DK169068B1

DK169068B1 - Aminobenzamidderivater

Info

Publication number: DK169068B1
Application number: DK580185A
Authority: DK
Inventors: Tosaku Miki; Masahide Asano; Toru Hosokami
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1984-12-18
Filing date: 1985-12-13
Publication date: 1994-08-08
Also published as: FI82927C; JPS61267542A; GR853066B; ATE53379T1; FI854981A; NO167796B; FI82927B; US4985595A; EP0185368A3; IE853190L; YU45289B; DK580185A; AU5141285A; ZA859186B; CA1276639C; KR860004844A; EP0185368A2; DE3578064D1; YU195185A; IE58684B1

Description

i DK 169068 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte aminobenzamid-denvater og deres syreadditionssalte, hvilke forbindelser kan anvendes som midler mod peptisk ulcus.

Hidtil har forskellige forbindelser med anti-5 ulcus virkninger været beskrevet i en række forskellige skrifter. Af disse kendte forbindelser er 2-(3-carbamo-ylphenylamino)-N- (3,4-dimethoxyphenyl)acetamid beskrevet som et midler mod peptisk ulcus i Japansk patentansøgning (OPI) nr. 31027/80 (udtrykket "OPI" er heri an-10 vendt i betydningen "offentliggjort ikke-prøvet japansk patentansøgning"). Desuden er det beskrevet i Japansk patentansøgning (OPI) nr. 18947/81, at hydratet af den ovennævnte forbindelse (hydratiserede krystaller indeholdende 3 mol krystalvand) har stabile kemiske og 15 fysiske egenskaber.

De ovennævnte forbindelser har imidlertid ikke nødvendigvis de tilstrækkelige virkninger mod peptisk ulcus og farmaceutiske egenskaber.

Opfindelsen angår aminobenzamidderivater, nærme-20 re betegnet forbindelserne med formlen I

R, wY

v-v-(CH2)a NKC0CH2N —ri-/

[OT L

- cor4 25 Ri (i) hvori: 1*2 og R2 hver betegner en lavere alkoxygruppe,

Rg betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgrup-30 pe, en lavere acylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller -R5-SO3Z, hvori R5 betegner en lavere alkylengrup-pe og Z et alkalimetal eller jordalkalimetal, R4 betegner en aminogruppe, en morpholinogruppe eller en lavere alkylaminogruppe, som kan være substitu-35 eret med en hydroxygruppe i alkyldelen, med den forudsætning, at R4 ikke kan være en aminogruppe, når R3 be- DK 169068 B1 2 tegner et hydrogenatom, Y betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoxygruppe, og n betegner et helt tal fra 1 til 6, og syreaddi-5 tionssalte deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har fortrinlige anti-mavesårvirkninger og kemisk og fysisk stabilitet til anvendelse som lægemidler.

Opfindelsen angår aminobenzamidderivater og syre-10 additionssalte deraf med den ovenfor angivne formel I.

I formlen I betyder alkylaminogruppen en monoal-kylaminogruppe eller dialkylaminogruppe, hvori alkyl-grupperne kan være ens eller forskellige.

Betegnelsen "lavere" som anvendt for alkyl-, al-15 koxy-, acyl- og alkylengrupper betyder, at sådanne grupper har 1 til 6 carbonatomer, fortrinsvis 1 til 3 car-bonatomer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan danne et syreadditionssalt med en uorganisk syre, såsom saltsyre 20 og svovlsyre, eller en organisk syre, såsom picrinsyre.

I den ovennævnte formel I er R4 fortrinsvis en monoalkylaminogruppe eller en aminogruppe, Y er fortrinsvis et hydrogenatom eller en alkoxygruppe, n er fortrinsvis 2, og R3 er fortrinsvis et hydrogenatom el-25 ler -R5-S03Z.

Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er følgende: (1) 3-((2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl) amino)-N-methylbenzamid 30 (2) 3-((2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino )-2-oxoethyl) amino)-N-ethylbenzamid (3) 2-((2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino)-2-oxoethyl) amino)-4-methoxy-N-methylbenzamid (4) natrium ((3-carbamoylphenyl)-(2-((2(3,4-dimethoxy-35 phenyl) ethyl) amino)-2-oxoethyl) amino)methansulfonat.

DK 169068 B1 3

Afhængigt af arten af substituenterne R3 og R4 kan forbindelserne ifølge opfindelsen angives ved de følgende formler (la) og (Ib)

Wh:,dNhcgch^v ^«Anhcoch,^ *2 <-T*> ^CCR41 ^ C^COR, (Ib) 10 hvori: R3I betegner en lavere alkylgruppe, en lavere acylgrup-pe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller -R5-SO3-Z, R4I betegner en morpholinogruppe eller en lavere alkyl-aminogruppe, som kan være substitueret med en hydroxy-15 gruppe på alkyldelen, og r^, R2, R4, Y, n, R5 og Z er som defineret ovenfor.

De ovennævnte forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåderne beskrevet nedenfor.

a) Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med 20 formlen la ^V~v,(CH2)a NHCOCH2X1 p (ITa) + M *(ia) 25 R(Illa) I det ovenfor angivne reaktionsskema betegner Χχ et halogenatom, og R]^, R2/ Y/ n og R41 er som defineret ovenfor.

30 Det vil sige, at forbindelsen med formlen la kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen Ila med for-bindeisen med formlen Illa i tilstedeværelse af et inert organisk opløsningsmiddel eller uden tilstedeværelse af opløsningsmiddel.

