FI82927C

FI82927C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara /2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl/amino-(2-oxoetyl) aminobensamidderivat.

Info

Publication number: FI82927C
Application number: FI854981A
Authority: FI
Inventors: Tosaku Miki; Masahide Asano; Toru Hosokami
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1984-12-18
Filing date: 1985-12-16
Publication date: 1991-05-10
Also published as: EP0185368A2; JPH0437073B2; ATE53379T1; JPS61267542A; PH21269A; US4985595A; FI854981A; EP0185368A3; YU195185A; IE58684B1; DK580185D0; EP0185368B1; KR860004844A; ES8800891A1; DK169068B1; NO855046L; ES550059A0; NO167796B; AU578506B2; AU5141285A

Description

1 82927

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [2-(3,4-dime-toksifenyyli )etyyli]amino-(2-oksoetyyli)aminobentsamidi-johdannaisten valmistamiseksi 5 Kyseessä oleva keksintö koskee uusien aminobents- amidijohdannaisten sekä niiden suolojen valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia sulatushaavauman vastaisina lääkkeinä .

Tähän mennessä on esitetty monissa julkaisuissa 10 erilaisia yhdisteitä, joilla on haavauman vastaista aktiivisuutta. Erästä tällaista yhdistettä, 2-(3-karba-moyylifenyyliamino)-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)asetamidia on kuvattu sulatushaavauman vastaisena aineena jp-patent-tihakemuksessa (OPI) nro 31 027/80 (termi "OPI” tässä yh-15 teydessä käytettynä tarkoittaa "ennen uutuustutkimusta julkaistua JP-patenttihakemusta"). JP-patenttihakemukses-sa (OPI) nro 18 947/81 on esitetty myös, että yllä mainitun yhdisteen hydraatilla (hydratoidut kiteet, jotka sisältävät kolme molekyyliä kidevettä), on stabiileja ke-20 miallisia ja fysikaalisia ominaisuuksia.

Kuitenkaan ei yllä mainituilla yhdisteillä ole välttämättä riittävää sulatushaavauman vastaista aktiivisuutta eikä riittäviä farmaseuttisia ominaisuuksia.

Kyseessä oleva keksintö koskee aminobentsamidijoh-25 dannaisia, joiden kaava on 30 jossa Rg merkitsee vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, alempaa asyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyyliryhmää tai -Rg-SOgZ, jossa R,- merkitsee alempaa alkyleeniryhmää ja Z 35 merkitsee alkalimetallia tai maa-alkalimetallia, 2 82927 R4 merkitsee aminoryhmää, morfolinoryhmää tai alempaa al-kyyliaminoryhmää, joka voi olla hydroksyyliryhmän substi-tuoima alkyyliosassaan sillä edellytyksellä, että kun Rg merkitsee vetyatomia, R^ ei voi olla aminoryhmä, 5 Y merkitsee vetyatomia, halogeeniatomia tai alempaa al-koksiryhmää, sekä niiden suoloja.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomaisia sulatushaavauman vastaisia aktiivisuuksia 10 ja kemiallista ja fysikaalista stabiiliutta farmaseutti sissa valmisteissa suoritettavaa käyttöä varten.

Edellä esitetyssä kaavassa (I) alkyyliaminoryhmä merkitsee monoalkyyliaminoryhmää tai dialkyyliaminoryh-mää, jossa alkyyliryhmät voivat olla samanlaiset tai eri-15 laiset.

Termiä "alempi" käytetään tässä yhteydessä tarkoittamaan alkyyliä, alkoksia, asyyliä tai alkyleeniryh-miä, joissa on 1-6 hiiliatomia, mieluummin 1-3 hiiliatomia.

20 Kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voi vat muodostaa happoadditiosuoloja jonkin epäorgaanisen hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai rikkihapon kanssa tai jonkin orgaanisen hapon, kuten esimerkiksi pikriini-hapon kanssa.

: 25 Yllä esitetyssä kaavassa (I) R^ on edullisesti mo- noalkyyliaminoryhmä tai aminoryhmä, Y on edullisesti vetyatomi tai alkoksiryhmä, ja Rg on edullisesti vetyatomi tai -Rg-SOgZ.

Erityisen edullisia kyseessä olevan keksinnön ntu-30 kaisia yhdisteitä ovat seuraavat yhdisteet: (1) 3-((2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli)amino)-N-metyylibentsamidi (2) 3-((2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino) 2-oksoetyyli)amino)-N-etyylibentsamidi 35 (3) 2-((2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino) I: 3 82927 2-oksoetyyli)amino)-4-metoksi-N-metyylibentsamidi (4) natrium((3-karbamoyylifenyyli)-(2-((2-(3,4-di-metoksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli)amino)metaani-sulfonaatti.

5 RgZn ja R^rn substituenttien tyypistä riippuen, kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan esittää seuraavilla kaavoilla (Ia) ja (Ib);

c^^CH2)2NHC0CH1"^Y

10 ,Ia> cor41 t:faz^{ctt2)mcxK2wf 15 (Ib. ^0R< jossa kaavassa merkitsee alempaa alkyyliryhmää, alempaa asyyliryh-mää, alempaa alkoksikarbonyyliryhmää tai -Rg5-S0g-Z, R41 merkitsee morfolinoryhmää tai alempaa alkyyliamino-20 ryhmää, joka saattaa olla alkyyliosassaan hydroksyyliryhmän substituoima, ja R^, Y, Rg ja Z merkitsevät samaa kuin edellä.

Yllä esitetyt yhdisteet voidaan valmistaa alla kuvatuin menetelmin.

25 a) Menetelmä kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi CH30-^^y(CH2)2NHCOCH2Xl 3o c„3o_yj + igj —> ua, (!la) (Ula) C0R4i

Yllä esitetyssä reaktiokaaviossa merkitsee ha-logeeniatomia ja Y ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.

