NO167796B

NO167796B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminobenzamid-derivater.

Info

Publication number: NO167796B
Application number: NO855046A
Authority: NO
Inventors: Tosaku Miki; Masahide Asano; Toru Hosokami
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1984-12-18
Filing date: 1985-12-16
Publication date: 1991-09-02
Also published as: FI82927C; JPS61267542A; GR853066B; DK169068B1; ATE53379T1; FI854981A; FI82927B; US4985595A; EP0185368A3; IE853190L; YU45289B; DK580185A; AU5141285A; ZA859186B; CA1276639C; KR860004844A; EP0185368A2; DE3578064D1; YU195185A; IE58684B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminobenzamid-derivater med generell formel (I)

hvor

Ri og R2 hver er en lavere alkoksygruppe,

R3 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere

acylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller

-R5-SO3Z,

hvor R5 er en lavere alkylengruppe og Z er et alkalimetall eller et jordalkalimetall,

R4 er en aminogruppe, en morfolingruppe eller en lavere alkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksyl-

gruppe på alkyldelen derav under forutsetning av at når R3 er et hydrogenatom kan R4 ikke være en aminogruppe,

Y er et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoksy-

gruppe ,

n er et helt tall fra 1 til 6,

og salter derav, og det karakteristiske ved oppfinnelsen er at

(1) enten omsettes en forbindelse med generell formel (ila)

hvor

Xi er et halogen og R^, R2 og n har den ovennevnte betydning med en forbindelse med generell formel (Illa)

hvor

Y har den ovennevnte betydning, og R41 er en morfolingruppe eller en lavere alkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe på alkyldelen derav, eller

(2) omsettes en forbindelse med generell formel (Ilb)

hvor

Rj_, R2, R4. Y og n har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med generell formel (Illb)

hvor R31 er en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller -R5-SO3Z hvor R5 og Z har den ovennevnte betydning og X2 er en halogengruppe.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

De ved oppfinnelsen fremstillbare aminobenzamid-derivater og deres salter som er nyttige som anti-peptiske ulcusmidler.

Hittil har en rekke forbindeler med anti-ulcusaktiviteter blitt beskrevet i flere publikasjoner. Av disse kjente forbindelsene , er 2-(3-karbamoylfenylamino)-N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)acetamid angitt som anti-peptisk ulcusmiddel i Japansk publisert patentansøkning (OPI) nr. 31027/80. Det er også angitt i Japansk publisert patentansøkning (OPI) nr. 18947/81 at hydratet av den ovennevnte forbindelse (hydrati-serte krystaller inneholdende tre molekyler krystallinsk vann) har stabile kjemiske og fysiske egenskaper.

De ovennevnte forbindelsene har imidlertid ikke nødvendigvis tilstrekkelige anti-peptiske ulcusaktiviteter og farmasøy-tiske egenskaper.

Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse har utmerkede anti-peptiske ulcusaktiviteter og kjemisk og fysisk stabilitet for anvendelse som farmasøytiske preparater.

I den ovennevnte formel (I), er alkylaminogruppen en mono-alkylaminogruppe eller en dialkylaminogruppe hvor alkylgrup-pene kan være identiske eller forskjellige.

Uttrykket "lavere" som anvendt her for alkyl, alkoksy, acyl og alkylengruppene betyr at slike grupper har 1 til 6 karbonatomer, foretrukket 1 til 3 karbonatomer.

Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende pppfinnelsen kan danne et syreaddisjonssalt med en uorganisk syre som saltsyre og svovelsyre, eller en organisk syre som pikrinsyre.

I den ovennevnte formel (I), er R4 foretrukket en monoalkyl-aminogruppe eller en aminogruppe, Y er foretrukket et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, n er foretrukket 2 og R3 er foretrukket et hydrogenatom eller -R5-SO3Z.

Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen er som følger: (1) 3-((2-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)-2-oksoetyl) amino)-N-metylbenzamid (2) 3-((2-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino)-2-oksoetyl) amino)-N-etylbenzamid (3) 2-((2-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)-2-oksoetyl) amino)-4-metoksy-N-metylbenzamid (4) Na-((3-carbamoylfenyl)-(2-((2-(3,4-dimetoksyfenyl) etyl)amino)-2-oksoetyl)amino)metansulfonat. Avhengig av substituentene R3 og R4, kan forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse representeres ved hjelp av følgende formler (la) og (Ib);

hvor:

R3I er en lavere alkylgruppe, en 1avereacylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller -R5-SO3-Z,

R4I er en morfolinogruppe eller en lavere alkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe på alkyldelen derav,

og R^, R2» R4. Y, n, R5 og Z er som angitt over.

De ovennevnte forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåten som er beskrevet under.

a) Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med gene reil formel (Ia)

I den ovennevnte reaksjonsligningen, er X^ et halogenatom, og Rl» R2» Y' n og R41 er som angitt over.

Dvs, at forbindelsen med formel (Ia) kan fremstilles ved at forbindelsen med formel (Ila) omsettes med forbindelsen med formel (Illa) i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel eller i fravær av et løsningsmiddel.

Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en syreakseptor. Reaksjonen kan også utføres ved en temperatur fra 40 til 80°C i en tid fra 5 til 24 timer. Når syreakseptoren anvendes, kan forbindelsen med formel (Illa) og syreakseptoren hver anvendes i et molart forhold på 1 til 2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (Ila). Når syreakseptoren ikke anvendes, kan forbindelsen med formel (Illa) anvendes i en molar overskuddsmengde, som et molart forhold på 2 til 4 mol pr. mol av forbindelsen med formel (Ila). Eksempler på en syreakseptor omfatter et alkalimetall- eller et jordalkalimetall-karbonat, hydroksyd eller oksyd. Eksempler på det inerte organiske løsningsmiddel omfatter et halogenert hydrokarbon som kloroform, en eter som en dietyleter, et aromatisk hydrokarbon som benzen, pyridin, dimetylformamid og liknende.

Når et jodid slik som natriumjodid tilsettes til reaksjonsblandingen, utføres reaksjonen mere rolig. Jodidet anvendes generelt i et molart forhold på 1 til 2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (Illa). Mengden løsningsmiddel er vanligvis i området fra 3 til 5 ganger (i vekt) i forhold til forbindelsen med formel (Illa).

■b)\. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel

I den ovennevnte reaksjonslikningen, er X 2 et halogenatom, og R^, R2, R3I, R4, Y og n er som angitt over.

Forbindelsen med formel (Ib) kan altså fremstilles ved at forbindelsen med formel (Ilb) omsettes med forbindelsen med formel (Illb) i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en syreakseptor. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra romtemperatur til omkring 80°C i tidsrommet fra 5 til 24 timer. Forbindelsen med formel (Illb) kan anvendes i et molart forhold på 1 til 5 mol pr, mol av forbindelsen med formel (Ilb). Syreakseptoren kan anvendes i et forhold på 1 til 2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (Ilb). Eksempler på syreakseptoren omfatter et alkalimetalleller jordalkalimetall-karbonat, hydroksyd eller oksyd. Eksempler på løsningsmidlet omfatter et halogenert hydrokarbon som kloroform, pyridin, dimetylformamid og liknende. Når man anvender et hydratisert løsningsmiddel av de ovennevnte løsningsmidlene, kan reaksjonen utføres mere forsiktig.

Den derpå oppnådde forbindelsen med formel (I) kan renses ved vanlige rensemetoder slik som rekrystallisasjon, kolonne-kromatografi og en kombinasjon av begge.

Utgangsforbindelsene for fremstilling av forbindelsen med formel (Ila) kan fremstilles i følge kjente fremgangsmåter (Journal of Chemical Society, 1931, 36-49).

Utgangsforbindelsene for fremstilling av forbindelsen med formel (Illa) kan fremstilles i overensstemmelse med kjent fremgangsmåte (Biochemical Journal, vol. 185, 775, (1980)) for fremstilling av 3-amino-N-metylbenzamid som er i overensstemmelse med forbindelsen med formel (Illa) hvor Y er et hydrogenatom og -COR4 er 3-CONHCH3.