35 Reaktionen kan desuden udføres i tilstedeværelse af en syreacceptor. Reaktionen kan udføres ved en tem- DK 169068 B1 4 peratur fra ca. 40 til ca. 80°C i ca. 5 til ca. 24 timer. Når der anvendes en syreacceptor kan forbindelsen med formlen 11 la og syreacceptor en hver anvendes i et molforhold på 1 til 2 mol pr. mol af forbindelsen med 5 formlen Ila. Når der ikke anvendes en syreacceptor, kan forbindelsen med formlen Illa anvendes i et molært overskud, så som et molforhold på 2 til 4 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Ila. Eksempler på syreaccepto-rer omfatter alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat-10 er, -hydroxider eller -oxider. Eksempler på inerte organiske opløsningsmidler omfatter halogenerede carbonhy-drider, så som chloroform, ethere, så som diethylether, aromatiske carbonhydrider, så som benzen, pyridin, dimethyl formamid og lignende.

15 Når et iodid, så som natriumiodid, sættes til reaktionsblandingen, kan reaktionen udføres glattere. Iodidet anvendes almindeligvis i et molforhold på 1 til 2 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Illa. Mængden af opløsningsmidlet er sædvanligvis i området fra 3 til 20 5 gange (på basis af vægt) mængden af forbindelsen med formlen Illa.

b) Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen Ib ^^(CH2k NHCOCHzN-j^j j_ ^ (η) (II d ) COR4.

30 I det ovennævnte reaktionsskema betegner X2 et halogenatom, og Rp R2/ R31, R4, Y og n er som defineret ovenfor.

Dvs., at forbindelserne med formlen Ib kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen Ilb 35 med en forbindelsen med formlen Hib i tilstedeværelse DK 169068 B1 5 af et inert opløsningsmiddel. Desuden kan reaktionen udføres i tilstedeværelse af en syreacceptor. Reaktionen kan udføres ved en temperatur på mellem stuetemperatur og ca. 80°C i ca. 5 til ca. 24 timer. Forbindelsen ined 5 formlen Illb kan anvendes i et molforhold på 1 til 5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Ilb. Syreacceptoren kan anvendes i et molforhold på 1 til 2 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Ilb. Eksempler på syreaccepto-rer omfatter alkalimetal- og jordalkalimetalcarbonater, 10 -hydroxider og -oxider. Eksempler på opløsningsmidler omfatter halogenerede carbonhydrider, så som chloroform, pyridin, dimethylformamid og lignende. Når et hydratise-ret opløsningsmiddel af de ovennævnte opløsningsmidler anvendes kan reaktionen udføres glattere.

15 Forbindelserne med formlen Ib, hvori R31 er en lavere acylgruppe, kan fremstilles glattere ved omsætning af forbindelsen med formlen Ilb med et anhydrid af carboxylsyren svarende til den lavere acylgruppe i tilstedeværelse af en syreacceptor, så som en organisk ter-20 tiær amin, f.eks. pyridin, ved en temperatur på mellem stuetemperatur og ca. 80°C i ca. 5 til ca. 24 timer.

Også forbindelserne med formlen Ib, hvori R31 betegner -R5-SO3Z, kan fremstilles glattere ved omsætning af forbindelsen med formlen Ilb med et alkalimetal-25 - eller jordalkalimetalsalt af hydroxyalkansulfonsyre i et passende opløsningsmiddel, så som vand, ved en temperatur på ca. 100°C under refluxning i ca. 5 til ca. 24 timer. I dette tilfælde kan saltet af hydroxyalkansul-fonsyren anvendes i en ækvivalent molær mængde eller et 30 lille molært overskud.

Den således opnåede forbindelse med formlen I kan renses ved sædvanlige rensningsmetoder, så som omkrystallisation, kolonnekromatografi og en kombination deraf · 35 Udgangsmaterialerne med formlen Ila kan fremstil les ifølge den kendte fremgangsmåde (Journal of Chemical Society, 1931, 36-49).

DK 169068 B1 6

Udgangsmaterialerne med formlen 11 la kan fremstilles ifølge den kendte fremgangsmåde (Biochemical Journal/ vol 185, 775 (1980)) til fremstilling af 3-ami-no-N-methylbenzamid, der svarer til forbindelsen med 5 formlen IIla, hvori Y betegner et hydrogenatom og -COR4 betegner 3-CONHCH3.

Desuden kan udgangsmaterialerne med formlen I Ib fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i Japansk patentansøgning (OPI) nr. 31027/80 og den ovennævnte frem-10 gangsmåde a).

Virkningerne mod peptisk ulcus af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt ved den følgende test, og de opnåede resultater er vist i Tabel 1.

15 Hæmmende effekt på stress-ulcus hos rotter

Den hæmmende effekt for forbindelserne ifølge opfindelsen på stress-ulcus blev bestemt ifølge tvangs- og vandneddypnings-stress-metoden beskrevet i Japanese Journal of Pharmacology, vol 18, 9, (1968).

20 Forbindelserne ifølge opfindelsen blev indgivet oralt til 7 rotter med en vægt på ca. 300 g i hver gruppe. Efter 30 minutter blev de immobiliseret og neddyppet i vand ved 21°C i 7 timer til dannelse af stress-ulcus-en. Dernæst blev den hæmmende effekt af forbindelserne 25 ifølge opfindelsen på stress-ulcus bestemt.

