chlorkiem sodowym a produkt wytrzasa z octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym suszy sie, zadaje etanolowym roztworem HC1, odparowuje a pozostalosc przekrystalizowuje z ukladu metanol- 5 -etanol (1:1). Otrzymuje sie 0,1 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 235°C z rozkladem.Przyklad II. a) 2-(2-furylo)-5-(2-n-propylo- aminoetoksy)-pirymidyna. 18,0 g 2-(2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksyeto- io ksy)-pirymidyny i 41 ml n-propyloaminy ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w srodowisku 200 ml etanolu w ciagu 30 godzin.Calosc zateza sie, zadaje woda i alkalizuje 2 n NaOH, produkt wytrzasa sie z octanem etylowym, 15 roztwór w octanie etylowym przemywa sie, suszy i odparowuje a pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru izopropylowego. Otrzymuje sie 9,3 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 74°C. b) Chlorowodorek 2-(5-nitro-2-furylo)-5-(2-n-pro- 20 pyloamino-etoksy)-pirymidy.ny.Jako substrat stosuje sie 2,47 g 2-(2-furylo)-5-(2- -n-propyloamino-etoksy)-pirymidyny, a dalej poste¬ puje sie analogicznie jak w przykladzie I b). Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 1,7 g 25 produktu, który wykazuje temperature topnienia 217°C.Przyklad III. a) 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2- acetoksy-etyloamino)-etoksyJ-pirymidyna. 36,0 g 2-(2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-eto- 30 ksy)-pirymidyny i 30,6 g etanoloaminy w 400 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 godzin. Roztwór za¬ teza sie, zadaje woda i NaOH, i wytrzasa z octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym suszy sie, 35 zateza, zadaje 150 ml bezwodnika octowego i kilko¬ ma kroplami stezonego kwasu siarkowego i ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 2 godzin. Roztwór zateza sie pod próznia a pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z toluenu. Otrzymuje sie 12,9 g produktu 40 0 temperaturze topnienia 100°C. b) Chlorowodorek 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(2-hv- droksyetyloamino)-etoksy]-pirymidyny. 12,9 g 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-acetoksy-ety- loamino)-etoksy]-pirymidyny rozpuszcza sie w 80 45 ml bezwodnika octowego i dodaje w temperaturze 0°C mieszanine 4,15 ml stezonego (d=l,52) kwasu azotowego i 4,15 ml stezonego kwasu siarkowego.Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, wlewa do wody z lodem, osad odsacza sie 50 i ogrzewa go w 100 ml 5 n kwasu solnego w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie roztwór reakcyjny zateza sie pod próznia, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 7,1 g produktu o tern- 55 peraturze topnienia 214°C. c) Chlorowodorek 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(2-hy- droksy-etyloamino)-etoksy]-pirymidyny. 0,40 g 2-(5-nitro-2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfony- loksy-etoksy)-pirymidyny i 0,24 g etanoloaminy 60 miesza sie w srodowisku 1 ml szesciometylofosforo- trójamidu w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny, zadaje woda i niewielka iloscia 1 n NaOH, i wy¬ trzasa z octanem etylowym. Roztwór w octanie ety¬ lowym zadaje sie etanolowym roztworem kwasu 65 solnego i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 0,9 g produktu.Przyklad IV. 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-ace- tylo-2-acetoksy-etyloamino)-etoksy]-pirymidyna. 1,25 kg 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-acetoksy- -etyloamino)-etoksy]-pirymidyny rozpuszcza sie w 8 ml bezwodnika octowego, chlodzac w wodzie do roztworu powoli wkrapla sie 0,9 ml stezonego kwa¬ su siarkowego i 0,45 ml stezonego (d = 1,48) kwasu azotowego i nadal chlodzac miesza sie w ciagu 1 godziny. Calosc wylewa sie na lód, zobojetnia za pomoca NaOH, staly produkt odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 0,9 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 139—141°C.Przyklad V. a) 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-l- -acetoksy-n-butyloamino)-etoksy]-pirymidyna. 