35 Tämä merkitsee, että kaavan (Ia) mukaista yhdis- 4 82927 tettä voidaan valmistaa siten, että kaavan (Ha) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa jonkin inertin, orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Reaktio voidaan suorittaa 5 myös happoakseptorin läsnä ollessa. Reaktio voidaan suorittaa noin 40-80°C:n lämpötilassa, noin 5-24 tunnin kuluessa. Kun käytetään happoakseptoria, kaavan (Ha) mukaista yhdistettä sekä happoakseptoria, voidaan kumpaakin käyttää moolisuhteessa 1-2 moolia kaavan (Ha) mukaisen 10 yhdisteen moolia kohti. Kun ei käytetä happoakseptoria, kaavan (lila) mukaista yhdistettä voidaan käyttää molaa-risena ylimääränä, kuten esimerkiksi 2-4 moolin suhteessa yhdisteen (Ha) moolia kohti. Happoakseptorin esimerkkeihin kuuluvat alkalimetalli- ja maa-alkalimetallikarbonaa-15 tit, hydroksidit ja oksidit. Esimerkkejä inerteistä orgaanisista liuottimista ovat halogenoitu hiilivety, kuten esimerkiksi kloroformi, eetteri, kuten esimerkiksi di-etyylieetteri, aromaattinen hiilivety, kuten esimerkiksi bentseeni; pyridiini, dimetyyliformamidi yms.

20 Kun reaktioseokseen lisätään jodia, kuten esimer kiksi natriumjodidia, reaktio voidaan suorittaa kitkattomasti. Jodidia käytetään yleensä moolisuhteessa 1-2 moolia kaavan (lila) mukaisen yhdisteen moolia kohti. Liuottimen määrä on tavallisesti 3-5 kertaa (painoa) kaavan 25 (lila) mukaisen yhdisteen määrä.

b) Menetelmä kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi

CH30 -<CH2> 2NHCOCH2N_r^N</Y

30 CH30 ZZ[C3j I LGo + R31X2 -> (Ib) (Hb) ^^:0R4 (IHb)

Yllä esitetyssä reaktiokaaviossa merkitsee ha-. . 35 logeeniatomia ja R^j, R^, ja Y merkitsevät samaa edellä.

I: 5 82927 Tämä merkitsee, että kaavan (Ib) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa siten, että kaavan (Hb) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (Illb) mukaisen yhdisteen kanssa jonkin inertin liuottimen läsnäollessa.

5 Reaktio voidaan suorittaa myös happoakseptorin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa noin 80°C:seen saakka noin 5-24 tunnin kuluessa. Kaavan (Illb) mukaista yhdistettä voidaan käyttää moolisuhteessa 1-5 moolia kaavan (Hb) mukaisen yhdisteen moolia kohti. 10 Happoakseptoria voidaan käyttää suhteessa, 1-2 moolia kaavan (Hb) mukaisen yhdisteen moolia kohti. Esimerkkejä happoakseptorista ovat alkalimetalli- tai maa-alkalime-tallikarbonaatti, hydroksidi tai oksidi. Esimerkkejä liuottimesta ovat halogenoitu hiilivety, kuten esimerkik-15 si kloroformi; pyridiini, dimetyyliformamidi yms. Kun käytetään yllä mainittujen liuottimien hydrattua liuotinta, reaktio voidaan suorittaa kitkattomammin.

Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R^ merkitsee alempaa asyyliryhmää, voidaan valmistaa kitkattomammin 20 siten, että kaavan (Hb) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alempaa asyyliryhmää vastaavan karboksyylihapon anhydridin kanssa jonkin happoakseptorin, kuten esimerkiksi orgaanisen tertiaarisen amiinin, esimerkiksi pyri-diinin läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpö-25 tilan ja noin 80eC:n välillä 5-24 tunnin kuluessa.

Myös kaavan (Ib) mukaista yhdistettä, jossa R31 merkitsee -Rg-SO^Z, voidaan valmistaa sopivasti siten, että kaavan (Hb) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hydroksialkaanisulfonihapon suolan kanssa, joka on muo-30 dostettu alkalimetallin tai maa-alkalimetallin kanssa, jossain sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, noin 100°C:n lämpötilassa palautusjäähdyttäen noin 5-24 tunnin ajan. Tässä tapauksessa hydroksialkaanisulfonihapon suolaa voidaan käyttää ekvivalenttisena moolimäärä-35 nä tai vähäisenä ylimääränä.

6 82927 Täten saatu kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan puhdistaa tavanomaisin puhdistusmenetelmin, kuten esimerkiksi uudelleenkiteyttämisen, pylväskromatografian tai niiden yndistelmän avulla.

5 Kaavan (Ha) mukaisia lähtöaineita voidaan valmis taa tunnetuin menetelmin (Journal of Chemical Society, 1931, 36-49).

Kaavan (lila) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa tunnetun menetelmän mukaisesti (Biochemical Journal, 10 osa 185, 775 (1980)), joka on esitetty 3-amino-N-metyyli-bentsamidin valmistamiseksi, joka yhdiste vastaa kaavan (lila) mukaista yhdistettä, jossa Y merkitsee vetyatomia ja -COR^ merkitsee 3-CONHCHg.

Myös kaavan (Hb) mukaisia lähtöaineita voidaan 15 valmistaa menetelmän mukaisesti, jota kuvataan JP-patent-tihakemuksessa (OPI) nro 31 027/80 sekä edellä esitetyssä menetelmässä a).

Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden peptisen haavan vastainen aktiivisuus varmistettiin seu-20 raavan testin avulla ja saadut tulokset esitetään taulukossa 1.

Inhiboiva vaikutus stressin aikaansaamaan haavaan rotalla

Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden 25 inhiboivat vaikutukset stressin aiheuttamaan haavaan varmistettiin pakote- ja veteenupotusstressimenetelmällä, joka on julkaistu Japanese Journal of Pharmacologyssa, osa 18, 9 (1968).

Kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä an-30 netaan suun kautta seitsemälle rotalle, jotka painavat noin 300 g, kussakin ryhmässä. 30 minuutin kuluttua ne tehtiin liikkumattomiksi ja upotettiin veteen 21°C:seen seitsemän tunnin ajaksi, jotta aikaansaatiin stressin aiheuttama haava. Sitten varmistettiin kyseessä olevan kek-35 sinnön mukaisten yhdisteiden inhiboiva vaikutus stressin aiheuttaman haavan muodostumiseen.

7 82927

Taulukko 1

Inhiboiva vaikutus (%)

Koeyhdiste 50 mg/kg 100mg/kg 200mg/kg _ Yhdiste a 46** 60** 72**

D

Yhdiste b 30* ' 53** 63**

Yhdiste c 33* 36* 69**

Yhdiste d 34* 36* 42** 10 Yhdiste e 39** 55** 64**

Yhdiste f 10 53** 86**

Yhdiste g 45** 41** 65**

Kontrolli 23 36 15 * P <0,05 ** P <0,01

Yhdiste a: 3-((2—((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)-amino)-2-oksoetyyli)amino)-N-metyylibentsamidi

Yhdiste b: 3-((2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)-20 amino)-2-oksoetyyli)amino)-N-etyylibentsamidi

Yhdiste c: 2-( (2-( (2-(3,4-dimetoksifenyyli) etyyli) amino)-2-oksoetyyli)amino)-4-metoksi-N-metyylibentsamidi Yhdiste d: natrium((3-karbamoyylifenyyli)-(2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli)amino)me-25 taanisulfonaatti

Yhdiste e: 3-((2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)-amino)-2-oksoetyyli)amino)-N,N-dimetyylibentsamidi

Yhdiste f: N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)-2-((3-morfoliinokarbonyylifenyyli)amino)asetamidi 30 Yhdiste g: 2-((2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)- amino)-2-oksoetyyli)amino)-5-metoksi-N-metyylibentsamidi

Kontrolli: 2-(3-karbamoyylifenyyliamino)-N-(3,4-di-- - metoksifenyylietyyli)asetamidin trihydraatti

Kuten taulukosta voidaan nähdä, kyseessä olevan kek-35 sinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvin voimakkaita inhiboivia β 82927 vaikutuksia stressin aiheuttamaan haavaan, kontrolliyhdis-teeseen verrattuina.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomaisia inhiboivia vaikutuksia mahahaavatyyppeihin, ku-5 ten esimerkiksi selotoniinihaavaan, alkoholin aiheuttamaan haavaan, indometasiinin aiheuttamaan haavaan sekä aspiriinin aiheuttamaan haavaan, muuhun kuin stressin aiheuttamaan haavaan. Kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli inhiboivaa vaikutusta pohjukaissuolen haavatyyppiin, ku-10 ten esimerkiksi kysteamiinihaavaan ja dulserotsiinihaavaan.

Ennen kaikkea, kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiileja ja sellaiset ominaisuudet ovat erityisen edullisia formuloitaessa yhdisteitä farmaseuttisina valmisteina, kuten 15 esimerkiksi tabletteina, jauheina, kapseleina ja rakeina.

Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on alhainen. Esimerkiksi yhdisteen a, yhdisteen c ja yhdisteen d akuutin toksisuuden (LDj-q) havaittiin olevan enemmän kuin 2 g/kg kehon painoa hiirillä, kun yhdisteitä 20 annettiin suun kautta.

:*·': Kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voi daan antaa suun kautta tai parenteraalisesti. Näitä yhdisteitä voidaan antaa 30-600 mg:n annostasoina aikuiselle henkilölle, päivässä, tablettien, kapseleiden, jauheiden, 25 rakeiden, ruiskeiden, peräpuikkojen yms. muodossa.

Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kyseessä olevaa yhdistettä, voidaan valmistaa tavanomaisin tekniikoin, sopivien lisäaineiden, kuten esimerkiksi laktoosin, maissitärkkelyksen, kiteisen selluloosan, kalsiumfos-30 faatin, hydroksipropyyliselluloosan, hydroksipropyylime-tyyliselluloosan, polyvinyylialkoholin, kalsiumkarboksime-tyyliselluloosan, magnesiumstearaatin ja talkin kanssa.

; Kyseessä olevaa keksintöä valaistaan edelleen seu- raavin viite-esimerkein ja esimerkein, mutta kyseessä ole-‘ 35 va keksintö ei rajoitu niihin.

li 9 82927

Viite-esimerkki 1 99,9 g tionyylikloridia lisättiin 35,0 g:aan 3-nit-robentsoehappoa ja seosta palautusjäähdytettiin kahden tunnin ajan. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin tislaamalla 5 ja jäännökseen lisättiin kuivattua bentseeniä. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin 60 ml:aan kloroformia. Liuos lisättiin pisaroittain seokseen, jossa oli 150 ml 70-%:ista etyyliamiinin vesiliuosta sekä 1 000 ml kloroformia, sekoittaen jäähauteessa. Seosta sekoitettiin 10 30 minuutin ajan ja seokseen lisättiin 100 ml vettä. Kloro- formiliuos erotettiin ja sitä pestiin peräkkäin 10-%:isella suolahapolla, 3-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella sekä vedellä. Kloroformiliuos kuivattiin natriumsulfaa-tin päällä ja väkevöitiin tyhjössä, jotta saatiin keltai-15 siä kiteitä. Kiteet uudelleenkiteytettiin etanolista 34,7 g:n saamiseksi N-etyyli-3-nitrobentsamidia keltaisina, pylväsmäisinä kiteinä, joiden sulamispiste oli 118-119,5°C.