Utgangsforbindelsene for fremstilling av forbindelsen med formel (Ilb) kan også fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i japansk patentansøkning (OPI)

nr. 31027/80 og den ovennevnte fremgangsmåten a).

Den anti-peptiske ulcusaktiviteten for forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen ble bekreftet ved hjelp av følgende forsøk, og det oppnådde resultat er vist i tabell 1.

Inhiberende effekt på stressulcus 1 rotter

De inhiberende effekter for forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse på stressulcus ble bekreftet i overensstemmelse med stressmetoder ved tvang og neddykking i vann, beskrevet i Japanese Journal of Pharmacology, vol. 18, 9, (1968).

Forbindelsene som oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse ble tilført oralt til 7 rotter som veide omkring 300 gi hver gruppe. Etter 30 min., ble rottene immobilisert og nedsenket i vann ved 21°C i 7 timer for å frembringe stressulcus. Deretter ble de inhiberende effektene for forbindelsene som oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse på stressulcus bekreftet.

Som man kan se fra tabelll 1, utviser forbindelsene som er oppnådd ved den foreliggende oppfinnelsen meget sterke inhiberende effekter på stressulcus sammenlignet med kontrpllf orbindelsen

Forbindelsene som oppnådd ved den foreliggende oppfinnelsen utviser utmerkede inhiberende effekter på ulike typer gastrisk ulcus slik som,. selotoninulcus, alkoholulcus, indometacinulcus og aspirinulcus utover stressulcus. Forbindelsene som oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse utviser også en inhiberende effekt på duodenale ulcustyper slik som cysteaminulcus, og dulcerozinulcus.

Videre er forbindelsene som oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse kjemisk og fysisk stabile, og slike egenskaper er spesielt foretrukket ved. fremstilling av forbindelsene som farmasøytiske preparater, slik som tabletter, pulvere, kapsler og granuler.

Forbindelsene som oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse utviser lav toksisitet. F.eks. ble den akutte toksisitet (LD5O) for forbindelse a, forbindelse c og forbindelse d funnet å være mer enn 2 g/kg kroppsvekt i mus når de ble tilført oralt.

Forbindelsene som oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse kan tilføres oralt eller parenteralt. Disse forbindelsene kan tilføres i en dosemengde på 30 til 600 mg hos voksne pr. dag som tabletter, kapsler, pulvere, granuler, injeksjoner, suppositorium og lignende.

De farmasøytiske preparatene inneholdende forbindelsene som oppnådd ved den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles ved kjente teknikker med passende tilsetninger som laktose, maisstivelse, krystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, hydroksypropyl-cellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, polyvinyl-alkohol, karboksymetyl-cellulose-kalsium, magnesiumstearat og talk.

Den foreliggende oppfinnelse er videre illustrert ved hjelp av følgende referanseeksempler og eksempler.

Undereksempel 1

99,9 g tionylklorid ble tilsatt til 35,0 g 3-nitrobenzosyre, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet ved destillasjon og tørket benzen ble tilsatt. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon, og resten ble oppløst i 60 ml kloroform. Løsningen ble tilsatt dråpevis til en blanding av 150 ml av en vandig løsning av 70% etylamin og 1000 ml kloroform ved omrøring på isbad. Blandingen ble omrørt i 30 min. og 100 ml vann ble tilsatt blandingen. Kloroformløsningen ble fraskilt og vasket suksessivt med 10% saltsyre, en vandig løsning av 3% natriumbikarbonat og vann. Kloroformløsningen ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert i vakuum for å gi gule krystaller. Krystallene ble rekrystallisert fra etanol for å

gi 34,7 g N-etyl-3nitrobenzamid som gule søyleformede krystaller med smeltepunkt 118 til 119,5°C.