36,0 g 2-(2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-eto- ksy)-pirymidyny i 44,5 g 2-amino-n-butanolu-l pod¬ daje sie analogicznej reakcji jak w przykladzie Ula.Niekrystalizujacy oleisty produkt surowy otrzyma¬ ny w ilosci 60 g poddaje sie dalszemu bezposrednie¬ mu przetwarzaniu. b) Chlorowodorek 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(l-hy- droksy-2-n-butyloamino)-etoksy]-pirymidyny. 49,0 g 2-(2-furylo)-5-[2-(l-acetoksy-N-acetylo-2- n-butyloamino)-etoksy]-pirymidyny poddaje sie analogicznie reakcji jak w przykladzie IHb. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 19,0 g produktu o temperaturze topnienia 147°C. c) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(l-hydroksy-2-n-buty- loamino)-etoksy] -pirymidyna. 19,0 g chlorowodorku 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(l- -hydroksy-2-n-butyloamino) - etoksyl-pirymidyny rozpuszcza sie w wodzie, do roztworu dodaje sie NaHC03 i miesza sie w ciagu 0,5 godziny, po czym staly produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Otrzymuje sie 2,7 g produktu o temperaturze topnienia 114°C.Przyklad VI. 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-ace- tylo-l-acetoksy-2-n-butyloamino)-etoksyl - pirymi¬ dyna. 49,0 g 2-(2-furylo)-5-{2-(N-acetylo-l-acetoksy-2-n- -butyloamino)-etoksyJ-pirymidyny poddaje sie ana¬ logicznej reakcji jak w przykladzie IV. Po przekry¬ stalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 21,0 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 72°C.Przyklad VII. Chlorowodorek 2-(5-nitró-2-fu- rylo)-5-[2-(2-metoksyetyloamino)-etoksy] - pirymi¬ dyna. 10,0 g 2-(5-nitro-2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfony- loksy-etoksy)-pirymidyny ogrzewa sie z 5,6 g 2-me- toksyetyloaminy w 80 ml dioksanu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym calosc zateza sie, zadaje woda, alkalizuje za pomoca NaOH i wytrzasa z octanem etylowym.Roztwór w loctonie etylowym suszy sie i zadaje etanolowym roztworem HC1 i odparowuje, a pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymu¬ je sie 1,8 g produktu o temperaturze topnienia 190°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek 2-(5-nitro-2-fu- rylo)-5-[2-(3-metoksy-n-propyloamino)-etoksyJ - pi¬ rymidyny. 4,0 g 2-(5-nitro-2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonylo- ksy-etoksy)-pirymidyny i 2,7 g 3-metoksy-n-propy-7 83 278 8 loaminy w 20 ml dioksanu ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Calosc zadaje sie woda, alkalizuje za pomo¬ ca NaOH i wytrzasa z octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym suszy sie i odparowuje a po¬ zostalosc (okolo 4 g) chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu metanol-chloro- form (1:1). Frakcje o wspólczynniku chromatogra¬ ficznym Rr=0,37 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, jednakowy uklad czyn¬ nika obiegowego) oczyszcza sie, zadaje etanolowym roztworem HC1 i odparowuje, a pozostalosc prze- krystalizowuje sie z izopropanolu. Otrzymuje sie 0,3 g produktu o temperaturze topnienia 186°C.Przyklad IX. a) 2H(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo- -2-dwumetyloamino-etyloamino)-etoksy]-pirymidy- na. 18,0 g 2-(2-furylo)-5-(2-p-toluenOsulfonyloksy-eto- ksy)-pirymidyny i 33,0 g 2-dwumetyloamino-etylc- aminy ogrzewa sie w 150 ml etanolu w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 go¬ dzin. Calosc wlewa sie do wody, alkalizuje i ekstra¬ huje octanem etylowym, a ekstrakt zateza sie.Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnika oc¬ towego zadaje kilkoma kroplami stezonego H2S04, ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 15 minut i odparowuje pod próznia. Kolejna pozostalosc prze- krystalizowuje sie z toluenu. Otrzymuje sie 14,9 g produktu o temperaturze topnienia 112°C. b) Dwuchlorowodorek 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(2- -dwumetyloamino-etyloamino)-etoksy]-pirymidyny. 