17,0 g yllä mainittua tuotetta liuotettiin 600 ml:aan 20 metanolia ja liuokseen lisättiin 17 ml Raney-nikkeliä. Seos ·:*·: pelkistettiin katalyyttisesti. Pelkistämisen jälkeen kata- :Y: lysaattori poistettiin suodattamalla, Suodos väkevöitiin, f:'- jotta saatiin 13,4 g 3-amino-N-etyylibentsamidia värittö mänä öljynä.

: 25 NMR (DMSO-dg) : δ 1,09 (3H, t, 8Hz) 3,07 - 3,46 (2H, m) 30 5rl2 <2H' br) 6,56 - 7,16 (4H, m) 8,11 (1H, br) 35 Viite-esimerkin 1 menetelmän mukaisesti valmistet- tiin kaavojen (IV) ja (V) mukaiset yhdisteet.

-,0 82927 5 COR* (τ) ^COR* (IV)

Kaavan (IV) Kaavan (V) 1q mukainen mukainen yhdiste yhdiste merkki nro Y “C0R4 sp. ( C) sp.( t) 2 H 3-CON(CH-)2 77- 79 85- 88 15 3 H 3-C0l/ \ 88- 89 50- 53

\_V

__ 4 H 3-C0NHCHoCHo0H 134-135 102-103.5 20 2 2 :V: 5 H 3-CONHCH(CH3)2 131-132 147-149 ;·; 25 6 5-C1 2-CONHCH3 172-174 96- 97 7 5-OCH3 2-CONHCH3 164-166 136-137 8 5-OCH- 2-CONHC-H 118-119 120-121 30 b 9 4-OCH3 2-CONHCH3 156-159 118-119 35 10 5-OCH3 2-CCN(CH3)2 102-104 /-\ 11 5-OCH, 2-CON O 119-121 146-147 3 I: 11 82927

Esimerkki 1 250 ml dimetyyliformamidia lisättiin seokseen, jossa oli 68,6 g 2-kloori-N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)aset-amidia, 40,0 g 3-amino-N-metyylibentsamidia, 39,9 g nat-5 riumjodidia ja 53,8 g kalsiumkarbonaattia ja syntyvää seosta sekoitettiin seitsemän tunnin ajan 45-50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännöstä uutettiin 600 ml:n kanssa kloroformia ja se pestiin 5-%:isella natrium-10 sulfiitin vesiliuoksella ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Pesuvedet uutettiin kloroformilla ja uute lisättiin yllä esitettyyn, pestyyn kloroformiliuokseen. Yhdistetty kloroformiliuos kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös liuotettiin 15 100 ml:aan metanolia ja lisättiin 50 ml väkevöityä suola happoa metanoliliuokseen. Seosta väkevöitiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin etanolia. Liuotin poistettiin tislaamalla atseotrooppisen veden poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja liuokseen lisättiin dietyyli-20 eetteriä. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla, pestiin etanolin ja dietyylieetterin seoksella (1:2 tilavuutta) sekä kuivattiin.

Saostuma lietettiin 1 litraan dikloorietaania ja suspensioon lisättiin 10-%:ista natriumkarbonaatin vesi-25 liuosta, jotta liuos tuli alkaliseksi. Dikloorietaaniliuos erotettiin ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella. Pesuliuokset uutettiin 400 ml:11a dikloorietaania ja uute lisättiin yllä mainittuun dikloorietaa-niliuokseen. Seos kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja 30 liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännökseen lisättiin me-tanolin ja dietyylieetterin seos ja muodostunut saostuma koottiin suodattamalla. Saostuma uudelleenkiteytettiin me-tanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jotta saatiin 51,0 g 3-((2—((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyy-- 35 li)amino-N-metyylibentsamidia värittömänä, neulamaisena aineena, sp. 93 - 96,5°C.

12 82927 C20H25N3°4:n analyysi

Laskettu: C 64,67 H 6,78 N 11,31

Saatu: C 64,59 H 6,83 N 11,30 5 NMR (DMSO-dg): £ 2,60 (2H, t, 7Hz) 2,72 (3H, d, 5Hz) 3,27 (2H, q, 7Hz) 10 3,63 (2H, d, 6Hz) 3,69 (6H, s) 5,97 (1H, t, 6Hz) 6,49 - 7,22 (7H, m) 15 7,76 (1H, br) 8,13 (1H, br) TT> KBr -1 IR v cm : maks 20 ....: 1650 (C=0) VV 3320, 3370 (-NH) 25 Yllä muodostettu saostuma uudelleenkiteytettiin 100 ml:sta absoluuttista metanolia, jotta saatiin tuote värittöminä prismoina, joiden sulamispiste oli 133 - 134,5°C.

KBr -1.

IR v cm 30 maks 1635, 1665 (C=0) 3350 (-NH) 35 Yllä esitetyn tuotteen NMR-tulokset sekä alkuaine- analyysi olivat samat kuin tuotteella, joka oli uudelleen- li 13 82927 kiteytetty metanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Kuitenkin sulamispiste ja IR-tulokset olivat erilaiset kahden tuotteen välillä. Sen tähden kahden tuotteen kemialliset rakenteet olivat samanlaiset, vaikka näiden tuotteiden ki-5 demuodot olivat erilaiset.

