PL96043B1 - Sposob wytwarzania pirydylofenylooksyalkanow - Google Patents

Sposob wytwarzania pirydylofenylooksyalkanow Download PDF

Info

Publication number
PL96043B1
PL96043B1 PL1973161704A PL16170473A PL96043B1 PL 96043 B1 PL96043 B1 PL 96043B1 PL 1973161704 A PL1973161704 A PL 1973161704A PL 16170473 A PL16170473 A PL 16170473A PL 96043 B1 PL96043 B1 PL 96043B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compounds
pyridylmethane
compound
Prior art date
Application number
PL1973161704A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL96043B1 publication Critical patent/PL96043B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pirydy- lofenylooksyalkanów, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki te znajduja zastosowanie w lecznic¬ twie, poniewaz wykazuja zdolnosc obnizenia poziomu cu¬ kru we krwi i sa skuteczne w zwalczaniu przypadków prze- cukrzenia krwi, takich jak cukrzyca. Wiele z tych zwiaz¬ ków wykazuje takze zdolnosc obnizenia poziomu tlusz¬ czów we krwi.Znane obecnie leki przeciwcukrzycowe zawieraja sul- fonylomoczniki lub bisguanidyny. Sulfonylomoczniki po¬ woduja zwolnienie insuliny z trzustki, a bisguanidyny ha¬ muja absorpcje glikozy z jelita cienkiego, hamuja synteze glikozy zachodzaca w watrobie i, w pewnych warunkach wywoluja wzrost obwodowego zuzycia glikozy.Obecnie stwierdzono, ze nowymi srodkami przeciwko cukrzycy o wlasciwosciach cenniejszych niz poprzednio stosowane sa zasadowe etery. Wstepne testy przeprowadzone na uczulonych myszach wykazaly, ze badane zwiazki cha¬ rakteryzuja sie zdolnoscia obnizania poiozmu cukru we krwi. Wstepne testy przeprowadzono na myszach oraz na takich zwierzetach, jak szczury, swinki morskie i malpy po¬ twierdzilyte wyniki.Pirydylofenylooksyalkany okreslone sa wzorem 1, w którym n i m, jednakowe lub rózne, oznaczaja liczby cal¬ kowite 0—3, przy czym suma n+m jest liczba calkowita 1—4, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R13 R2, R3 i R4, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodo¬ ru, grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy acetylowe, karbamylowe, hydrazynokarbamylowe lub hydroksymety- lowe albo grupy o wzorze —(CH2) p—COOR lub o wzorze —CH=CH—COOR', w których to wzorach p oznacza liczbe calkowita 0—2, a R' oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—3 atomach wegla, przy czym grupa pirydy- lowa przylaczona jest swoja pozycja 2, 3 lub 4, pod wa¬ runkiem, ze RA oznacza inny podstawnik niz grupa mety¬ lowa lub metoksykarbonylowa, jezeli grupa pirydylowa jest przylaczona pozycja 2, n oznacza 0, m oznacza 1, a R2, R3 i R4 oznaczaja, atomy wodoru. Zwiazki te moga wystepo¬ wac w postaci soli.Test oczywiste, ze odkrycie zdolnosci zwiazków o wzo¬ rze 1 do obnizenia poziomu cukru we krwi stanowi fakt nowy i niespodziewany oraz, ze srodków farmaceutycz¬ nych zawierajacych wymienione powyzej zwiazki nie za¬ powiedziano w zadnej z wczesniejszych wiadomosci lite¬ raturowych.Tak wspomniano, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne w usuwaniu podwyzszonego po¬ ziomu cukru we krwi, a zatem moga byc skladnikami le¬ ków, w postaci zwiazku o wzorze 1 lub jego sole addycyjne z kwasami.W zwiazkach otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku korzystna grupa alkilenowa jest grupa metyle¬ nowa, etylenowa lub n-propylenowa, a grupa pirydylowa podstawiona lub niepodstawiona jest grupa 2-, 3- lub 4- pirydylowa, najkorzystniej 2- lub 3- pirydylowa. Ko¬ rzystnie pierscien pirydylowy posiada podstawniki w po¬ zycji meta lub para w stosunku do polozenia grupy alki- lenowej.Stwierdzono, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadajace podstawnik w pozycji 2 pierscie- 96 04396 043 '•' 3 nia fenylowego wykazuja zmniejszona zdolnosc do obni¬ zenia poziomu cukru we krwi. Tak wiec, korzystne wlas¬ ciwosci wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru.Ponizej podano przyklady zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, wykazujacych szczególnie sil¬ ne wlasciwosci obnizenia poziomu cukru we krwi oraz ich dopuszczalnych do stosowania w farmacji soli addy¬ cyjnych z kwasami.Obok nazwy zwiazku w nawiasie umieszczono numer wedlug kolejnosci w tablicy 2. 