17,0 g av det ovennevnte produkt ble oppløst i 600 ml metanol, og 17 ml Raney nikkel ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble redusert katalytisk. Etter reduksjon, ble katalysatoren fjernet ved filtrering. Filtratet ble oppkonsentrert i vakuum og ga 13,4 g 3-amino-N-etylbenzamid som en fargeløs olje.

Som oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet i undereksempel 1, ble følgende forbindelser med generell formel (IV) og (V) fremstilt.

Eksempel l

250 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 68,6 g 2-klor-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)acetamid, 40,0 g 3-aminoN-metylbenzamid, 39,9 g natriumjodid og 53,8 g kalsiumkarbonat, og den oppnådde blandingen ble omrørt i 7 timer ved 45 til 50°C. Etter avkjøling ble et uoppløselig material fjernet ved filtrering og filtratet ble oppkonsentrert i vakuum. Resten ble ekstrahert med 600 ml kloroform og ekstraktet ble vasket med en 5% vandig natriumsulfitt-løsning og deretter med en mettet vandig løsning av natriumklorid. Oppslemmingen ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet ble tilsatt til den ovennevnte vaskede kloroformløsning. Den kombinerte kloroformløsning ble tørket over natriumsulfat,

og løsningsmidlet ble fjernet ved destillering. Resten ble oppløst i 100 ml metanol og 50 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til metanolløsningen. Blandingen ble oppkonsentrert i vakuum og etanol ble tilsatt til resten. Løsningsmidlet ble avdestillert for å fjerne azeotropt vann. Resten ble løst i 100 ml etanol og dietyleter ble tilsatt til løsnin-gen. Det dannede presipitåtet ble samlet ved filtrering, vasket med en blanding av etanol og dietyleter (1:2, v/v) og tørket.

Presipitatet ble løst i 1 liter dikloretan og en vandig 10% natriumkarbonatløsning ble tilsatt til suspensjonen for å gjøre oppløsningen alkalisk. Dikloretanløsningen ble fraseparert og vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid. Vaskefraksjonene ble ekstrahert med 400 ml dikloretan og ekstraktet ble tilsatt til ovennevnte diklor-etanløsning. Blandingen ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert. En blanding av metanol og dietyleter ble tilsatt til resten, og det dannede presipitat ble samlet ved filtrering. Presipitatet ble reskrystallisert fra en blanding av metanol og dietyleter og ga 51,0 g 3-((2-((-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl) amino)-2-oksoetyl)-amino)-N - metylbenzamid som fargeløse nåler med smeltepunkt 93 til 96,5°C.

Analyse av C2o<H>25<N>3°4

Det ovennevnte presipitat ble rekrystallisert fra 100 ml absolutt metanol til å gi en forbindelse i form av faigeløse prismer med smeltepunkt 133 til 134,5°C.

IR V KBr cm-<1>:

maks

1635, 1665 (C=0)

3350 (-NH)

Dataene fra NMR og elementanalysene for den ovennevnte forbindelse i form av prismer, var de samme som dem som ble oppnådd for forbindelsene som var rekrystallisert fra en blanding av metanol og dietyleter. Smeltepunkt og IR data var imidlertid forskjellige for de to forbindelsene. Derfor var den kjemiske struktur for de to forbindelser den samme, selv om krystallformene for disse forbindelser var forskjel-lig.