Esimerkki 2 75 ml dimetyyliformamidia lisättiin seokseen, jossa oli 15,0 g 2-kloori-N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)aset-amidia, 9,5 g 3-amino-N-etyylibentsamidia, 8,7 g natriumjo-10 didia ja 11,6 g kalsiumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin 4,5 tunnin ajan 55-60°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla ja suodos vä-kevöitiin tyhjössä. Jäännöstä uutettiin 500 ml :11a kloroformia ja uute pestiin peräkkäin 10-%:isella natriumsul-15 fiitilla, joka oli vesiliuoksena sekä natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Pesuvedet uutettiin 500 ml:11a kloroformia ja uute lisättiin kloroformiliuokseen. Yhdistetyt kloroformiliuokset kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännökseen li-20 sättiin 120 ml 10-%:ista suolahappoa ja seosta pestiin kuu-si kertaa 30 ml:lla dikloorietaania. Vesiliuos tehtiin al-kaliseksi lisäämällä natriumkarbonaattia, jotta muodostui aggluteniinin kaltaista ainetta. Materiaalia uutettiin 300 ml :11a dikloorietaania ja uutetta pestiin kyllästetyllä 25 natriumkloridin vesiliuoksella. Pesuliuoksia uutettiin 200 ml :11a dikloorietaania. Uute lisättiin yllä mainittuun dikloorietaaniliuokseen ja seos kuivattiin natriumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla, 390 g:11a piihappo-30 geeliä käyttämällä eluointiin etyyliasetaatin ja etanolin seosta (10:1 tilavuutta), jotta saatiin jae, joka sisälsi tuotteen. Jakeen sisältämä liuotin poistettiin tislaamalla, ja jäännös uudelleenkiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jotta saatiin 10,0 g 3-((2-((2-(3,4-dime-35 toksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli)amino)-N-etyyli- 14 82927 bentsamidia värittömänä, neulamaisena aineena, jonka sulamispiste oli 99-101°C.

C21H27N3°4:n analyysi

Laskettu: C 65,43 H 7,06 N 10,90 5 Saatu: C 65,55 H 7,17 N 10,78 NMR (DMSO-dg): ξ 1,09 (3H, t, 7.5Hz) 2,61 (2H, t, 7Hz) 10 3,05 - 3,43 (4H, m) 3,63 (2H, s) 3,69 (6H, s) 6,48 - 7,20 (7H, m) 15 ’ ; 7,73 (1H, br) 8,13 (1H, br)

Esimerkissä 1 tai 2 kuvatun menetelmän mukaisesti 20 valmistettiin kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä.

ch3o__y^v^CH2)2nhcoch2n—

CH30 J>C)j H

25 (Ia) COR

41 I; is 82927 ovo m *τ Γ" oo cm o σν r- oo r« ·*τ »r m τ 2 · *" 2 ν ·. 2 2 ·» ·*- οο σνσν oo oo rH m nH i—♦ 1—^ •H 3 co -M vo co rr es co r~ «no >,4-1 O o o soo Servoa s n n oi 3 ».«. ».«k ΗΛί-Ρ r- t" vo r- vovo r-r~ n n m G <ö <0 noo n vo <nco 'Τ o < |J CA 'TO VOVO CO i"H rl ΟΊ CJ *. ·. cj ^ λ. CJ *· ·^ U ' ' in in 'Γ'τ cn m voin

lO iO VOVO VOVO VOVO

.— H*pjaja"E ”n e ·— k “g Ί κ n n ? 1

MM £s MM »M MM ^ E * * E MM

m-» r** «VOVO*· Is* X « r-* «. m VO VO VO *»*» VO E E (N x ~ x x ~ es 2*0 ** cn ^ r-* u ·* »h p- u ** ao —m. r*** Vj Vh * * * m—» r-» cm «X B ~ ~ A -M w W ^ J3 jQ Ό +j CT 0) w ^ ^ O wo o in en m mm m oo

(rt * * *q* «*«*·«*(Ν m ^ Γ<· » M ί «>» Γ-- **04 ·* *> ^ ^ CN O

2 SE •‘E E E *.E E *·Ε ·*Ε E ·*Ε ·» E E E E E E ~ ·* O cNvomcNvor-ir-H cm m vo r^* h cm m vo γ* γ-η i-h vo cn cn oo p- oo movoi-tov^rr^o cm oo av oo o m in o o in o vo cm o oo o co «o vocNrHVOvoo^oo vo O vo m ao vomr^inr^f-H m vo m vo in vo K ^ K ^ MH *M M*. K M M M» M» K. M» M» cMCMmmmvovor- cm m m vo cm m m vo r- ao i-h cn m m vo p·*

• M. H

Ο,υ ΓΗ w t *χ σ\ o

rH

17: o g .... m e-' X ™ ~Γ° f f y ®" f m m X | E X X *

E

•HO en 'r m vo

U) H

ω e is 82927 CO VO VO ro rH r1 m r"t rH r-< u «- ·1 cj ·1 2 00 03 oo 00 ·—· r~- in «τ σι m ^cn m 1-1 m TJ1 >n tn — Z - Z 1 1 Z - 1"3· r-li-l OO σι ffl —.

**“1 Γ-> r—I i—I 1—1 i—1 fn tn +J .

>1 -P iH

s, m ri aocn m 'T oicu

Vy H K r» r- E σ. o Z-rc n f· hv ^ 1· ·2 ^ ·«, ^ 2 (0 tn ie io io in ίο ίσιο ττ

C aj nJ O

< iP tn _ 'β r1 io oo io on es o m r—i n- n o s U 1· - CJ ·1 — cj ·· 1—i σι σι oo oo cn o ό in m in m u N Τί ττ E "ν”ν ”ε1Ν 7? E ε E S ” ^ » EZ E E1· f" in r~ ε E io io 1oo r1E1 O .— .— E CM E — ****«-1 V3 1 1 i-l m 1 —« Vl > H 03 tl „ — -ΡΌ σ E —' Ό +j Ό Λ tn tn—'TE U £1 —. +J ^ J3 K n oo n ι o Λ noo Σ Ό f—i 1 1 1 '— TT O 11··2 oo 1 1 i—t 1 n p1 1

Z CJ E E E σι 1. en E E E E E ·1 E -E U E 1· 1 E

H Ci £3 d n1 ^ Σμποιινιοιοηϊιν p n »j· n — o n ie iin ·— m n cm σι o σ\ o — in vo o in r1 o m <r h ro νοΓ1ηιθΓ1·ηττσΐΓΜ n i—ι ι-τ o K ^ te1 te, 1te «te » te k M te te te te.