4-metylofenoksy-3'-pirydylometan (2), 4-n-propylofenoksy-2/-pirydylometan (5), 4-metylobenzyloksy-2,-pirydyloetan (10), 1- (4-metylobenzyloksy)-3-(2,-pirydylo)-s-propan (11), 4-hydroksymetylofenoksy-2,-pirydylometan (15), 4-karboksyfenoksy-2,-pirydylometan (17), 4-etoksykarbonylofenoksy-2,-pirydylometan (18), 4-karboksymetylo-fenoksy-2/-pirydylometan (21), 4-/?-karboksyetylenofenoksy-2'-pirydylometan (22), 4-/?-etoksykarbonyloetylofenoksy-2'-pirydylometan (23), chlorowodorek 4-karbamylofenoksy-2'-pirydylometanu (26), 4-karbamylofenoksy-3'-pirydylometan (27), chlorowodorek 4-karbamylofenoksy-4/-pirydylometanu (28), 6-metylo-3-pirydoksy-4/-tolilometan (33), 6-metylo-3-pirydoksy-4'-etoksykarbonylofenylometan (34), chlorowodorek 4-etoksykarbonylofenoksy-3/-pirydylorne¬ tami (35).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku prze¬ prowadza sie w sole addycyjne z kwasami dopuszczal¬ nymi do stosowania w farmacji, takimi jak kwasy nieor¬ ganiczne np. chlorowodorowy, bromowodorowy, azo¬ tawy, fosforowy lub siarkowy oraz kwasy organiczne, np. octowy, cytrynowy, jablkowy, winowy lub mlekowy.Dobór odpowiednich soli zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku pozwala poprawic rozpuszczal¬ nosc, wchlanialnosc i inne wlasciwosci tych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym n, m, R, R15 R2, R3 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie ewentualnie w postaci soli polega na pod¬ daniu reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R15 R2, R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R i m maja wyzej podane znaczenie. Do reakcji stosuje sie ewentualnie jeden ze zwiazków w postaci od¬ powiadajacego mu halogenku a drugi w postaci soli.Reakcje przeprowadza sie przy uzyciu takich czyn¬ ników aktywujacych jak karbodwuimid (np. dwucyklo- heksylokarbodwuimid) lub karbonylodwuimidazol. Pro¬ ces mozna przeprowadzic poddajac reakcji halogenki np. chlorki lub bromki zwiazków o wzorze 2 lub o wzorze 3 z solami, np. sodowymi lub potasowymi odpowiednich zwiazków o wzorze 3 lub o wzorze 2. Znaczenie sposobu wedlug wynalazku podnosi fakt, ze podstawniki w pier¬ scieniu fenylowym mozna korzystnie modyfikowac po przeprowadzeniu reakcji, np. jezeli otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rj lub jakis inny podstawnik pier¬ scienia fenylowego oznacza grupy estrowe, to grupe te mozna poddac znanymi metodami zmydleniu do grupy karboksylowej. Inne szczególy sposobu wedlug wynalazku zostana podane w przykladach.- Jak stwierdzono poprzednio, zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa srodkami obnizajacymi po¬ ziom cukru we krwi i mozna je stosowac do przygotowa- 4 nia srodków farmaceutycznych skutecznych w zwalczaniu cukrzycy. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja takze wlasciwosci obnizania poziomu tluszczów we krwi. Poniewaz wzrost poziomu choles- terolu i trójglicerydu w surowicy krwi czesto towarzyszy cukrzycy, dlatego pozadane jest dzialanie polegajace na obnizeniu poziomu tluszczów we krw".Srodek do stosowania w farmacji wytwarza sie przez polaczenie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku z odpowiednim nosnikiem, takim jak nosnik do¬ puszczony do stosowania w farmacji, napój lub produkt spozywczy.Srodek mozna stosowac w postaci tabletek, syropów, pudrów, kapsulek, plynnych