Eksempel 2

75 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 15,0 g 2-klor-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)acetamid, 9,5 g 3-amino-N-etylbenzamid, 8,7 g natriumjodid og 11,6 g kalsiumkarbonat, og blandingen ble omrørt i 4,5 timer ved 55 til 60°C. Etter avkjøling ble uoppløselig stoff fjernet ved filtrering og filtratet ble oppkonsentrert i vakuum. Resten ble ekstrahert med 500 ml kloroform og ekstraktet ble vasket fortløpende med en 10% vandig natriumsulfitt-løsning og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Vaskefraksjonene ble ekstrahert med 500 ml kloroform og ekstraktet ble tilsatt til kloro-formløsningen. Den kombinerte kloroformløsning ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert. 120 ml 10% saltsyre ble tilsatt til resten og blandingen ble vasket 6 ganger med 30 ml dikloretan. Den vandige løsning ble gjort alkalisk ved tilsetning av natriumkarbonat for å danne en aggluten-lignende substans. Substansen ble ekstrahert med 300 ml dikloretan og ekstraktet ble vakset med en mettet vandig løsning av natriumklorid. De vaskede fraksjoner ble ekstrahert med 200 ml dikloretan. Ekstraktet ble tilsatt til den ovennevnte dikloretanløsning og blandingen ble tørket over natriumsulfatet. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten blir renset ved kolonnekromato-grafi på 390 g silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og etanol (10:1 v/v) for eluering, for å oppnå en fraksjon inneholdende en forbindelse. Løsningsmidlet i fraksjonen ble avdestillert og resten ble rekrystallisert fra en blanding av metanol og dietyleter til å gi 10,0 g 3-((2-((-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl) amino)-2oksoetyl)-amino)-Net ylbenzamid som fargeløse nåler med et smeltepunkt på 99 til 101°C. Analyse av C21H27<N>3<O>4

Som oppnådd ved fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1 eller 2, ble følgende forbindelser med formel (Ia) fremstilt.

Eksempel 16

200 g 2-(3-karbamoylfenylamino)-N-(3,4 dimetoksyfenetyl)-acetamidtrihydrat og 65,2 g natriumhydroksymetansulfonat ble oppløst i 400 ml vann og suspensjonen ble oppvarmet med tilbakeløp over natten. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med kloroform og en uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble oppkonsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i en blanding av 500 ml vann og 500 ml etanol ved oppvarming, hvorpå løsningen ble avkjølt. Det dannede presipitat ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra en blanding av vann og etanol til å gi 59,2 g Na-((3karbamoylfenyl)-(2-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-amino)-2-oksoetyl)amino)metansulfonat-dihydrat i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 25 3 til 255°C (spalting).

Analyse av c2(JH24N3o7SNa. 2h'2o

Eksempel 12

2-(3-karbamoylfenylamino)-N-(3,4-dimetoksyfenyletyl)acetamid (heretter omtalt som forbindelse A) ble omsatt med kalsium-hydroksymetansulfonat på samme måte som beskrevet i eksempel 16 til å gi ca-bis(((3-karbamoylfenyl)-(2-((2-(3,4-dimetoksy-fenyl) etyl)amino)2-oksoetyl)amino)metansulfonat)-hemihydrat som fargeløse krystaller med smeltepunkt 265 til 267°c (Spalting).

Analyse av H48<Ng0>14S2Ca.1/2H20

Eksempel 18 3-((2-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)-2-oksoetyl)amino)-Nmetylbenzamid ble omsatt med natriumhydroksymetansulfonat på samme måte som beskrevet i eksempel 16 til å gi Na-((3-(metylaminokarbonyl)-fenyl)-(2-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)-amino)2-oksoetyl)amino)metansulfonat med smeltepunkt 187 til 190°C. Analyse av <C>21<H>26<N>3°7<SNa>

Eksempel 19

10,0 g av forbindelse A, 19,9 g jodometan og 31,0 g kalsiumkarbonat ble tilsatt til 50 ml dimetylformamid og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 50 til 60°C. Etter avkjøling ble

uoppløselig substans fjernet ved filtrering og filtratet ble oppkonsentrert i vakuum. 100 ml vann og 500 ml kloroform ble tilsatt til resten. Kloroformløsningen ble fraseparert og

vasket suksessivt med en 10% vandig natriumsulfittløsning og 100 ml vann (3 ganger). Vaskefraksjonene ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet ble tilsatt til kloroformløsningen. Den resulterende løsning ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert i vakuum. Resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter til å gi 3,2 g gule krystaller. Krystallene blir rekrystallisert fra etanol til å gi 2,7 g 3-((2-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)-2-oksoetyl) metylamino)-benzamid i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 158,5 til 159,5°C.