(N (N m n cNCMcnmenvor-r^ao i-»nvooo «91

CM

t-i O

* ~ i en n CJ un γη U1 O te1 | CO ^ CM 00

CM CM

f“H i-H

' - 1 en m ---- £ m £

- r1 Ö £ <N

:.: : ^ | 5 W

<N CM

| H

X £ Y y tn m ε •HO ^ 00 σι 2 ‘·” tn m w e 17 82927 γ- tn o fN o r«* m

^ CO G\ CO <N

Z - 2 ** »· 2 2 v. v o c <r> σ> cm o o

·—I <-I ---- >—I i—I

•H 3 ^ m-P co σι ΓΜτριη co m >ί -P r- p* ι-t o o r~ r— >i Q) 3 X ** ·>- 2 m χ «. *.

_i v n vo «o r- 2 vo vo id «n « g) n in m in e m cm <C i-3 c/5 co cd cm m cm co m CJ ·ν »- O »v ·- (N CJ **. * CM CM CM CM U (Mm

VO VO VO VO VO VO

*N

X

m id ^ ”n*n n "g "n *n ”n ^ g "n 3 ”n *n "n ^ 1= «-» vo m m > σϊ £ P S s »· oo E in vö e vo —. *2 in 2 X f-H 2 ·— —- —- Ό » «· l-ι -—. -—. ·* m m * «· * * h m * m * w —ivoV-iV-ii-i PS X -P Ό J3 tn UJO'O'— ΌΧ— +j Ό σ'- Λ Λ £1

S Q VO CM £ O O O VO O

2 öj »»»«.»«»(n *·* ·* * o co >* in »»»p'rH»»»

Σ XX2XXXX X —t - 22 *- ·* 2 * XXX ·- *- 2 X X

Q cm m cm cm vo m m vo i-h · 2 n n ^ vo h co (MmcMmr-t-if-ii-i mcMmomcMinmin i oi cm o cm in in cM^omoooo

«o iflpnPpoiHinvfco^ o vo o o <r in vor^mvocMinoocM

te. «te φ* te, te. «k te κ «s K. te te te ·» te te te tetetetetete^te CNCNmmminvovor^r^oo i-h <n co tn r* r* <NCNcocoior*r^vo σ\ vo

• «te* CM rH

D:U ·“* r-t CO ^ * » CM f—l

»H i-H

in : . . m 2 m • · rH 2 CM 2 ·» y y y

CM (^ (M

m mm * 9 9 9 in in e ·;* m S ° ^ ™ m 3 ^ -1

W C

is 82927

<-l O r-l VO

__ >~1 ' 00 (Τι M (N

JS *» ·- r-t O Z *» *<·

OO 2 » K H H

r-t r-l OI oi H H

-H 3 UI +J 'r o mc o oi _ o oi oo o r~ r~ £ o- o- vo r~ vo vo (ti to ro C(Ö<0 c oo o γ~ι-η j m vo ( o -j. vop~ ”· M υ - o - - u — - mm m oi -r τ VO VO VO VO VO vo N N Ή *N ® “g *N —.

χ x x - x ε — —

r- vo » r~ X » vo EE

—. s r-l x » •— - — ·. —- ,—. V-( r~ - OI 00 “ '—- x -· -

m -p ui cr w ui Λ — +jww +JPOXX

X r-t <JS OCTV £ H OO (M

£ U <Ί » Φ o » '—' '— '— Z Ω X χ χ χ χ x x»·. x * m oo r- U OI VO OI 04 CV r-l O- 04 m t~~ 04 X ·- «- ·«.

— — — —- — — ·— i "--il m^rvor·· oi 't oi m oi in c tr» o t—i «-i — ι ι i <o voorrr~r~voo vo oi o o- o m © oi m m m m rr vo n n vo oi m m vo r· o- cv o o vo r» f! O r-l • CJ I r-l |

Di o VO I o-

U) —' o 00 VO

»“H OS »H

: cm - r-t m o H:: f I C) f A 9 9 cn en p m ^ 1 ö ^ in T ~ m ε

•HO

m ij

·:- wc 2 SS

19 82927

Esimerkki 16 200 g 2-(3-karbamoyylifenyyliamino)-N-(3,4-dimetok-sifenetyyli)asetamidin trihydraattia sekä 65,2 g natrium-hydroksimetaanisulfonaattia lietettiin 400 mlraan vettä ja 5 suspensiota palautusjäähdytettiin yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta pestiin kloroformilla ja liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöi-tiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 500 ml vettä sekä 500 ml etanolia kuumentamalla ja sitten 10 liuos jäähdytettiin. Muodostunut saostuma koottiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin veden ja etanolin seoksesta, jotta saatiin 59,2 g natrium((3-karbamoyylifenyyli)-(2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli)-amino)metaanisulfonaatin dihydraattia värittöminä kiteinä, 15 joiden sulamispiste oli 253-255°C (hajoten).

<'20H24N3°7SNa’^H20:n analyysi

Laskettu: C 47,15 H 5,54 N 8,25

Saatu: C 47,11 H 5,39 N 8,34 NMR (DMSO-dJ : * 20 6 2,57 (2H, t, 6Hz) 3,4 - 3,1 (2H, br) 3 ,67 (6H, s) 25 4,05 (2H' br) 4,29 (2H, br) 6,47 - 7,33 (8H, m) 7,75 (1H, br) 30 8,26 (1H, br)

Esimerkki 17 2-(3-karbamoyylifenyyliamino)-N-(3,4-dimetoksifene-tyyli)asetamidin (tässä yhteydessä myöhemmin nimitetty yh-35 diste A:ksi), annettiin reagoida kalsiumhydroksimetaanisul-fonaatin kanssa samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 2o 82927 16, jotta saatiin kalsium-bis(((3-karbamoyylifenyyli)-(2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli)amino) metaanisulfonaatti)hemihydraattina värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 265-267°C (hajoten).