O

DK 169068 B1 7

Tabel 1 Hæmmende effekt (%) 5 Testforbindelse 50 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg

Forbindelse a 46** 60** 12**

Forbindelse b 30* 53** 63**

Forbindelse c 33* 36* 69**

Forbindelse d 34* 36* 42** 10 Forbindelse e 39** 55** 64**

Forbindelse f 10 53** 86**

Forbindelse g 45"** 41** 65**

Kontrol 23 36 * P < 0,05 * * P < 0,01 15

Forbindelse a : 3-((2-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)- amino)-2-oxoethy1)amino)-N-methylbenz-amid

Forbindelse b : 3-((2-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)- 20 amino)-2-oxoethyl)amino) -N-ethylbenza- mid

Forbindelse c : 2-((2-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)- amino) -2-oxoethyl) amino) -4-methoxy-N-methylbenzamid 25 Forbindelse d : Natrium ((3-carbamoylphenyl)-(2-((2- (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)amino)methansulfonat Forbindelse e : 3-((2-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)- amino)-2-oxoethyl)amino)-N,N-dimethyl-30 benzamid

Forbindelse f : N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-2-((3- morpholinocarbonylphenyl)amino)aceta-mid DK 169068 Bl 8

Forbindelse g : 2-((2-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)a- mino)-2-oxoethyl)amino)-5-methoxy-N-methylbenzamid 5 Kontrol : 2-(3-Carbaraoylphenylamino)-N-(3,4-di- methoxyphenethyl)acetamid-trihydrat

Som det fremgår af Tabel 1 udviste forbindelserne ifølge opfindelsen meget stærke hæmmende virkninger på 10 stress-ulcus i sammenligning med virkningen af kontrolforbindelsen.

Forbindelserne ifølge opfindelsen udviste fortrinlige inhibitoriske virkninger på adskillige gastriske ulcusformer, så som selotonin-, alkohol-, indo-15 methacin- og aspirin-ulcus foruden stress-ulcusen. Desuden udviste forbindelserne ifølge opfindelsen hæmmende virkning på duodenale ulcusformer, så som cysteamin-ul-cus og dulcerozin-ulcus.

Endvidere er forbindelserne ifølge opfindelsen 20 kemisk og fysisk stabile, og sådanne egenskaber er særligt foretrukne ved formulering af forbindelserne som farmaceutiske præparater, så som tabletter, pulverpræparater, kapsler og granulatpræparater.

Forbindelserne ifølge opfindelsen udviste lav 25 toksisitet. F.eks. fandtes den akutte toksisitet (LD50) af forbindelsen a, forbindelsen c og forbindelsen d til at være større end 2 g/kg legemsvægt hos mus ved oral indgivelse.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives 30 oralt eller parenteralt. De kan indgives i en dosis på 30 til 600 mg hos voksne mennesker pr. dag i form af tabletter, kapsler, pulverpræparater, granulatpræparater, injeetionspræparater, suppositorier og lignende.

De farmaceutiske præparater indeholdende forbin-35 delserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved sædvan- DK 169068 B1 9 lige fremgangsmåder med passende additiver, så som lactose, majsstivelse, krystallinsk cellulose, calcium-phosphat, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, polyvinylalkohol, carboxymethylcellulose-5 calcium, magnesiumstearat og talkum.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende referenceeksempler og eksempler.

Referenceeksempel 1 10 99,9 g thionylchlorid sattes til 35,0 g 3-nitro- benzosyre, og blandingen blev refluxet i 2 timer. Det overskydende thionylchlorid blev destilleret fra, og tørret benzen blev sat til remanensen. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og remanensen blev opløst i 60 ml 15 chloroform. Opløsningen sattes dråbevist til en blanding af 150 ml 70%'s vandig ethylaminopløsning og 1000 ml chloroform under omrøring i et isbad. Blandingen blev omrørt i 30 minutter, og 100 ml vand blev tilsat til blandingen. Chloroformopløsningen blev skilt fra og va-20 sket successivt med 10%'s saltsyre, en 3%'s vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og vand. Chloroformopløsningen blev tørret over natriumsulfat og opkoncentreret i vakuum til opnåelse af gule krystaller. Krystallerne blev omkrystalliseret i ethanol til opnåelse af 34,7 g 25 N-ethyl-3-nitrobenzamid som gule søjleformede krystaller med smp. 118 til 119,5°C.

17,0 g af det ovennævnte produkt blev opløst i 600 ml methanol, og 17 ml Raney nikkel blev sat til opløsningen. Blandingen blev reduceret katalytisk. Efter 30 reduktionen blev katalysatoren fjernet ved filtrering. Filtratet blev opkoncentreret i vakuum til opnåelse af 13,4 g 3-amino-N-ethylbenzamid som en farveløs olie.