mieszanek, kolaczyków lub pastylek romboidalnych. Przy wyborze nosnika nalezy kierowac sie pozadanymi wlasciwosciami srodka, przy czym stosuje sie sposób postepowania zwykle stosowany w farmacji. Tak wiec, do formowania srodków stalych stosuje sie takie nosniki, jak sole magnezu, skrobia, lak¬ toza, talk oraz kreda.Srodek mozna wytwarzac w postaci kapsulek, np. z ze¬ latyny, zawierajacych otrzymany zwiazek albo w postaci syropu, roztworu cieklego lub suspensji. Odpowiedni- mi cieklymi nosnikami stosowanymi w farmacji sa alko¬ hol etylowy, gliceryna, wodny roztwór soli lub woda, zawierajace w razie potrzeby zwykle stosowane srodki barwiace i zapachowe.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane w razie potrzeby ze srodkami spozywczy¬ mi, np. w postaci biszkoptów. Konieczne dawki sa róz¬ ne dla róznych zwiazków. Bardziej aktywne zwiazki po¬ wodowaly obnizenie poziomu cukru we krwi u myszy po podaniu dawek w granicach 30—300 mg/kg. U myszy, szczurów, swinek morskich oraz malp zwiazki wykazuja zwykle aktywnosc w okresie 2—6 godzin.Najbardziej wnikliwe badania przeprowadzono nad 4-etoksykarbonylofenoksy-2/-pirydylometanem, którego od¬ powiednia dawka dzienna dla ludzi wynosi 0,5—30 mg/kg 40 dzien, korzystnie okolo 5 mg/kg/dzien.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, a szcze¬ gólnie 4-etoksykarbonylofenoksy-2,-pirydylometan wyka¬ zuja dzialanie innego typu niz sulfonylomoczniki, po- niewaz nie wykazuja uwalniania insuliny. Wspólnie z bis- guanidynami hamuja absorpcje glikozy z jelita cienkiego oraz wplywaja w' sposób bardziej zadawalajacy na obwo¬ dowe zuzycie glikozy. W przypadku stosowania otrzy¬ manych zwiazków wystepuje mniejsze prawdopodobien- 0 stwo wystapienia kwasicy mlekowej niz przy stosowa¬ niu bisguanidynów, oraz mniejsze prawdopodobienstwo wystapienia podraznienia zoladkowo-jelitowego.Sposród zwiazków przedstawionych w tablicy 2 (przy¬ klad I) wybrano zwiazki oznaczone numerami 2, 3, 5, 7, 9, 55 14, 16, 17, 28 oraz 35 i poddano badaniom. Zwiazki te podawano normalnym myszom doustnie lub dootrzew- nowo i badano ich toksycznosc oraz zdolnosc do obniza¬ nia poziomu —cukru we krwi. Po uzyskaniu tych wy¬ ników do dalszych badan wybrano zwiazek oznaczony 60 liczba 18 (4-etoksykarbonylofenoksy-2'-pirydylometan).Zwiazek ten wykazuje niska toksycznosc oraz, nawet w niskich dawkach powoduje obnizenie poziomu cukru we krwi, co stanowi bardzo korzystny skutek terapeutycz¬ ny. Dalsze wlasciwosci biologiczne tego zwiazku przed- 65 stawione sa w tablicy 1. 1096 043 Gatunek Myszy uczulone Myszy normal¬ ne Szczury normal¬ ne Swinki morskie normalne Malpy Psy mysliwskie T Dawka mg/kg 300 300 300 300 100 250 ab li ca 1 Droga podania dootrzew- nowo doustnie doustne doustne doustnie doustnie % spadku poziomu cukru we krwi po czasie t. 37 32 64 Czas godzi¬ ny 2 6 6 2 1 Dawka pow¬ tórna Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. W tablicy 2 przedstawiono budowe zwiazków o wzorze 4, ich temperature topnienia lub wrze¬ nia oraz ich wlasciwosci obnizania poziomu cukru we krwi, które okreslono przez.pomiar spadku poziomu cu¬ kru we krwi uczulonych myszy, którym podano dootrzew- nowo badane zwiazki w ilosciach 300 mg/kg w karboksy- metylocelulozie. Wzór 4 jest skrócona postacia wzoru 1.A we wzorze 4 oznacza grupe o wzorze —(CH2)n—O— — (CH2)m stanowiaca fragment wzoru 1, a Py oznacza ewentualnie podstawiona grupe pirydylowa we wzorze 1.Wystepujace we wzorze 4 podstawniki oraz fragmenty wzoru 1 przedstawione w skróconej postaci maja wyzej okreslone znaczenie.Pomiar spadku poziomu cukru we krwi oceniono wedlug nastepujacych oznaczen cyfrowych 0=<5% 3 = 25—40% 1 = 5—15% 4 = 40% 2 = 15—25% Sposób wytwarzania zwiazków zamieszczonych w tablicy opisano w przykladzie