5 C40H48N6°l4S2Ca‘1/2H2O:n analyysi

Laskettu: C 50,57 H 5,20 N 8,85

Saatu: C 50,58 H 5,07 N 8,81 NMR (DMSO-dg) : δ 10 2,59 (4H, t,7Hz) 3.28 (4H, br) 3,70 {12H, s) 4,07 (4H, br) 15 4,30 (4H, br) 6,50 - 7,34 (16H, m) 7,73 (2H, br) 8.29 (2H, br) 20

Esimerkki 18 3-((2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli) amino) -N-metyylibentsamidin annettiin reagoida natriumhydroksimetaanisulfonaatin kanssa samalla tavalla 25 kuin on kuvattu esimerkissä 16, jotta saatiin natrium-((3-(metyyliaminokarbonyyli) fenyyli) -(2-( (2- (3,4-dimetoksife-: nyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli)amino)metaanisulfonaattia, jonka sulamispiste oli 187-190°C.

G2iH26N3°7SNa:n analyysi 30 Laskettu: C 51,74 H 5,38 N 8,62

Saatu: C 51,46 H 5,34 N 8,65 21 82927 NMR (DMSO-dg) : $ 2,58 (2H, m) 2,76 (3H, d, 4Hz) 5 3,25 (2H, br) 3;68 {6H, s) 4,07 (2H, br) 10 4,30 (2H, br) 6,48 - 7,32 (7H, m) 8,12 - 8,40 (2H, br)

Esimerkki 19 15 10,0 g yhdistettä A, 19,9 g jodimetaania ja 31,0 g kaliumkarbonaattia lisättiin 50 ml:aan dimetyyliformami-dia ja seosta sekoitettiin viiden tunnin ajan 50-60°C:n lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen poistettiin liukenematon materiaali suodattamalla ja suodos väkevöitiin tyh-20 jössä. Jäännökseen lisättiin 100 ml vettä sekä 500 ml kloroformia. Kloroformiliuos erotettiin ja pestiin peräkkäin 10-%:isella natriumsulfiitin vesiliuoksella ja 100 ml:lla vettä (3 kertaa). Pesuliuoksia uutettiin kloroformilla ja uute lisättiin kloroformiliuokseen. Syntyvä liuos kuivat-25 tiin natriumsulfaatin päällä ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jotta saatiin 3,2 g keltaisia kiteitä. Kiteet uudelleenki-teytettiin etanolista 2,7 g:n saamiseksi 3—((2—<(2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli)metyyliamino)-30 bentsamidia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 158,5 - 159,5°C.

C20H25N3°4:n analyysi

Laskettu: C 64,67 H 6,78 N 11,31

Saatu: C 64,26 H 6,75 N 11,15 22 82927 NMR (DMSO-dg) : 5 2,61 (2H, t, 7,5Hz) 2,95 (3H, s) 5 3,13 - 3,47 (2H, m) 3,69 (6H, s) 3,87 (2H, s) 6.50 - 7,30 (8H, m) 10 ' 7,64 - 7,88 (2H, br)

Esimerkki 20

Suspensiota, jossa oli 5,1 g yhdistettä A, 60 ml py-15 ridiiniä ja 40 ml etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin tolueenia. Tolueeni poistettiin tislaamalla. Tämä menettely suoritettiin useita kertoja. Jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä ja saadut kiteet 20 uudelleenkiteytettiin kloroformista, jotta saatiin 4,2 g 3-(asetyyli-(2-((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli)amino)bentsamidia värittöminä kiteinä, joiden . . sulamispiste oli 111-113°C.

C21H25N3°5:n analyysi 25 Laskettu: C 63,14 H 6,31 N 10,52

Saatu: C 63,05 H 6,28 N 10,52 NMR (DMSO-dg) : <$ 1,83 (3H, s) 30 2,6 (2H, t, 6Hz) 3,1 - 3,5 (2H, m) 3,68 (6H, s) 4,16 (2H, s) 35 6,4 - 6,9 (3H, m) 7,25 - 8,05 (7H, m) 23 82927

Esimerkki 21

Seos, jossa oli 1,6 g natriumhydroksidia ja 40 ml vettä sekä seos, jossa oli 3,8 ml etyyliklooriformaattia ja 1 ml kloroformia, lisättiin samanaikaisesti pisaroittain 5 suspensioon, jossa oli 7,0 g yhdistettä A ja 200 ml kloroformia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseokseen lisättiin 0,3 g natriumhydroksidia ja 0,6 ml etyyliklooriformaattia ja seoksen annettiin reagoida viiden tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin 0,5 g natriumhydrok-10 sidia, 1 ml etyyliklooriformaattia, pieni määrä vettä sekä pieni määrä kloroformia ja syntyvää seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Kloroformiliuos erotettiin ja sitä pestiin peräkkäin laimennetulla suolahapolla, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuok-15 sella. Pesty kloroformiliuos kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin piihappogeelikromatografiän avulla käyttämällä eluointiin kloroformin ja metanolin seosta (197:1, tilavuutta) , jotta saatiin amorfinen tuote. Amorfinen tuote 20 uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jotta saatiin 2,85 g 3-((2-((3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino)-2-okso-etyyli)-(etoksikarbonyyli)amino)bentsamidia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 104-105°C.

C22H27N3°6:n analyysi 25 Laskettu: C 61,53 H 6,34 N 9,78

Saatu: C 61,76 H 6,48 N 9,68 NMR (DMSO-dg) : 5 1,11 (3H, t, 7Hz) 30 2,61 (2H, t, 7Hz) 3.3 (2H, m) 3,68 (6H, s) 4.03 (2H, q, 7Hz) 35 4,15 (2H, s) 6,5-6,9 (3H, m) 24 82927 7,3 (1H, br) 7,2 ^7,8 (4H, m) 7,9 (2H, br) 5

Esimerkki 22 2,0 g 3-( (2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)amino)-2-oksoetyyli)amino)-N-metyylibentsamidia (tässä yhteydessä myöhemmin nimitetty yhdiste B:ksi) liuotettiin 5 ml:aan 10 etanolia ja liuokseen lisättiin 1 ml väkevöityä suolahappoa. Seosta väkevöitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin etanolia ja liuotin poistettiin tislaamalla atseotrooppi-sen veden poistamiseksi. Jäännös kiteytettiin etanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Kiteet koottiin suodattamalla 15 ja niitä pestiin etanolin ja dietyylieetterin seoksella (1:2 tilavuutta). Kiteet kuivattiin, jotta saatiin 2,1 g yhdisteen B hydrokloridihappoadditiosuolaa värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 118-130°C (hajoten).