5,1 g 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-dwumetylo- amino-etyloamino)-etoksy]-pirymidyny nitruje sie analogicznie jak w przykladzie III b) i zmydla. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 0,9 g produktu o temperaturze topnienia 210—218°C z rozkladem.Przyklad X. Wodorosiarczan 2-(5-nitro-2-fu- rylo)-5-[2-(N-acetylo-2-dwumetyloamino-etyloami- no)-etoksy]-pirymidyny. 5,9 g 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-dwumetylo- amino-etyloamino)-etoksyj-pirymidyny w srodowis¬ ku 40 ml bezwodnika octowego zadaje sie w tem¬ peraturze 0°C 2,1 ml stezonego (d=l,48) kwasu azo¬ towego i 2,1 ml stezonego kwasu siarkowego, ca¬ losc miesza sie w ciagu 1 godziny, wlewa do wody z lodem i zobojetnia za pomoca NaOH. Wykrysta- lizowujacy podczas chlodzenia produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu w obecnosci dodatku 2,0 ml kwasu siarkowego. Otrzymuje sie 2,6 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 170°C z rozkladem.Przyklad XI. a) 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo- -2-dwumetyloamino-etyloamino)-etoksy]-pirymi- dyna.Stosujac jako substraty 3,6 g 2-(2-furylo)-5-(2-p- -tolueno-sulfonyloksy-etoksy)-pirymidyny i 5,8 g 2-dwuetyloamino-etyloaminy postepuje sie analo¬ gicznie jak w przykladzie IX a). Niektrystalizujacy produkt surowy (okolo 2,9 g) poddaje sie bezpo¬ srednio dalszemu przetwarzaniu. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-dwuety- loamino-etyloamino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie X, z 2,9 g 2-(2- -futylo)»5-[2-(N-acetylo-2-dwuetyloamino)-etoksy] - -pirymidyny z ta róznica, ze produkt surowy prze¬ krystalizowuje sie z etanolu bez dodatku kwasu siarkowego. Otrzymuje sie 1,9 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 141—143°C.Przyklad XII. a) Dwuchlorowodorek 2-(5-ni- tro-2-furylo)-5-[2-(2-dwuetyloamino-etyloamino)- -etoksy]-pirymidyny. 1,9 g 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-dwue- tyloamino-etyloamino)-etoksyJ-pirymidyna ogrzewa sie w 20 ml 5 n HC1 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Calosc za¬ teza sie do sucha pod próznia a pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 0,98 g produktu o temperaturze topnienia 186—187°C. b) Dwuchlorowodorek 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(2- -dwuetyloamino-etyloamino)-etoksy]-pirymidyny. 12,2 g 2-(5-nitro-2-furylo)-5-(2-p-toluenosufony loksy-etoksy)-pirymidyny i 7,0 g 2-dwuetyloamino etyloaminy ogrzewa sie w 60 ml dioksanu w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Calosc zadaje sie woda i ekstrahuje oc¬ tanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym su¬ szy sie, zadaje etanolowym roztworem HC1 i zateza a pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu.Otrzymuje sie 2,6 g produktu.Przyklad XIII. Chlorowodorek 2-(5-nitro-2- -furylo)-5-[2-(czterowodoro-2-furylometyloamino)- -etoksy ]-pirymidyny. 0,81 g 2-(5-nitro-2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfony- loksy-etoksy)-pirymidyny i 0,4 g czterowodórofur- furyloaminy ogrzewa sie w 20 ml dioksanu w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin . Nastepnie calosc zateza sie, ekstrahuje woda i wytrzasa z octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym suszy sie, zadaje etanolowym roz¬ tworem HC1, zateza a pozostalosc przekrystalizowu¬ je sie z etanolu. Otrzymuje sie 0,30 g produktu o temperaturze topnienia 232°C.Przyklad XIV. 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N- -acetylo-metyloamino)-etoksy]-pirymidyna. 3,5 g 2-(2-furylo)-5-(2-metyloamino-etoksy)-piry- midyny ogrzewa sie w 50 ml bezwodnika octowego w temperaturze 100°C w ciagu 0,5 godziny, nastep¬ nie chlodzi sie do temperatury 0—5°C i dodaje 1,65 ml stezonego (d=l,52) kwasu azotowego oraz 1,65 ml stezonego kwasu siarkowego. Calosc chlo¬ dzac miesza sie nadal w ciagu 1 godziny, wlewa do wody z lodem, produkt odsacza sie i przekrystali¬ zowuje z etanolu. Otrzymuje sie 1,9 g produktu o temperaturze topnienia 153°C.Przyklad XV. a) 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylc- -etyloamino)-etoksy]-pirymidyna. 