DK 169068 B1 10 NMR (DMSO-dg): δ 1,09 (3H, t, 8Hz) 3,07 - 3,46 (2H, m) 5,12 (2H, br) 5 6,56 - 7,16 (4H, m) 8,11 (IH, br)

Ved fremgangsmåden beskrevet i Referenceeksempel 10 1 fremstilledes de følgende forbindelser med formlerne

IV og V

1¾ ' CORi (T) CORi (nr) DK 169068 B1 11

Forbindelse Forbindelse med med formlen formlen (IV) (V) 5 Reference- eksempel nr. Y -COR4 smp.(°C) smp. (°C) 2 H 3-CON(CH3)2 77-79 85-88 3 Η 3-00Ν//Λ~^\) 88-89 50-53 10 ^^ 4 H 3-CONHCH2CH2OH 134-135 102-103,5 5 H 3-C0NHCH(CH3)2 131-132 147-149 15 6 5-Cl 2-CONHCH3 172-174 96-97 7 5-OCH3 2-CONHCH3 164-166 136-137 8 5-OCH3 2-CONHC2H5 118-119 120-121 20 9 4-OCH3 2-CONHCH3 156-159 118-119 10 5-OCH3 2-C0N(CH3)2 102-104 25 11 5-OCH3 2-Co/ V 119-121 146-147 w

Eksempel 1 250 ml dimethylformamid sattes til en blanding af 68,6 g 2-chlor-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)acetamid, 30 40,0 g 3-amino-N-methylbenzamid, 39,9 g natriumiodid og 53,8 g calciumcarbonat, og den opnåede blanding blev omrørt i 7 timer ved 45-50°C. Efter afkøling blev uopløseligt materiale fjernet ved filtrering, og filtratet blev opkoncentreret i vakuum. Remanensen blev ekstraheret med 35 600 ml chloroform, og ekstraktet blev vasket med en 5%'s DK 169068 B1 12 vandig natriumsulfitopløsning og derefter med en mættet, vandig natriumchloridopløsning. Vaskevæskerne blev ekstraheret med chloroform, og ekstraktet blev sat til den ovennævnte vaskede chloroformopløsning. De forenede 5 chloroformopløsninger blev tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev destilleret af. Remanensen blev opløst i 100 ml methanol, og 50 ml koncentreret saltsyre blev sat til methanolopløsningen. Blandingen blev opkon-centreret i vakuum, og ethanol blev sat til remanensen.

10 Opløsningsmidlet blev destilleret af til fjernelse af det azeotropiske vand. Remanensen blev opløst i 100 ml ethanol, og diethylether sattes til opløsningen. Det dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering, vasket med en blanding af ethanol og diethylether (1:2 på basis 15 af volumen) og tørret.

Bundfaldet blev suspenderet ill dichlorethan, og en 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning blev sat til suspensionen for at gøre den alkalisk. Dichlorethanop-løsningen blev skilt fra og vasket med en mættet, vandig 20 natriumchloridopløsning. Vaskevæskerne blev ekstraheret med 400 ml dichlorethan, og ekstrakterne blev sat til den ovennævnte dichlorethanopløsning. Blandingen blev tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev destilleret af. En blanding af methanol og diethylether 25 sattes til remanensen, og det dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering. Bundfaldet blev omkrystalliseret i en blanding af methanol og diethylether til opnåelse af 51,0 g 3-( (2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)amino)-N-methylbenzamid som farveløse nåle med 30 smp. 93 til 96,5°C.

Analyse for C20H25N3°4 Beregnet: C 64,67, H 6,78, N 11,31 Fundet : C 64,59, H 6,83, N 11,30 35 DK 169068 B1 13 NMR (DMSO-dg). δ 2,60 (2H, t, 7Hz) 2,72 (3H, d, 5Hz) 3,27 (2H, q, 7Hz) 5 3,63 (2H, d, 6Hz) 3,69 (6H, s) 5,97 (IH, t, 6Hz) 6,49 - 7,22 (7H, m) 7,76 (IH, br) 10 8,13 (IH, br) KBr _1 IR v cm : max 15 1650 (C=0) 3320, 3370 (-NH)

Det ovennævnte bundfald blev omkrystalliseret i 20 100 ml absolut metahnol til opnåelse af et produkt som farveløse prismer med smp. 133 til 134,5°C.

KBr -1 IR v cm : 25 max 1635, 1665 (C=0) 3350 (-NH)

Data ved NMR analyse og elementaranalyse for det 30 ovennævnte produkt som prismer var det samme som for produktet omkrystalliseret i en blanding af methanol og diethylether. Imidlertid var smeltepunktet og IR-data forskellige for de to forbindelser. Derfor var de kemiske strukturer for de to produkter ens, mens krystalfor-35 merne var forskellige.

DK 169068 Bl 14

Eksempel 2 75 ml dimethylformamid sattes til en blanding af 5 15,0 g 2-chlor-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)acetamid, 9,5 g 3-amino-N-ethylbenzamid, 8,7 g natriumiodid og 11,6 g calciumcarbonat, og blandingen blev omrørt i 4,5 timer ved 55 til 60°C. Efter afkøling blev uopløseligt materiale fjernet ved filtrering, og filtratet blev 10 opkoncentreret i vakuum. Remanensen blev ekstraheret med 500 ml chloroform, og ekstraktet blev vasket successivt med en 10%'s vandig natriumsulfitopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning. Vaskevæskerne blev ekstraheret med 500 ml chloroform, og ekstrakterne blev 15 sat til chloroformopløsningen. De forenede chloroformopløsninger blev tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev destilleret af. 120 ml 10%'s saltsyre blev sat til remanensen, og blandingen blev vasket 6 gange med 30 ml dichlorethan. Den vandige opløsning blev 20 gjort alkalisk ved tilsætning af natriumcarbonat tidan-nelse af et agglutenlignende materiale. Materialet blev ekstraheret med 300 ml dichlorethan, og ekstraktet blev vasket med mættet, vandig natriumchloridopløsning. Vaskevæskerne blev ekstraheret med 200 ml dichlorethan.