C20H25N3°4*hc1:n analyysi 20 Laskettu: C 58,89 H 6,43 N 10,30

Saatu: C 58,81 H 6,41 N 10,30 ____ Esimerkissä 22 esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin seuraavalla kaavalla kuvattuja suoloja.

25

CH30_r^y-(CH2)2NHCOCH2N-^^^'V

CH30-R3 TO · HC* ^x:or4 i; 25 82927 rH ΓΜ

rH γΗ ON

U ·1 v oo r- cm ττ vo ro vo m on σ\ 2 ·> » 2^^- -r_j ,-j ov ov ON θ'

tn -P

^ Q) 3 vo on TT

S S g ^ '

< JW

ro ON CO (N

r- ro r- in U ^ ·· U ·1« ·1.

r- r~ on on m in in in on in

S C S C

• Π 7 <u 7 <u

cu ^ ^ +j i -P

w ~ S O o O

—J 1 1 ^ 1 ^ (ö " (d £ £

CM

co m h" u u « s ~

0 Z Z

U O O

1 u υ i i

«N ON

--- m I

«Ie s n

---- X

U

>« O E

in •So n 1 M S N w ω e 26 82927

Esimerkki 25 50 ml vettä lisättiin 3,0 g:aan yhdistettä B ja seosta ravisteltiin voimakkaasti 4,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seoksen annettiin seisoa yön yli ja muodos-5 tunut saostuma koottiin suodattamalla. Saostumaa kuivattiin ilmassa neljän päivän ajan, jotta saatiin 2,8 g yhdisteen B monohydraattia värittöminä prismoina, joiden sulamispiste oli 85-88°C.

C20H25N3°4*H2O:n analYYsi 10 Laskettu: C 61,68 H 6,99 N 10,79

Saatu: C 61,66 H 6,97 N 10,78 KBr -1 IR v cm : 3550, 3350 maks li

Claims

27 8 2 9 2 7 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]amino-(2-oksoetyyli)amino-5 bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) ch3o-2Nhcoch2n__y^N^y » -ngr rt3fOR4 - jossa Rg on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi asyyliryhmä, 15 alempi alkoksikarbonyyliryhmä tai -Rg-SOg-Z, jossa Rg on alempi alkyleeniryhmä ja Z on alkalimetalli tai maa-alka-limetalli, R^ on aminoryhmä, morfolinoryhmä tai alempi alkyyliamino-ryhmä, jonka alkyyliosa voi olla substituoitu hydroksi-20 ryhmällä ja Y on vetyatomi, halogeeniatomi tai alempi alkoksiryhmä, edellyttäen, että kun Rg on vetyatomi, niin R^ ei voi olla aminoryhmä ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 25 että (1) yhdiste, jonka kaava on (Ha) CH30-|^N^(CH2>2NHCOCH2Xl 30 ch30- (Ha) jossa on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen 35 kanssa, jonka kaava on (Ula) 2β 82927 s Τ3Γ—*,Ia) (Ilia) C0R4i jossa 10. tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on morfolinoryhmä tai alempi alkyyliaminoryhmä, jonka alkyyliosa voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, tai (2) yhdiste, jonka kaava on (Hb) CH30 nÖ)",CH2,2NHCOCH2|T^Y ^ (Hb) ^^¢084 20 jossa R^ Ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (Iilb) R31X2 (Iilb) 25 jossa R31 on alempi alkyyliryhmä, alempi asyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyliryhmä tai -R5-S03Z, jossa Rg ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X2 on halogeeniatomi. Il 29 8 2 9 2 7 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara [2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl]amino-(2-oxoetyl)ami-5 nobensamidderivat med formeln (I) CH30 -r^^rHCH2)2NHCOCH2N_ cHsoiagr rs (i) 10 (I) ^N:or4 väri är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre acylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp eller -R^-SO^-Z, 15 väri Rg är en lägre alkylengrupp och Z är en alkalimetall eller en alkalisk jordartsmetall, R^ är en aminogrupp, en morfolinogrupp eller en lägre alkylaminogrupp, vars al-kyldel kan vara substituerad med en hydroxigrupp, Y är en väteatom, en halogenatom eller en lägre alkoxigrupp, un-20 der förbehäll att när R^ är en väteatom dä kan R^ ej vara en aminogrupp, och deras salter, kännetecknat därav, att (1) en förening med formeln (Ha) 25 ^ CH30-|^-Ov^(CH2) 2NHCOCH2Xl CH30-- (Ha) väri X, är en halogenatom, omsätts med en förening med formeln (lila) 35 30 8 2 9 2 7 (Ilia) C0R41 5 väri Y har ovan angivna betydelse och R^ är en morfoli-nogrupp eller ne lägre alkylaminogrupp, vars alkyldel kan vara substituerad roed en hydroxigrupp, eller 10 (2) en förening med formeln (lib) CH30 _-(CH2) 2NHCOCH2N--r<::^Y
15 CH3° dib) H ^\:or4 väri R^ och Y har ovan angivna betydelse, omsätts med en förening med formeln (111b) 20 r31x2 (Illb) van r31 är en lägrealkylgrupp, en lägre acylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp eller -Rg-SOgZ, väri Rg och Z 25 har ovan angivna betydelse, och X2 är en halogenatom.