II.Przyklad II. a). Wytwarzanie 4-etoksykarbonylo- fenoksy-2/-pirydylometanu.Do roztworu 2-hydroksymetylopirydyny (17,5 g) w oc¬ tanie etylu (80 ml), w temperaturze 0°C, podczas mie¬ szania dodaje sie tlenochlorek fosforu (15 g). Mieszanine ogrzewa sie w lazni wodnej w ciagu 1 godziny i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, alkali- zuje roztworem weglanu sodowego i ekstrahuje eterem.Roztwór eterowy przemywa sie dwa razy woda, suszy siarczanem magnezu, odsacza i z przesaczu oddestylo¬ wuje sie rozpuszczalnik, a z pozostalosci oddziela sie me¬ toda destylacji frakcjonowanej 2-chlorometylopirydyne (14,5 g, 71%).Do roztworu 4-hydroksybenzoesanu etylu (19,6 g) w etanolu (100 ml) dodaje sie 2-chlorometylopirydyne (15,0 g), a nastepnie roztwór sodu (2,8 g) w etanolu (100 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie oziebia sie, odsacza 40 45 50 55 60 65 chlorek sodu, z przesaczu oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszczalnik i otrzymuje sie cialo stale, które krystalizuje sie z etanolu. Uzyskuje sie w ten sposób 16,7 g (55%) 4-etoksykarbonylofenoksy-2'-piry- dylometanu, o temperaturze topnienia 78 °C (wzór 7).Sposobem opisanym powyzej (reakcja soli sodowej odpowiedniej pochodnej pirydyny z chlorkiem odpowied¬ niego hydroksybenzoesanu) otrzymuje sie zwiazki przed¬ stawione w tablicy 2 oznaczone liczbami 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,13,14,16,19, 23, 34 i 35. Wyniki analizy elementarnej, widmo w podczerwieni, oraz widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego potwierdzily ich budowe. b) Wytwarzanie 4-karboksyfenoksy-2/-pirydylometanu 4-etoksykarbonylofenoksy-2/-pirydylometan (2 g) ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia z 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (50 ml), w ciagu 4 godzin. Roz¬ twór oziebia sie, zakwasza lodowatym kwasem octowym, osad odsacza, suszy i krystalizuje z etanolu. Otrzymuje 1,6 g (90%) 4-karboksyfenoksy-2,-pirydylornetami o tem¬ peraturze topnienia 214°C (wzór 8).Stosujac opisany powyzej sposób, czyli alkaliczna hy¬ drolize odpowiedniego estru etylowego otrzymuje sie zwiazki przedstawione w tablicy 2, oznaczono w niej licz¬ bami 17, 21, 22 i 24. Wyniki analizy elementarnej, widmo W podczerwieni, oraz widmo magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzily budowe wymienionych zwiazków. c) Wytwarzanie 6-metylo-3-pirydoksylo-4-tolilometanu Do roztworu 3-hydroksy-6-metylopirydyny (5,5 g) w eta¬ nolu (150 ml) dodaje sie chlorek p-metylobenzylowy (7,1 g), a nastepnie dodaje sie roztwór sodu (1,2 g) w eta¬ nolu i uzyskana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Mie¬ szanine oziebia sie, odsacza chlorek sodowy, a" rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie cialo stale, które krystalizuje sie z etanolu i uzyskuje 4,6 g (42%) 6-metylo-3-pirydoksylo-4-tolilo- metanu o temperaturze topnienia 71 °C (wzór 9).Stosujac opisany powyzej sposób postepowania uzys¬ kuje sie zwiazki przedstawione w tablicy 2, oznaczone liczbami 31 i 32. Wyniki analizy elementarnej, widmo w podczerwieni i widmo magnetycznego rezonansu jadro¬ wego potwierdzily budowe wymienionych zwiazków. d) Wytwarzanie chlorowodorku 4-karbamylofenoksy-2'- -pirydylometanu. _ , • Amid kwasu 4-hydroksybenzoesowego (13,7 g) roz¬ puszcza sie w 150 ml alkoholu izopropylowego zawiera¬ jacego 2,3 g sodu, w temperaturze 60 °C, dodaje sie 14 g 2-chlororhetylopirydyny i ogrzewa otrzymana mieszanine w temperaturze 100 °C w ciagu 5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w etanolu, saczy i z przesaczu oddestylowuje sie alkohol. Pozosta¬ losc rozpuszcza w 2n kwasie solnym i roztwór odbarwia sie weglem aktywnym. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie do sucha i pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie z etanolu.Otrzymuje sie 17,8 g (67,5%) zwiazku o temperaturze topnienia 208—210°C (wzór 10).Stosujac opisany powyzej sposób postepowania otrzy¬ muje sie zwiazki przedstawione w tablicy 2, oznaczone cyframi 27 i 28. Wyniki analizy elementarnej, widmo w pod¬ czerwieni i widmo magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzily budowe wymienionych zwiazków. e) Wytwarzanie 4-hydrazynokarbonylofenoksy-2'-pirydy- lometanu. 4-etoksykarbonylofenoksy-2/-pirydylometan (3 g) oraz hydrat hydrazyny (10 ml) w etanolu (20 ml) ogrzewa sie96 043 7 8 Zdolnosc ob¬ nizania po¬ ziomu cu¬ kru we krwi Temperatura top¬ nienia °C lub temperatura wrze¬ nia °C/mm P-i ^ P? ? « ^ tó • < Zwiazek ON 00 t^ v£) in ¦^ co CS - CS T o & i CM X X X u X 1 U o 1 Chlorowodorek 3-metylofenoksy- -2/-pirydylometan) - ^ CS m 7 o in i—i 'a i en W ffi E X o 1 1 a? u o 1 i % "a i en co O ¦ 1« d o 4 a CM CS i o i X X X X u 1 X u o 1 1 ¦£» h E ' 1 co o <4-H *j d E w ^ fi en i—i ON O es" i—i i o o i? 'E 1 CS X X X X o 1 X u o 1 o 'a, i CS 1 co O a ?"¦» ca ¦I-1 4-J CU ^ fi ^ en in o es" 1—1 -a & i CS X X X X U 1 a 1 X u o 1 1 o "E i CS co M O a <4H 0 £ B d OJ ^ fi ITl CS 'O, o" vO »—i i 00 m o 'E i CS X X X ON X u d i—i 1 N X u o 1 1 'a i CS co O d Ig N w X o ~ S vO CS o en lo & E i CS w U * U X 1 K u o 1 & vi CS 1 co O a fi d d +2 en fi c^ CS in ob" en 7 en O & E i CS X u E X U ffi 1 u o 1 1 u 'E i CS 1 co O a !§ *» n •*-' CS T3 00 CS CS ob" 7 O •ii 'E i CS X O rrt X X X 1 X u o 1 ^1 CS 1 co o c pi £ C OJ 1 4-1 co O 1 Qh CS i ON en ob" 7 O 'E 1 CS ffi ffi W X u 1 u o X u 1 1 o 'E 1 CS 1 co o & CU ¦§ 4 fi o CS On O cT ob" i—i i i-H O & E i CS X X X X u 1 X u IN X u o X u 1 CS, 1 CS i co N d CU rj ^5 CU CU ^ i 'E i-H en On o o en" CS o u 'E i CS X X X X u 1 X u X u M U o X u 1 cs^ i en i CO ¦§ i CU ^ O - in -1 K X X K U 1 X U o 1 1 fi CS 1 co d £ fi 4-i T3 CU , fi •£ 4 ?r en CS o\ o i-H •o E i CS X X X 1 O u u 1 X u o 1 1 o 'E i CS 1 co O d !§ rt CU 4 fi ^ en l—1 o ° 1—( o u "E 1 CS X X X 1 ° 1 ° 1 1 CS 1 1 co 6 & d fi S 4 F 1 m96 043 c.d. tab.2 9 10 o o\ 00 l VO in "* en CM - en 200—205 2-pirydylo r \x 1 o u o vt X J X 1 a? <- 1 1 3-etoksykarbonylo-fenoksy-2'- -pirydylometan o en 214 2-pirydylo \x \x X X 1 1 1 X 1 1 4-karboksyfenoksy-2'-pirydy- lometan i—i h* 00 2-pirydylo X X X Vi X u o" u 1 1 1 4-etoksykarbonylo-fenoksy-2/- -pirydylometan 00 CM 53—56 2-pirydylo X \x X .X u 6 u i 1 X 1 4-n-propoksykarbonylofenoksy- -2/-pirydylometan 2 CM 58—60,5 2-pirydylo X \x X X u ó u 1 .8 1 ° 1 4-izopropoksykarbonylofenoksy- -2/-pirydylometan CM CM 155 2-pirydylo X X X X o u s? o 1 1 1 4-karboksymetylofenoksy-2'- -pirydylometan CM i-H 209 2-pirydylo ffi X X X 6 u 1 X u II u 1 X 1 1 1 CM 1 00 "8 I "» 4- G (U 03 » § ii !3 ?\ ¦?? "^ 1 CM CM en ON 00 2-pirydylo X X X VI X IN u o" u 1 X u II X u 1 1 1 i * «s A fi o £ o b M (U O ^ ,<" ^-^ *4H 1 O <* a en CM CM 100 2-pirydylo X X X X o u X o s? o 1 1 X 1 1 'a i CM i » co 1 !§ 4-1 ^ a <* 5 ¦S fi 1 p^ CM p* r 2-pirydylo X E W U d u 3 X o 1 1 1 1 co 8 1 s O 4J n cu a § ,8 -§1 B & v a ^ 1 CM en 208—216 2-pirydylo X X X X z o u r 1 X 1 chlorowodorek 4-karbamylofe- noksy-2/-pirydylometanu ¦ CM Uf 237—238 3-pirydylo X X X Ul o u 1 1 X 1 4-karbamylofenoksy-3'-pirydylo- metan CM en 252—254 4-pirydylo X X X X o u 1 1 1 chlorowodorek 4-karbamylofe- noksy-4/-pirydylometanu X CM CM 185—186 2-pirydylo X X X X z 1 o o 1 1 a? 1 4-hydrazynokarbonylofenoksy- -2/-pirydylometan ON CM Uf en 4-pirydylo X X X u d u 1 X 1 1 X ° 1 3-etoksykarbonylofenoksy-4/- -pirydylometan en r 72—79 2-pirydylo X X X.U 1 1 ° x\ 1 2-pirydoksy-4/-tolilometan en en 60—63 3-pirydylo X X X ro X u 1 o x\ 1 3-pirydoksy-4/-tolilometan CM en r51 wzór 6 X X X X u 1 ° X 1 