25 Ekstraktet blev sat til den ovennævnte dichlorethanop-løsning, og blandingen blev tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev destilleret af, og remanensen blev renset ved kolonnekromatografi på 390 g silicagel med anvendelse af en blanding af ethylacetat og ethanol 30 (10:1 på basis af volumen) til eluering til opnåelse af en fraktion indeholdende produktet. Opløsningsmidlet for fraktionen blev destilleret af, og remanensen blev omkrystalliseret i en blanding af methanol og diethylether til opnåelse af 10,0 g 3-((2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)-35 ethyl)amino)-2-oxoethyl)amino)-N-ethylbenzamid som far- DK 169068 B1 15 veløse nåle med srap. 99 til 101°C.

Analyse for C21H27N3°4 Beregnet: C 65,43, H 7,06, N 10,90 5 Fundet : G 65,55, H 7,17, N 10,78 NMR (DMSO-dg): δ 1,09 (3H, t, 7,5Hz) 2,61 (2H, t, 7Hz) 10 3,05 - 3,43 (4H, m) 3,63 (2H, s) 3,69 (6H, s) 6,48 - 7,20 (7H, m) 7,73 (IH, br) 15 8,13 (IH, br)

Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 eller 2 fremstilledes de følgende forbindelser med formlen la.

20 R Y

rgj R2 (la) ]6 DK 169068 B1

ovo m ·*τ r- co ^ O

a\ r- co Is τ τ tn^r 2 " “ 2 * J' 2 - - o C Cl c\ GO oo I—» «-s f—» f-H r-\ r—>

aJ

0»

O C .U U3 C CM CO Γ- CMO

wddq; ^ c o n; es o ” r- co m m <y T3 λλ *v ^ ** »» ^ Λ ,-Tijc r- r- \a h vovo

C5 <U O

£ CQ \Z4

fC Π O CM lO CM CO ^TO

*^"0 v£)^o cor-f «—i σ'* o ** - cj - Λ υ^Λ u ^ ^ m in ^3··^· cm n vom

VOO ΚΩ ΙΟ lO U3 ID

.— JS -- U H *Ξ 7ϊ ^ ΰη E E K n N g £ ___ C5 (o ** pi ^ *. p.«k *. ko io id ·- t ^ *o° cm - u wr-ί r^j-i - S r- u u r* 7 J: “C ^ ri il JJ ^ — T3 0) 4J — Λ 4J ^ ^ ja -U ' W ^ .3 .Q Ό 4J CT tn ^ "- n 03 o o m c n enen en co

U} *» — ^5» «*► ·* ·» OsJ «* k »* CM ·» *· Γ*-* *· CM ^ ^ 'j*· ^ ^ <M^ O

q RinnfNvopr-'H cm m S r- ^ ?J m 13 rj* η h £. ϋ Cl S ^ ^ HO^H^-^r-c nj co ci co o r-ι m o o in c vocMCcooæ *o vD^H'fl'iOO^'co \o o ys η β ιο h n* in Is ^ η ιο η io in id **#.·♦<· ^ Λ 0 Λ i* Λ η ø> 0 Λ ** 0 cMCMmeneniovcr^ e\j en n ifl r* cMencnior-æ η οι η π io h • «-* au -j »* o n «Λ 0 m

C I CM CM CM tM

CM = CM

— O O · — m ^ \ -cm „m

B? s C J > S

OZ 2 0 2

v ? ? i I

Y Y

η n m η m · f ? ? ? ? rs· -<r 1 m m en 8 ? ? f

m mm T

n

Ij

Z

to m m* in vo iå 17 DK 169068 B1 m vd lo ro

i—i f"- LO i—I t-I tH

CJ ^ ° u Λ Λ

00 CO CO GO

o

pH r-· tn <T* to CN

ro rH ro *^r lo lo nu 2; ·· ~ 55 ^ rH rH O O φ (Γ» —.

^ ri H ri ri (O

g ri

^ Η Ϊ CO C\ KO -T c VC O

w5fii es r- es c% o ti^roro ·» ► * »* * ~ z rH S g I/O VO 1/1 IC VO VOH·

M « 3 O

C M ft VD

< Γ~ VO C=VD om CM

vo in i—t tr cm o s U *· *· O'-*' o ~ * »h vr ->τ σι σι cd co cn

ic io in in in in U

Ή Ή £i ^ ”n In ”g ν' n E e P in F· ”e E SE -E F s * O —. O .— CMS — - - - - i-l VD - - J-l — — ΙΠ - — l-i - rH CO l-l

-4JO tTEw Ό C Ό Λ »1 » w 'C H £ — -U —- — .Q

C m cami voja moo g «ο ή __-· — τ O _- jr o j;· H^j-mr'^ ^ ni m oj °« rp ^NnPPSiDH“N ^ m ^ tp Ph “vo η vo i in ~-mmcM<nocnio~-'in — id o in r" vd cn h1 c— m vor-mvor-rn’crocM <h>htho r «« C n «t i> λ « λ n ν η n vo cNCNcororoLor-r-oo »h ro lo co

