Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pirydy- lofenylooksyalkanów, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki te znajduja zastosowanie w lecznic¬ twie, poniewaz wykazuja zdolnosc obnizenia poziomu cu¬ kru we krwi i sa skuteczne w zwalczaniu przypadków prze- cukrzenia krwi, takich jak cukrzyca. Wiele z tych zwiaz¬ ków wykazuje takze zdolnosc obnizenia poziomu tlusz¬ czów we krwi.Znane obecnie leki przeciwcukrzycowe zawieraja sul- fonylomoczniki lub bisguanidyny. Sulfonylomoczniki po¬ woduja zwolnienie insuliny z trzustki, a bisguanidyny ha¬ muja absorpcje glikozy z jelita cienkiego, hamuja synteze glikozy zachodzaca w watrobie i, w pewnych warunkach wywoluja wzrost obwodowego zuzycia glikozy.Obecnie stwierdzono, ze nowymi srodkami przeciwko cukrzycy o wlasciwosciach cenniejszych niz poprzednio stosowane sa zasadowe etery. Wstepne testy przeprowadzone na uczulonych myszach wykazaly, ze badane zwiazki cha¬ rakteryzuja sie zdolnoscia obnizania poiozmu cukru we krwi. Wstepne testy przeprowadzono na myszach oraz na takich zwierzetach, jak szczury, swinki morskie i malpy po¬ twierdzilyte wyniki.Pirydylofenylooksyalkany okreslone sa wzorem 1, w którym n i m, jednakowe lub rózne, oznaczaja liczby cal¬ kowite 0—3, przy czym suma n+m jest liczba calkowita 1—4, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R13 R2, R3 i R4, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodo¬ ru, grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy acetylowe, karbamylowe, hydrazynokarbamylowe lub hydroksymety- lowe albo grupy o wzorze —(CH2) p—COOR lub o wzorze —CH=CH—COOR', w których to wzorach p oznacza liczbe calkowita 0—2, a R' oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—3 atomach wegla, przy czym grupa pirydy- lowa przylaczona jest swoja pozycja 2, 3 lub 4, pod wa¬ runkiem, ze RA oznacza inny podstawnik niz grupa mety¬ lowa lub metoksykarbonylowa, jezeli grupa pirydylowa jest przylaczona pozycja 2, n oznacza 0, m oznacza 1, a R2, R3 i R4 oznaczaja, atomy wodoru. Zwiazki te moga wystepo¬ wac w postaci soli.Test oczywiste, ze odkrycie zdolnosci zwiazków o wzo¬ rze 1 do obnizenia poziomu cukru we krwi stanowi fakt nowy i niespodziewany oraz, ze srodków farmaceutycz¬ nych zawierajacych wymienione powyzej zwiazki nie za¬ powiedziano w zadnej z wczesniejszych wiadomosci lite¬ raturowych.Tak wspomniano, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne w usuwaniu podwyzszonego po¬ ziomu cukru we krwi, a zatem moga byc skladnikami le¬ ków, w postaci zwiazku o wzorze 1 lub jego sole addycyjne z kwasami.W zwiazkach otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku korzystna grupa alkilenowa jest grupa metyle¬ nowa, etylenowa lub n-propylenowa, a grupa pirydylowa podstawiona lub niepodstawiona jest grupa 2-, 3- lub 4- pirydylowa, najkorzystniej 2- lub 3- pirydylowa. Ko¬ rzystnie pierscien pirydylowy posiada podstawniki w po¬ zycji meta lub para w stosunku do polozenia grupy alki- lenowej.Stwierdzono, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadajace podstawnik w pozycji 2 pierscie- 96 04396 043 '•' 3 nia fenylowego wykazuja zmniejszona zdolnosc do obni¬ zenia poziomu cukru we krwi. Tak wiec, korzystne wlas¬ ciwosci wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru.Ponizej podano przyklady zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, wykazujacych szczególnie sil¬ ne wlasciwosci obnizenia poziomu cukru we krwi oraz ich dopuszczalnych do stosowania w farmacji soli addy¬ cyjnych z kwasami.Obok nazwy zwiazku w nawiasie umieszczono numer wedlug kolejnosci w tablicy 2. 4-metylofenoksy-3'-pirydylometan (2), 4-n-propylofenoksy-2/-pirydylometan (5), 4-metylobenzyloksy-2,-pirydyloetan (10), 1- (4-metylobenzyloksy)-3-(2,-pirydylo)-s-propan (11), 4-hydroksymetylofenoksy-2,-pirydylometan (15), 4-karboksyfenoksy-2,-pirydylometan (17), 4-etoksykarbonylofenoksy-2,-pirydylometan (18), 4-karboksymetylo-fenoksy-2/-pirydylometan (21), 4-/?-karboksyetylenofenoksy-2'-pirydylometan (22), 4-/?-etoksykarbonyloetylofenoksy-2'-pirydylometan (23), chlorowodorek 4-karbamylofenoksy-2'-pirydylometanu (26), 4-karbamylofenoksy-3'-pirydylometan (27), chlorowodorek 4-karbamylofenoksy-4/-pirydylometanu (28), 6-metylo-3-pirydoksy-4/-tolilometan (33), 6-metylo-3-pirydoksy-4'-etoksykarbonylofenylometan (34), chlorowodorek 4-etoksykarbonylofenoksy-3/-pirydylorne¬ tami (35).