3-(6-metylo)pirydoksy-4/-tolilo- metan en en r* vO wzór 6 X X X X u d u 1 1 1 o 1 3-(6-metylo)pirydoksy-4,-etoksy- karbonylofenylometan en en 168—170 3-pirydylo K' X X 1 Vi 1 1 n 1 X 1 chlorowodorek 4-etoksykarbony- lofenoksy-3/-pirydylometan96 043 11 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Goraca mieszanine saczy sie, pozostawia do ochlodzenia i otrzy¬ many osad odsacza sie, suszy i krystalizuje z etanolu.Otrzymuje sie 2,00 g (71%) 4-hydrazynokarbonylofe- noksy-2/-pirydylometanu o temperaturze 185—186°C (wzór 11). f). Wytwarzanie 4- (etoksykarbonylometylokarbamylofe- noksy)-2,-pirydylometanu.Chlorowodorek estru etylowego glicyny (3,50 g) za¬ wiesza sie w dwuchlorometanie (75 ml), dodaje trójetylo- amine (3,4 ml) i miesza 5 minut. Mieszanine reakcyjna saczy sie i do przesaczu dodaje 4-karboksyfenoksy-2'- -pirydylometan (5,70 g) oraz dwucykloheksylokarbodwu- amid (5,10 g). Uzyskana mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 16 godzin. Saczy sie, z prze¬ saczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i sucha pozosta¬ losc krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie 3,5 g (49%) 4- (etoksykarbonylometylokarbamylofenoksy)-2'-pirydylo- metanu o temperaturze topnienia 107—108 °C (wzór 12).Fragment tego zwiazku o wzorze 13 oznacza grupe mety- lokarbamylofenoksyIowa. g) Wytwarzanie 6-metylo-3-pirydoksylo-4'-etoksykarbo- nylofenylometanu.P-metylobenzoesan etylu (23,68 g), N-bromoimid kwa¬ su bursztynowego oraz nitryl kwasu 2,2-azo-bis-maslo- wego (0,05 g) ogrzewa sie w czterochlorku wegla, w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, osad odsacza, z prze¬ saczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i uzyskuje sie bromek p-etoksykarbonylobenzylu (36,05 g). Bromek p-etoksykarbonylobenzylu (13,7 g) dodaje sie do roz¬ tworu 3-hydroksy-6-metylopirydyny (6,2 g) w etanolu (130 ml), zawierajacym sód (1,3 g). Roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, oziebia, odsacza chlor;k sodowy, z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i sucha pozostalosc krys¬ talizuje z eteru naftowego (60—80). Otrzymuje sie 8,4 g (53%) 3- (6-metylo)-pirydoksylo-4'-etoksykarbonylofenylo- metanu o-temperaturze topnienia 61 °C (wzór 14). h) Wytwarzanie l-(4'-metylobenzyloksylo)-2-(2'-piry- dylo) etanu. 2-(2-hydroksyetylo)pirydyne (13 g) rozpuszcza sie w metanolu (50 ml), zawierajacym sód (2,3 g) i roztwór zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana sól sodowa zawiesza sie w 50 ml toluenu i dodaje p-bromo- metylotoluen (24 g). Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C, w ciagu 5 godzin. Roztwór ozie¬ bia sie, saczy, z przesaczu usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 n kwasie solnym i ekstrahuje octanem etylu. Warstwy alkalizuje sie roztworem weglanu potasowego i ekstrahuje octanem etylu. Uzyskana warstwe octanowa przemywa sie woda, suszy, oddestylowuje rozpuszczalnik i destyluje pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac frakcje o tempe¬ raturze 115—118°C, pod cisnieniem 0,15 mm Hg. Otrzy¬ muje sie 3 g (14,8%) zwiazku o wzorze 15.Stosujac sposób opisany powyzej otrzymuje sie zwiazki przedstawione w tablicy 2, oznaczone cyframi 10 i 12.Wyniki analizy elementarnej, widmo w podczerwieni, oraz widmo magnetycznego rezonansu jadrowego po¬ twierdzily budowe wymienionych zwiazków. 12 PL