CN

rt O

• — I m a CJ in ih

* 0 . I

E —· cm oo

CM CM

rH rH

C I CM <m CM

m in = m — 3 I g ' cf

^ s ? I

CN CN

I rH H

X ES Cj) Cj) in in n ^cm ^ _p ^5* 'Ν' cn <h s m _m

? g S

m i I

. cn m l-i £ cd r~ co m

•M

ft 18 DK 169068 B1 P) Ρ-» M M tp

MM O S

Z

g UJ uj

uj uT uP

& & É É å

uP oP uP

^ ui ^

uP uP lP

to to ro é å å ^ § i Is Q O Q ^ 3 ro s η» co 3 u>

Ln fo to to j 3 Μ M ‘

M (O

A· CO 3 I lo· Μ Μ η Ό Μ M —' · σ> ve

OlslOmUUUM -JO Ul U Μ H BOvlOtOVUlUlUUlOtO

«t if tf V «« W t* |ftt|J^^it,t|#ff MSUIMOIUOSI Ul * O O OV O JlBittUlMOOOUOOl 0>

OOOOOJOJ^tO Ln UV fO O to VD | UIUUUOHOUMU

—1 O U fo U to 03 PJ Ov .£> tO LO S— MevMl—»ovrotouto O

• ί t p-1 —1 "t -* ** U1 't CD o · · -—. ^ CO *· C" it -Γ~* C" C*4 r β Z

____ O ov _ O o o 3 to σ\ OS

σ σ tr---tQ o. it —. o·--- it it ''s&^aait n ffat i 3 H t| n c\ p · - - lo - Ln m - - - ' uj Di - — —·)!.» Of » 3 g tj O) · æt 3 ov ^ 3 ®Γ lo uvev —*

3_ „ Ϊ7 r£ U" _[7 3_ E7 ^ N N

— — ti 3 — Q.

LO

N* ον ον σν σν ον σι ω to D to to _ toto - p n to -- n o-n

M CO to LO to CO CO

tout 2 ui ui ui lo 3* M m W 3 _ „ VD . . C Π) Π) σ\σ\ Z ό ό σ\ σ\ drir-1

Vs·— UJ M >* 3 N# V d Q, Φ ^ •0^0 OOt-J *-J Ό O 7Q cn VO CO cn«c^to o C3 rt h (j • Π) *"* Pt 1—^ H-* u-i uj oo rococo oo w ^ 2 d \r v 2 α v 2 ^ ^ to U) O UJ £h UJ -o O to o LJ1 * _ 1β DK 169068 B1

rH O iH VO

I—I r—l CO cn m CN

Z * ** r-l O 2 ^ ^

O O ^2 ** *n. ri H

^ ri ri Q\ CTV r-H r-i 0) <d£·^ 'r o m o to σι mJPiJ o cn me r-r~ > £ 12 Si·*' O ^ ^ o r ^ «i]5 r- r- vor- vovo J2 « 1¾ S, O 03 O -a· r-“ i—1 vo r- c ·<3· vo r- ^ r CJ r* CJ ^ ^ mm cn cm ·<τ

VD ID KO VO VO VO

££ "ε ^ 5 ”e 5 **·**· *— ** k» C "Z- ^ r- vo j* r~ zz £ £ — - ^ P - CM S *· --* S - - m +) ω D1 ffl w Λ w 4JMC2 =

p: H C\ O C\ j2 H CO OJ

s n ·***. ·.*>* cm «* σ\ o * 22 SS s S sn ΐ ? ^ z · ·* es * cn co r- Π CS VO CN <N OV ri Γ- CN Π h CM SZ P r.

w <w>|| wrn^vrjf^ σν σ\ n OS ΙΛ C C\ C r T-i —’ \ l i lq vo. o ·*τ r- r** vo o vo cm c r- o m o **r r i* ** ^ »* λ *> Γ r f\ i* λ Λ Λ cn cn cn cn m ^ vo cm cn vo cm cn cn vo r- σ\ 0 o vo « r-i O r-i

01 CJ I r-l I

• O VO I Γ- g W O CO vo

r-i σ\ iH

c J CN CN CN

CN

i-· ^rn f 1 Of

1 V V

CM ^ cn s; i Q 2

in T

in cn pc mm 2 ? ? m p m cn ^ I ? ? m m μ 2 co m tt in ^ rH t—I 1—1 w DK 169068 B1 20

Eksempel 16 200 g 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimetho-xyphenethyl)acetamid-trihydrat og 65,2 g natriumhydroxy-methansulfonat blev suspenderet i 400 ml vand, og su-5 spensionen blev refluxet natten over. Efter afkøling blev reaktionsblandingen vasket med chloroform, og uop-løseligt materiale blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev opkoncentreret i vakuum. Remanensen blev opløst i en blanding af 500 ml vand og 500 ml ethanol under op-10 varmning, og opløsningen blev afkølet. Det dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret i en blanding af vand og ethanol til opnåelse af 59,2 g natrium((3-carbamoylphenyl)-(2-((2-(3,4-dimethoxyphe-nyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)amino)methansulfonat-dihy-15 drat som farveløse krystaller med smp. 253 til 255°C (sønderdeling).

Analyse for C20H24N3°7SNa*2H2°

Beregnet: C 47,15, H 5,54, N 8,25 20 Fundet ; C 47,11, H 5,39, N 8,34 NMR (DMSO-dg): δ 2,57 (2H, t, 6Hz) 3,4 - 3,1 (2H, br) 25 3,67 (6H, s) 4,05 (2H, br) 4,29 (2H, br) 6,47 - 7,33 (8H, m) 7,75 (IH, br) 30 8,26 (IH, br) DK 169068 B1 21

Eksempel 17 2- (3-Carbamoylphenylamino)-N- (3,4-dimethoxyphen-ethyl)acetamid (herefter betegnet forbindelse A) blev omsat med calciumhydroxymethansulfonat på samme måde som 5 beskrevet i Eksempel 16 til opnåelse af calcium-bis(((3-carbamoylphenyl)-(2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino )-2-oxoethyl) amino )methansulf onat )-hemihydrat som farveløse krystaller med smp. 265 til 267°C (sønderdeling).