5,4 g 2-(2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-eto- ksy)-pirymidyny i 15 ml etyloaminy ogrzewa sie w 70 ml etanolu w temperaturze wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Calosc zateza sie, zadaje woda i alkalizuje 2 n NaOH, a produkt wy¬ trzasa sie z octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemywa sie, suszy i odparowuje. Po¬ zostalosc zadaje sie 40 ml bezwodnika octowego i 2 kroplami stezonego kwasu solnego i ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny. Nastepnie calosc zateza sie pod próznia, pozostalosc zadaje sie woda, alkalizuje 2 n NaOH i wytrzasa z octa¬ nem etylowym. Roztwór w octanie etylowym od- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 83 278 10 parowuje sie a pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu eter izopropylowy — czterowodorofuran (2:1). Otrzymuje sie 3,3 g produktu o temperaturze topnienia 133°C. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-etyloami- no)-etoksy]-pirymidyna. 3,3 g 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-etyloamino)-eto- ksy]-pirymidyny rozpuszcza sie w 20 ml bezwodni¬ ka octowego i w temperaturze 0—5°C wkrapla sie mieszanine 1,3 ml stezonego (d=l,48) kwasu azoto¬ wego i 1,3 ml stezonego kwasu siarkowego. Nastep¬ nie chlodzac calosc miesza sie w ciagu 1 godziny i wlewa do wody z lodem, a produkt wytrzasa sie z octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemywa sie, suszy i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 2,0 g produktu o temperaturze topnienia 142°C.Przyklad XVI. a) 2-(2-furylo-5-[2-(N-acetylo- -n-propyloamino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie, analogicznie jak w przykladzie XVa) z 10,8 g 2-(2- -furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-etoksy) - piry¬ midyny i 17,7 g n-propyloaminy. Po przekrystalizo- waniu z ukladu octan etylowy — eter izopropylo¬ wy (1:2), otrzymuje sie 6,2 g produktu o tempera¬ turze topnienia 116°C. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-n-propylo- amino)-etoksyl-pirymidyne wytwarza sie analogicz¬ nie jak w przykladzie XVb), z 6,2 g 2-(2-furylo)-5- [2-(N-acetylo-n-propyloamino)-etoksy]-pirymidyny.Po przekrystalizowaniu z etanolu, otrzymuje sie 2,9 g produktu o temperaturze 128°C.Przyklad XVII. a) 2-,(2-furylo)-5-[2-(N-acety- loizopropyloamino)-etoksy] -pirymidyne wytwarza sie, analogicznie jak w przykladzie XVa), z 5,4 g 2- -(2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-etoksy)-piry- midyny i 4,43 g izopropyloaminy. Po przekrystali¬ zowaniu z eteru izopropylowego otrzymuje sie 2,9 g produktu o temperaturze topnienia 100°C. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5- [2-(N-acetylo-izopropylo- amino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie analogicz¬ nie jak w przykladzie XVb), z 2,9 g 2-(2-furylo)-5- -[2-(N-acetylo-izopropyloamino)-etoksy]-pirymidy¬ ny. Po przekrystalizowaniu z etanolu, otrzymuje sie 2,0 g produktu o temperaturze topnienia 166°C.Przyklad XVIII, a) 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acety- lo-n-butyloamino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVa), z 2,5 g 2-(2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-etoksy)-pi- rymidyny i 2,6 g n-butyloaminy. Surowy produkt poddaje sie bezposrednio dalszemu przetwarzaniu, natomiast z surowego produktu po przekrystalizo¬ waniu otrzymuje sie 1,05 g czystego produktu o temperaturze 113—114°C. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-n-butylo- amino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie, analogicz¬ nie jak w przykladzie XVb) z 1,05 g 2-(2-furylo)-5- -[2-(N-acetylo-n-butyloamino)-etoksy]-pirymidyny.Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 0,45 g produktu o temperaturze topnienia 124— —125°C.Przyklad XIX. a) 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo- -2-butyloamino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie, analogicznie jak w przykladzie XVa) z 3,60 g 2-(2- -furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-etoksy)-pirymi- dyny i 3,65 g 2-butyloaminy. Po przekrystalizowaniu z toluenu, otrzymuje sie 2,1 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 100—101°C. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5n[2-(N-acetylo-2-butylo- amino)-etoksyJ-pirymidyne wytwarza sie, analogicz- 5 nie jak w przykladzie XVb), z 2,1 g 2-(2-furylo)-5- -i[2-(N-acetylo-2-butyloamino)-etoksy]-pirymidyny.Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 1,5 g produktu o temperaturze topnienia 137—138°C.Przyklad XX. a) 2-(2-furylo)-5n[2-(N-acetylo- -cyklopentyloamino)-etoksyJ-pirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVa), z 3,6 g 2-(2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-«etoksy)-pi- rymidyny i 4,25 g cyklopentyLoaminy. Po przekry¬ stalizowaniu z toluenu, otrzymuje sie 2,73 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 110—lll°Cl b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-cyklopen- tyloamino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie, analo¬ gicznie jak w przykladzie XVb)., z 2,45 g 2-(2-fury- lo)-5- [2-(N-acetylo-cyklopentyloamino) -etoksy]-pi- rymidyny. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzy¬ muje sie 0,82 g produktu o temperaturze topnienia 139°C.Przyklad XXI. a) 2-(2-furylo)-542-(N-acety- lo-cykloheksyloamino)-etoksyJ -pirymidyne wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przykladzie XVa) z 3,6 g 2-(2-furylo)-5-(2Hp-tolueno;-sulfonyloksy-etoksy)-pi- rymidyny i 9,9 g cykloheksyloaminy. Po przekry¬ stalizowaniu z toluenu, otrzymuje sie 2,1 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 136—137°C. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-cyklohe- ksyloamino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie, ana¬ logicznie jak w przykladzie XVb), z 2,05 g 2-(2-fury- lo)-5-[2-(N-acetylo-cykloheksyloamino) -etoksy]-pi- rymidyny. Po przekrystalizowaniu z etanolu, otrzy¬ muje sie 1,25 g produktu o temperaturze topnienia 143—144°C.Przyklad XXII. a) 2-(2-furylo)-5-,[2-(N-acety- lo-2-metoksyetyloamino)-etoksyJ-pirymidyne wy¬ twarza sie, analogicznie jak w przykladzie XVa) z 27,0 g 2-(2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-eto- ksy)-pirymidyny i 28,2 g 2-metoksyetyloaminy. Po przekrystalizowaniu z ukladu eter izopropylowy- -czterowodorofuran (2:1), otrzymuje sie 15,2 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 113°C. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-metoksy- etyloamino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie ana¬ logicznie jak w przykladzie XVb), z 15,2 g 2-(2-fu- rylo)-5- [2-(N-acetylo-2-metoksyetyloamino)-etoksy]- -pirymidyny. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 8,8 g produktu o temperaturze top¬ nienia 118°C.Przyklad XXIII, a) 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acety- lobenzyloamino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVa), z 2,52 g 2-(2- -furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-etoksy)-pirymi- dyny i 3,75 g benzyloaminy. Surowy produkt pod¬ daje sie bezposrednio dalszemu przetwarzaniu, na¬ tomiast z surowego produktu po przekrystalizowa¬ niu otrzymuje sie 1,30 g czystego produktu o tem¬ peraturze topnienia 107—109°C. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-benzylo- amino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie, analo¬ gicznie jak w przykladzie XVb), z 1,20 g 2*(2*iury- < lo)-5-[2-(N-acetylo-benzyloamino)-etoksyJ-pirymi¬ dyny. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu, otrzy- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 83278 12 muje sie 0,36 g produktu o temperaturze topnienia 131—134°C.Przyklad XXIV. a) 2-(2-furylo)-5-(N-formylo- -2-n-propyloamino-etoksy)-pirymidyna. 