Claims (6)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pirydylofenylboksyalkanów o wzorze 1, w którym n i m, jednakowe lub rózne, oznaczaja 5 liczby calkowite 0—3, przy czym suma n+m jest liczba calkowita 1—4, R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, a R1} R2, R3 i R4, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla* grupy acetylowe, karbamylowe, hydrazynokarbonylowe 10 lub hydroksymetylowe albo grupy o wzorze —(CH2)r/— —COOR' lub o wzorze ^CH=CH—COOR', w których to wzorach p oznacza liczbe calkowita 0—2, a R' oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, przy czym grupa pirydylowa przylaczona jest swoja po- 15 zycja 2, 3 lub 4, pod warunkiem, ze R± oznacza inny pod¬ stawnik niz grupa metylowa lub metoksykarbonylowa, jezeli grupa pirydylowa jest przylaczona pozycja 2, n ozna¬ cza 0, m oznacza 1, a R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, zna- 2e mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym n, R15 R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym m i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, przy czym reakcji poddaje sie ewentualnie jeden ze zwiazków w postaci odpowiadajacego mu halo- 25 genku a drugi w postaci soli.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak¬ cje prowadzi sie w obecnosci karbodwuimidu lub kar- bonylodwuimidazolu.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek stosuje sie chlorek lub bromek i sól sodowa lub potasowa.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci nizszego alkoholanu metalu alkalicznego.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4- -hydroksybenzoesan etylu poddaje sie reakcji z 2-chloro- metylopirydyna i otrzymuje sie 4-etoksykarbonylofe- noksy-2-pirydylometan ewentualnie w postaci soli ad¬ dycyjnej z kwasem.
  6. 6. Sposób wytwarzania pirydylofenylooksyalkanów o wzorze 1, w którym n i m jednakowe lub rózne, oznaczaja liczby calkowite 0—3, przy czym suma n+m jest liczba calkowita 1—4, R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, a R13 R2, R3 i R4, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—4 atomów wegla, a przy¬ najmniej jeden z podstawników RL, R2, R3 i R4 oznacza grupe o wzorze —(CH2)p—COOH, w którym p oznacza liczbe calkowita 0—2 lub grupe o wzorze —CH=CH— —COOH, przy czym grupa pirydylowa przylaczona jest swoja pozycja 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a R13 R2, Rj i R., jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, a przy¬ najmniej jeden z podstawników R13 R2, R3 i R4 oznacza grupe o wzorze —(CH2)p—COOR' lub o wzorze—CH= = CH—COOR', w których to wzorach p ma wyzej po¬ dane znaczenie, a R' oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym m i R maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcji poddaje sie ewentualnie jeden ze zwiazków w pos¬ taci odpowiadajacego mu halogenku a drugi w postaci soli, a nastepnie otrzymana pochodna estrowa zmydla sie do odpowiedniego kwasu.96 043 R2WR3 R,X3-(CH2)n- ^2\_/^3 R4 Wzor i RrO-CcH^OH ho-(ch,lQ* Wzór 3 CH 3 Wzór 5 C2H5-0C^3-0-CH2-CNJl Wzór 796 043 0 H0C^3^0_CH^N Wzór 8 CHs-O-CH2-0t^ ^CH3 Wzór 9 HCI-H2N-C^(^0-CH2XNJ Wzór 10 9 H2N-HN-C-{^0-CH2^N Wzór 11 0 H 0 CjHsOC-CHj-N-C-f Vo-CH Wzór 12 ^^C0-NH-CH2-C0- Wzor 13 0 C2H5-0C^Q-CM2-0^N N CH3 Wzór 14 CH3-^CH-0-CH2CH2-4J '2un2^ Wzór 15 LZG Z-d 3 zam. 1567-77 nakl. 1C5+20 egz. Cena 45 zl PL
PL1973161704A 1972-04-04 1973-04-04 Sposob wytwarzania pirydylofenylooksyalkanow PL96043B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1528072A GB1437781A (en) 1972-04-04 1972-04-04 Pyridine derivatives having hypoglycaemic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL96043B1 true PL96043B1 (pl) 1977-11-30

Family

ID=10056262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973161704A PL96043B1 (pl) 1972-04-04 1973-04-04 Sposob wytwarzania pirydylofenylooksyalkanow

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS49100091A (pl)
AR (1) AR208269A1 (pl)
AT (1) AT339301B (pl)
BE (1) BE797715A (pl)
BG (1) BG20352A3 (pl)
CA (1) CA999868A (pl)
CH (1) CH576961A5 (pl)
CS (1) CS183689B2 (pl)
DD (1) DD106834A5 (pl)
DE (1) DE2316881A1 (pl)
ES (1) ES413279A1 (pl)
FR (1) FR2182933B1 (pl)