10 Analyse for C4oH4QN60i4S2Ca.I/2H2O Beregnet: C 50,57, H 5,20, N 8,85 Fundet : C 50,58, H 5,07, N 8,81 NMR (DMSO-dg): δ 15 2,59 (4H, t, 7Hz) 3.28 (4H, br) 3,70 (12H, s) 4,07 (4H, br) 4,30 (4H, br) 20 6,50 - 7,34 (16H, m) 7,73 (2H, br) 8.29 (2H, br)

Eksempel 18 25 3-((2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-2- oxoethyl) amino )-N-methylbenzamid blev omsat med natrium-hydroxymethansulfonat på samme måde som beskrevet i Eksempel 16 til opnåelse af natrium((3-(methylaminocarbo-nyl)phenyl)-(2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-2-30 oxoethyl)amino)methansulfonat med smp. 187 til 190°C.

Analyse for C21H26N3°7SNa Beregnet: C 51,74, H 5,38, N 8,62 Fundet : C 51,46, H 5,34, N 8,65 35 DK 169068 B1 22

NMR (DMSO-dg): S

2,58 (2H, m) 2,76 (3H, d, 4Hz) 3,25 (2H, br) 5 3,68 (6H, s) 4,07 (2H, br) 4,30 (2H, br) 6,48 - 7,32 (7H, m) 8,12 - 8,40 (2H, br) 10

Eksempel 19 10,0 g af forbindelsen A, 19,9 g iodmetban og 31,0 g kaliumcarbonat sattes til 50 ml dimethylformamid, og blandingen blev omrørt i 5 timer ved 50 til 60°C. Ef-15 ter afkøling blev det uopløselige materiale fjernet ved filtrering, og filtratet blev opkoncentreret i vakuum.

100 ml vand og 500 ml chloroform sattes til remanensen. Chloroformopløsningen blev skilt fra og vasket successivt med en 10%'s vandig natriumsulfitopløsning og 100 20 ml vand (3 gange). Vaskevæskerne blev ekstraheret med chloroform, og ekstraktet blev sat til chloroformopløsningen. Den opnåede opløsning blev tørret over natriumsulfat og opkoncentreret i vakuum. Remanensen blev krystalliseret ud fra en blanding af ethanol og diethyl-25 ether til opnåelse af 3,2 g gule krystaller. Krystallerne blev omkrystalliseret i ethanol til opnåelse af 2,7 g 3-((2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-methylamino)benzamid som farveløse krystaller med smp.

158,5 til 159,5°C.

30

Analyse for C20H25N3°4 Beregnet: C 64,67, H 6,78, N 11,31 Fundet : C 64,26, H 6,75, N 11,15 35 DK 169068 B1 23 NMR (DMSO-dg): δ 2,61 (2H, t, 7,5Hz) 2,95 (3H, s) 3,13 - 3,47 (2H, m) 5 3,69 (6H, s) 3,87 (2H, s) 6,50 - 7,30 (8H, m) 7,64 - 7,88 (2H, br) 10 Eksempel 20

En suspension af 5,1 g af forbindelsen A, 60 ml pyridin og 40 ml eddikesyreanhydrid blev omrørt ved stuetempereatur natten over. Opløsningsmidlet blev destilleret af, og toluen sattes til remanensen. Toluenet 15 blev destilleret af. Denne fremgangsmåde blev udført gentagne gange. Remanensen blev krystalliseret ud fra diethylether, og de opnåede krystaller blev omkrystalliseret i chloroform til opnåelse af 4,2 g 3-(acetyl-(2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino) -2-oxoethyl)amino) -20 benzamid som farveløse krystaller med smp. 111 til 113°C.

Analyse for C21H25N3O5 Beregnet: C 63,14, H 6,31, N 10,52 25 Fundet : C 63,05, H 6,28, N 10,52 DK 169068 B1 24 NMR (DMSO-dg): δ 1,83 (3H, s) 2,6 (2H, t, 6Hz) 3,1 - 3,5 (2H, m) 5 3,68 (6H, s) 4,16 (2H, s) 6,4 - 6,9 (3H, m) 7,25 - 8,05 (7H, m) 10 Eksempel 21

En blanding af 1,6 g natriumhydroxid og 40 ml vand og en blanding af 3,8 ml ethylchlorformiat og 1 ml chloroform blev samtidig sat dråbevis til en suspension af 7,0 g af forbindelsen A i 200 ml chloroform. Blan-15 dingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. 0,3 g natriumhydroxid og 0,6 ml ethylchlorformiat sattes til reaktionsblandingen, som man lod reagere i 5 timer. 0,5 g natriumhydroxid, 1 ml ethylchlorformiat, en lille mængde vand og en lille mængde chloroform sattes til 20 reaktionsblandingen, og den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Chloroformopløsningen blev skilt fra og vasket successivt med fortyndet saltsyre, en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en vandig natriumchloridopløsning. Den vandige chloroform-25 opløsning blev tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev destilleret af. Remanensen blev renset ved silicagelkolonnekromatografi med anvendelse af en blanding af chloroform og methanol (1.97:1 på basis af volumen) til eluering til opnåelse af et amorf produkt. Det 30 amorfe produkt blev omkrystalliseret i ethylacetat til opnåelse af 2,85 g 3-((2—((3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)-amino)-2-oxoethy1)-(ethoxycarbonyl)amino)benzamid som farveløse krystaller med smp. 104 til 105°C.