2,47 g 2-(2-furylo)-5-(2-n-propyloamino-etoksy)- -pirymidyne rozpuszcza sie w 20 ml kwasu mrów¬ kowego i 6 ml bezwodnika octowego, i pozostawia w ciagu nocy. Calosc zateza sie pod próznia do su¬ cha, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru izopropylowego. Otrzymuje sie 1,70 g produktu o temperaturze topnienia 96°C. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-(N-formylo-2-n-propylo- amino-etoksy)-pirymidyna. 0,27 g 2-(2-furylo)-5-(N-formylo-2-n-propyloami- no-etoksy)-pirymidyny rozpuszcza sie w 5 ml bez¬ wodnika octowego, zadaje w temperaturze 0°C 0,1 ml stezonego kwasu siarkowego i 0,1 ml stezo¬ nego kwasu azotowego, przy czym w temperaturze tej miesza sie calosc jeszcze w ciagu 1 godziny i wlewa do wody z lodem, a staly produkt prze¬ krystalizowuje sie z izopropanolu. Otrzymuje sie 0,1 g produktu o temperaturze topnienia 137°C.Przyklad XXV. a) 2-(2-furylo)-5-[2-(N-n-bu- tyrylo-n-propyloamino)-etoksy]-pirymidyna. 1,20 g 2-(2-furylo)-5-(2-n-propyloamino-etoksy)- -pirymidyny rozpuszcza sie w 20 ml pirydyny, do¬ daje 0,51 ml chlorku n-butyrylu i miesza w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Calosc wlewa sie do wody, zakwasza kwasem solnym i wytrzasa z octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym suszy sie, zateza i przekrystalizowuje z etanolu.Otrzymuje sie 0,50 g produktu o temperaturze top¬ nienia 110°C. b) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-n-butyrylo-n-prc- pyloamino)-etoksy]-pirymidyne wytwarza sie, ana¬ logicznie jak w przykladzie XXIVb), z 0,3 g 2-(2-fu- rylo)-5-[2-(N-n-butyrylo-n-propyloamino)-etoksy]- -pirymidyny. Po przekrystalizowaniu z izopropano¬ lu, otrzymuje sie 0,15 g produktu o temperaturze topnienia 90°C..Przyklad XXVI. 2-(5-nitro-2-furylo)-5- [2-(N- -acetylo-2-hydroksy-etyloamino)-etoksy]-pirymidy- na. 3,78 g 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-aceto- ksy-etyloamino)-etoksyJ-pirymidyny miesza sie w 200 ml 1 n HC1 w ciagu 12 godzin w temperaturze 40°C, nastepnie mieszanine calkowicie odparowuje sie pod próznia, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 1,1 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 179°C.Przyklad XXVII. Chlorowodorek 2-(5-nitro-2- -furylo)-5-(2-cykloheksyloamino-etoksy)-pirymidy- ny. 2,0 g 2-(5-nitro-2-furylo)-5-(p-toluenosulfonylo- ksy-etoksy)-pirymidyny miesza sie w srodowisku 5 ml szesciometylofosforotrójamidu z 1,7 g cyklo- heksyloaminy w temperaturze 60°C w ciagu 2 go¬ dzin. Calosc zadaje sie woda, wytracony produkt staly odsacza sie, przemywa woda, rozpuszcza w etanolowym roztworze kwasu solnego, ogrzewa w ciagu chwili i zateza do sucha, a pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 1,0 g produktu o temperaturze topnienia 250°C. z roz¬ kladem.Przyklad XXVIII. Chlorowodorek 2-(5-nitro- -2-furylo)-5-(2-cyklopentyloamino-etoksy)-pirymi- dyny wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXVII, lecz z udzialem cyklopentyloaminy. Otrzy- 5 muje sie 0,3 g produktu o temperaturze topnienia 238°C z rozkladem.Przyklad XXIX. a) 2-(2-furylo)-5-[2-(2-hydro- ksypropyloamino)-etoksy]-pirymidyna. 18,2 g 2-(2-furylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-eto- ksy)-pirymidyny ogrzewa sie z 18,8 g 2-hydroksy- propyloaminy 200 ml etanolu w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Ca¬ losc zateza sie, zadaje woda i 1 n NaOH i wytrzasa sie z octanem etylowym i roztwór w octanie etylo¬ wym odparowuje sie. Pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z eteru izopropylowego, otrzymujac 9,3 g produktu o temperaturze topnienia 100°C. b) 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-acetoksy-propy- loamino)-etoksy]-pirymidyna. 