GB (1) GB1437781A (pl)
HU (1) HU165731B (pl)
IE (1) IE37412B1 (pl)
IL (1) IL41825A (pl)
NL (1) NL7304610A (pl)
PL (1) PL96043B1 (pl)
RO (2) RO62274A (pl)
ZA (1) ZA731853B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409227A (en) 1979-08-09 1983-10-11 The Dow Chemical Co. 4-(((Heterocyclo)thio)methyl)benzoic acids, esters and amides and their pharmaceutical use
EP0530864B1 (en) * 1991-07-03 1995-04-19 Unilever N.V. Improved chocolate compositions
DK0521549T3 (da) * 1991-07-03 1995-12-27 Unilever Plc Chokoladefyldninger indeholdende et additiv mod dannelse af gråt overtræk
US5453433A (en) * 1994-05-13 1995-09-26 Sterling Winthrop Inc. Thiadiazoles and antipicornaviral compositions
AU2381497A (en) * 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US6043247A (en) * 1996-04-19 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
EP1056714B1 (en) 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) * 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
ATE375330T1 (de) 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
KR101059776B1 (ko) * 2001-06-12 2011-08-26 웰스테트 테라퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
GB0405033D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
TWI490214B (zh) * 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
EP3019034B1 (en) 2013-07-01 2018-10-31 Givaudan SA Organic compounds
WO2016167153A1 (ja) * 2015-04-15 2016-10-20 長谷川香料株式会社 ピリジン誘導体またはその塩を有効成分とする香味変調剤
US11096909B2 (en) 2016-04-06 2021-08-24 University Of Oulu Compounds for use in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
RO63069A (fr) 1978-08-15
RO62274A (fr) 1977-12-15
AT339301B (de) 1977-10-10
DD106834A5 (pl) 1974-07-05
FR2182933B1 (pl) 1976-05-14
IL41825A (en) 1977-03-31
CA999868A (en) 1976-11-16
ATA286773A (de) 1977-02-15
JPS49100091A (pl) 1974-09-20
ZA731853B (en) 1974-01-30
BE797715A (fr) 1973-10-03
IE37412B1 (en) 1977-07-20
BG20352A3 (bg) 1975-11-05
AR208269A1 (es) 1976-12-20
GB1437781A (en) 1976-06-03
IL41825A0 (en) 1973-05-31
ES413279A1 (es) 1976-01-01
IE37412L (en) 1973-10-04
HU165731B (pl) 1974-10-28
CS183689B2 (en) 1978-07-31
NL7304610A (pl) 1973-10-08
CH576961A5 (pl) 1976-06-30
DE2316881A1 (de) 1973-10-11
FR2182933A1 (pl) 1973-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL96043B1 (pl) Sposob wytwarzania pirydylofenylooksyalkanow
DE69231252T2 (de) Substituierte Salizylsäure zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten
JP6621486B2 (ja) ピリド−アザヘテロサイクリック化合物及びその製造方法と用途
CH619209A5 (pl)
US4022900A (en) Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
JPH07500120A (ja) 薬剤組成物
GB1564502A (en) Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives
CN111943944A (zh) 含乙硫基吡啶联1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
NL8303311A (nl) Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit.
US20130225641A1 (en) Anticancer compounds and preparation methods thereof
JPS58225083A (ja) メチルフラボン誘導体
Bhukya et al. Quinoline‐linked 1, 2, 3‐Triazole Hybrids: Design, Synthesis, Anticancer Activity and Computational Investigations
EP0009608B1 (en) N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
JPS58146569A (ja) イミダゾリジン誘導体
EP0029602B1 (en) 1,2-bis(nicotinamido)propane, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
JPH03190872A (ja) 新規なチオフェン誘導体
CN106966986B (zh) N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用
PL81191B1 (pl)
US4317832A (en) Indolyl and methylindolyl substituted aminoalkyl guanidines
JPS59128376A (ja) キナゾリノン誘導体
US3974282A (en) Hypoglycemic stilbazolte derivatives
CN105968059A (zh) N-烯基苯并三唑类氮氧衍生物及其制备方法和应用
US2030373A (en) Derivatives of thiazole and process of preparing the same
US4031105A (en) 3-(N-2&#39;, 6&#39;xylyl)-carboxamide pyridone-2
IL99900A (en) Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same