DK 169068 Bl 25

Analyse for C22H27N3°6 Beregnet: C 61,53, H 6,34, N 9,78 Fundet : C 61,76, H 6,48, N 9,68 5 NMR (DMS0-d6): δ 1,11 (3H, t, 7Hz) 2,61 (2H, t, 7Hz) 3.3 (2H, m) 3,68 (6H, s) 10 4,03 (2H, q, 7Hz) 4,15 (2H, s) 6,5 - 6,9 (3H, m) 7.3 (IH, br) 7,2 - 7,8 (4H, m) 15 7,9 (2H, br)

Eksempel 22 2,0 g 3-((2-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)amino )-2-oxoethyl) amino )-N-methylbenzamid (herefter beteg-20 net forbindelse B) blev opløst i 5 ml ethanol, og 1 ml koncentreret saltsyre blev sat til opløsningen. Blandingen blev opkoncentreret i vakuum. Ethanol sattes til remanensen, og opløsningsmidlet blev destilleret af til fjernelse af azeotropisk vand. Remanensen blev krystal-25 liseret ud fra en blanding af ethanol og diethylether. Krystallerne blev opsamlet ved filtrering og vasket med en blanding af ethanol og diethylether (1:2 på basis af volumen). Krystallerne blev tørret til opnåelse af 2,1 g af et hydrochlorid-syreadditionssalt af forbindelsen B 30 som farveløse krystaller med smp. 118 til 130°C. (Sønderdeling) DK 169068 B1 26

Analyse for £20^2 5^3^4^^1 Beregnet: C 58,89, H 6,43, N 10,30 Fundet : C 58,81, H 6,41, N 10,30 5 Ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 22 frem stilledes salte med den frølgende formel.

R,><^CH2>nNHCOCH2N-P<Y

10 KDJ r= R>^ C°R* 27 DK 169068 B1

r—I CN

r-4 rH G\ O Λ cq r~ cm id cn id o οι m 3 ~ «· ?! *» ** oi bi σ\ tn S S „ * § .s ;; s s ra^p: κ <* Λ

<- BJ 3 U3 IC ID ID

< « *

m ci c N

Γ" n r~- in 0 * - U * ** p- p«. C\ 0> in in in m

60 GO

« -5 « -S

cn -c 1-1 .-i . . i—i a) ih <u e- o i -g ' ^ ~ S « g « ε -o , -o

r-t c rH C

-s. -s

Μ M

S»/ s—*

c I CN CN

CN

m cn

<3· U O

§ g i u o o I u u

1 I

cm m eT I = m a * O = in m _ro cm U 6 cs o o i i

<3· 'T

m n t—l — ►—

cs u U

0 o

1 I

m n u c * n z

Jd CM CM

H

Claims

10 Analyse for 020^25^304^20 Beregnet: C 61,68, H 6,99, N 10,79 Fundet : C 61,66, H 6,97, N 10,78 KBr -1

15 IR v cm : 3550, 3350 max

1. Aminobenzamidderivat, kendetegnet 20 ved, at det har formlen I Y \γθΚ2)η NHCOCHjN —jgj 25. s' COR4. K2 (!) hvori: R-^ og R2 hver betegner en lavere alkoxygruppe, R3 betegner et hydrogenatom, en lavere alkyl-30 gruppe, en lavere acylgruppe, en lavere alkoxycarbo-nylgruppe eller -R5-S03Z, hvori R5 betegner en lavere alkylengruppe, og Z betegner et alkalimetal eller et j ordalkalimetal, R4 betegner en aminogruppe, en morpholinogruppe 35 eller en lavere alkylaminogruppe, som kan være substitueret med en hydroxygruppe i alkyldelen, med den for- DK 169068 B1 29 udsætning at R4 ikke kan være en aminogruppe', når R3 betegner et hydrogenatom, Y betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoxygruppe, og 5. betegner et helt tal fra 1 til 6, og syreaddi tionssalte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav l eller et salt deraf, kendetegnet ved, at R3 betegner et hydrogenatom, Y betegner et hydrogenatom, n er 2, og r4 betegner 10 en lavere alkylaminogruppe.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller et salt deraf, kendetegnet ved, at R3 betegner et hydrogenatom, Y betegner en lavere alkoxygruppe, n er 2, og R4 betegner en lavere alkylaminogruppe.

4. Forbindelse ifølge krav 1 eller et salt der af, kend etegnet ved, at R3 betegner -R5-S03Z, Y betegner et hydrogenatom, n er 2, og R4 betegner en aminogruppe. 5. 3-((2-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl) amino )-2-20 oxoethyl)amino)-N-methylbenzamid og salte deraf ifølge krav l. 6. 3-((2-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)amino)-N-ethylbenzamid og salte deraf ifølge krav 1. 25 7. 2-((2-((2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl)amino)- oxoethyl) amino)-4-methoxy-N-methylbenzamid og salte deraf ifølge krav 1.

8. Natrium ((3-carbamoylphenyl)-(2-((2-(3,4-dime-thoxyphenyl) ethyl) amino) -2-oxoethyl) amino) methansulfo-30 nat ifølge krav 1.