9,3 g 2-(2-furylo)-5-[2-(2-hydroksy-propyloamino)- -etoksy]-pirymidyny rozpuszcza sie w 100 ml bez¬ wodnika octowego i zadaje 1 kropla stezonego kwa¬ su siarkowego. Calosc pozostawia sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 12 godzin, po czym ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna zateza sie a produkt oczyszcza sie na drodze chromatografii na 300 g zelu krzemionko¬ wego za pomoca ukladu chlorek metylenu — ace¬ ton (1:1). Nastepnie po przekrystalizowaniu z oc¬ tanu etylowego, otrzymuje sie 6,7 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 121°C. c) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-acetoksy- propyloamino)-etoksy]-pirymidyna. 5,8 g 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2-acetoksy-pro- pyloamino)-etoksy]-pirymidyny rozpuszcza sie w 80 ml bezwodnika octowego i w temperaturze 0°C roz¬ twór zadaje sie 2,6 g stezonego (d=l,52) kwasu azo¬ towego i 1,75 ml stezonego kwasu siarkowego. Ca¬ losc miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 go¬ dziny, wlewa do wody z lodem i doprowadza od¬ czyn do wartosci pH=4,5 za pomoca NaOH, po czym wytracona substancje odsacza sie i przekry¬ stalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 3,9 g produktu o temperaturze topnienia 123°C.Przyklad XXX. Chlorowodorek 2-(5-nitro-2- -furylo)-5-[2-(2-hydroksy-propyloamino)-etoksy] -pi¬ rymidyny. 1,96 g 2-(5-nitro-2-fenylo)-5- [2-(N-acetylo-2-ace- toksy-propyloamino)-etoksyJ -pirymidyny ogrzewa sie w 20 ml 5 n HC1 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Mieszanine calkowicie odparowuje sie a pozostalosc przekry¬ stalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 1,3 g produktu o temperaturze topnienia 208°C.Przyklad XXXI. a) 2-(2-furylo)-5-[2-(2,3-dwu- hydroksy-propyloamino)-etoksy]-pirymidyna. 51,9g2-(2-iurylo)-5-(2-p-toluenosulfonyloksy-etoksy) -pirymidyny ogrzewa sie z 77,9 g 1-amino-propa- nodiolu-2,3 w 500 ml etanolu w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzim Calosc zateza sie, zadaje woda i NaOH i wytrzasa z octa¬ nem etylowym. Roztwór w octanie etylowym od¬ parowuje sie a pozostalosc chromatografuje sie na 300 g zelu krzemionkowego za pomoca ukladu me- tanol-chloroform (1:1) i przekrystalizowuje z octa- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6013 83 278 14 nu etylowego. Otrzymuje sie 6,8 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 94°C. b) 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2,3-dwuacetoksy- propyloamino)-etoksyj-pirymidyna. 6,8 g 2-(2-furylo)-5-[2-(2,3-dwuhydroksy-propylo- amino)-etoksy]-pirymidyny ogrzewa sie w 120 mi bezwodnika octowego w obecnosci 1 kropli stezone¬ go H2S04 w ciagu 2 godzin na lazni parowej, po czym mieszanine calkowicie odparowuje sie, a po¬ zostalosc chromatografuje sie na 250 g zelu krze¬ mionkowego za pomoca ukladu metanol-chloroform (1:2) i produkt przekrystalizowuje sie wówczas z metanolu. Otrzymuje sie 3,9 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 108°C. c) 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2,3-dwuace- toksy-propyloamino)-etoksy]-pirymidyna. 1,5 g 2-(2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2,3-dwuaceto- ksy-propyloamino)-etoksy]-pirymidyny rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnika octowego i w temperatu¬ rze 6°C wkrapla mieszanine 0,41 ml stezonego (d= =1,52) kwasu azotowego i 0,41 ml stezonego kwasu siarkowego. Calosc miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu godziny, wlewa do wody z lodem, zobojet¬ nia za pomoca NaOH i wytrzasa z octanem etylo¬ wym. Roztwór w octanie etylowym zateza sie, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzy¬ muje sie 0,8 g produktu o temperaturze topnienia 92°C.Przyklad XXXII. Chlorowodorek 2-(5-nitro- -2-furylo)-5-[2-(2,3-dwuhydroksy-propyloamino)- -etoksy]-pirymidyny. 1,8 g 2-(5-nitro-2-furylo)-5-[2-(N-acetylo-2,3-dwu- acetoksy-propyloamino)-etoksy]-pirymidyny ogrze¬ wa sie w 20 ml 2 n HC1 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Calosc zateza sie do sucha, a pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 1,1 g produktu o temperaturze topnienia 192°C. PL PL PL