Analyse av <C>20<H>25<N>3°4

Eksempel 2Q

En suspensjon av 5,1 g av forbindelse A, 60 ml pyridin og 40 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble avdestillert og toluen ble tilsatt til resten. Toluen ble avdestillert. Denne fremgangsmåte ble utført en rekke ganger. Resten ble krystallisert fra dietyleter og de oppnådde krystaller ble rekrystallisert fra kloroform til å gi 4,2 g 3-(acetyl-(2-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)amino)-2-oksoetyl)amino)benz-amid i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 111 til 113°C.

Analyse av C21H25<N>3°5

Eksempel 21

En blanding av 1,6 g natriumhydroksyd og 40 ml vann, og en blanding av 3,8 ml etylklorformat og 1 ml kloroform ble samtidig tilsatt dråpevis til en suspensjon av 7,0 g av forbindelse A og 200 ml kloroform. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. 0,3 g natriumhydroksyd og 0,6 ml etylkloroformat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og. blandingen fikk stå i 5 timer. 0,5 g natriumhydroksyd, 1 ml etylkloroformat, en liten mengde vann og en liten mengde kloroform ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og sluttbland-ingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Kloroform-løsningen ble fraseparert og vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, en vandig løsning av natriumbikarbonat og en vandig løsning av natriumklorid. Den vaskede kloroformløs-ningen ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagel kolonne-kromatografi ved anvendelse av en blanding av kloroform og metanol (197:1 v/v) for eluering til å gi et amorft produkt. Det amorfe produkt ble rekrystallisert fra etylacetat til å gi 2,85 g 3-((2-((3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)-2oksoetyl)-(etoksykarbonyl)amino)-benzamid i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 104 til 105°C.

Analyse av C22<H>27<N>3°6

Eksempel 22

2,0 g 3-((2-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl)amino)-2-oksoetyl) amino)-N-metylbenzamid (heretter omtalt som forbindelse B) ble oppløst i 5 ml etanol og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppkonsentrert i vakuum. Etanol ble tilsatt til resten og løsningsmidlet ble avdestillert for å fjerne azeotropt vann. Resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter. Krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med en blanding av etanol og dietyleter (1:2 v/v). Krystallene ble tørket Og ga 2,1 g av et saltsyreaddisjonssalt av forbindelse

B i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 118 til 130°C (Spalting).

Analyse av C2OH25N3O4.HCI

Som oppnådd ved fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 22, ble de salter som er representert ved hjelp av følgende formel fremstilt.

Claims

Eksempel 25 50 ml vann ble tilsatt til 3,0 g av forbindelse B og blandingen ble omrørt kraftig i 4,5 timer ved romtemperatur. Blandingen fikk stå over natten og det dannede presipitat ble samlet ved filtrering. Presipitatet ble lufttørket i 4 dager og ga 2,8 g av monohydratet av forbindelse B i form av fargeløse prismer med smeltepunkt 85 til 88°c. Analyse av <C>20<H>25<N>3°4'<H>2° PATENTKRAV Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminobenzamid-derivater med generell formel (I) hvor Ri og R2 hver er en lavere alkoksygruppe, R3 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller -R5-SO3Z, hvor R5 er en lavere alkylengruppe og Z er et alkalimetall eller et jordalkalimetall, R4 er en aminogruppe, en morfolingruppe eller en lavere alkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksyl- gruppe på alkyldelen derav under forutsetning av at når R3 er et hydrogenatom kan R4 ikke være en aminogruppe,

Y er et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe,

n er et helt tall fra 1 til 6,

og salter derav,

karakterisert ved at (1) enten omsettes en forbindelse med generell formel (Ila)

hvor Xi er et halogen og R^, R2 og n har den ovennevnte betydning

med en forbindelse med generell formel (Illa)

hvor

Y har den ovennevnte betydning, og R41 er en morfolingruppe eller en lavere alkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe på alkyldeleii derav, eller (2) omsettes en forbindelse med generell formel (Ilb)

hvor

R]_, R2, R4/ Y og n har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med generell formel (Illb) hvor R31 er en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller -R5-SO3Z hvor R5 og Z har den ovennevnte betydning og X2 er en halogengruppe.