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku prze¬ prowadza sie w sole addycyjne z kwasami dopuszczal¬ nymi do stosowania w farmacji, takimi jak kwasy nieor¬ ganiczne np. chlorowodorowy, bromowodorowy, azo¬ tawy, fosforowy lub siarkowy oraz kwasy organiczne, np. octowy, cytrynowy, jablkowy, winowy lub mlekowy.Dobór odpowiednich soli zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku pozwala poprawic rozpuszczal¬ nosc, wchlanialnosc i inne wlasciwosci tych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym n, m, R, R15 R2, R3 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie ewentualnie w postaci soli polega na pod¬ daniu reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R15 R2, R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R i m maja wyzej podane znaczenie. Do reakcji stosuje sie ewentualnie jeden ze zwiazków w postaci od¬ powiadajacego mu halogenku a drugi w postaci soli.Reakcje przeprowadza sie przy uzyciu takich czyn¬ ników aktywujacych jak karbodwuimid (np. dwucyklo- heksylokarbodwuimid) lub karbonylodwuimidazol. Pro¬ ces mozna przeprowadzic poddajac reakcji halogenki np. chlorki lub bromki zwiazków o wzorze 2 lub o wzorze 3 z solami, np. sodowymi lub potasowymi odpowiednich zwiazków o wzorze 3 lub o wzorze 2. Znaczenie sposobu wedlug wynalazku podnosi fakt, ze podstawniki w pier¬ scieniu fenylowym mozna korzystnie modyfikowac po przeprowadzeniu reakcji, np. jezeli otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rj lub jakis inny podstawnik pier¬ scienia fenylowego oznacza grupy estrowe, to grupe te mozna poddac znanymi metodami zmydleniu do grupy karboksylowej. Inne szczególy sposobu wedlug wynalazku zostana podane w przykladach.- Jak stwierdzono poprzednio, zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa srodkami obnizajacymi po¬ ziom cukru we krwi i mozna je stosowac do przygotowa- 4 nia srodków farmaceutycznych skutecznych w zwalczaniu cukrzycy. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja takze wlasciwosci obnizania poziomu tluszczów we krwi. Poniewaz wzrost poziomu choles- terolu i trójglicerydu w surowicy krwi czesto towarzyszy cukrzycy, dlatego pozadane jest dzialanie polegajace na obnizeniu poziomu tluszczów we krw".Srodek do stosowania w farmacji wytwarza sie przez polaczenie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku z odpowiednim nosnikiem, takim jak nosnik do¬ puszczony do stosowania w farmacji, napój lub produkt spozywczy.Srodek mozna stosowac w postaci tabletek, syropów, pudrów, kapsulek, plynnych mieszanek, kolaczyków lub pastylek romboidalnych. Przy wyborze nosnika nalezy kierowac sie pozadanymi wlasciwosciami srodka, przy czym stosuje sie sposób postepowania zwykle stosowany w farmacji. Tak wiec, do formowania srodków stalych stosuje sie takie nosniki, jak sole magnezu, skrobia, lak¬ toza, talk oraz kreda.Srodek mozna wytwarzac w postaci kapsulek, np. z ze¬ latyny, zawierajacych otrzymany zwiazek albo w postaci syropu, roztworu cieklego lub suspensji. Odpowiedni- mi cieklymi nosnikami stosowanymi w farmacji sa alko¬ hol etylowy, gliceryna, wodny roztwór soli lub woda, zawierajace w razie potrzeby zwykle stosowane srodki barwiace i zapachowe.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane w razie potrzeby ze srodkami spozywczy¬ mi, np. w postaci biszkoptów. Konieczne dawki sa róz¬ ne dla róznych zwiazków. Bardziej aktywne zwiazki po¬ wodowaly obnizenie poziomu cukru we krwi u myszy po podaniu dawek w granicach 30—300 mg/kg. U myszy, szczurów, swinek morskich oraz malp zwiazki wykazuja zwykle aktywnosc w okresie 2—6 godzin.Najbardziej wnikliwe badania przeprowadzono nad 4-etoksykarbonylofenoksy-2/-pirydylometanem, którego od¬ powiednia dawka dzienna dla ludzi wynosi 0,5—30 mg/kg 40 dzien, korzystnie okolo 5 mg/kg/dzien.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, a szcze¬ gólnie 4-etoksykarbonylofenoksy-2,-pirydylometan wyka¬ zuja dzialanie innego typu niz sulfonylomoczniki, po- niewaz nie wykazuja uwalniania insuliny. Wspólnie z bis- guanidynami hamuja absorpcje glikozy z jelita cienkiego oraz wplywaja w' sposób bardziej zadawalajacy na obwo¬ dowe zuzycie glikozy. W przypadku stosowania otrzy¬ manych zwiazków wystepuje mniejsze prawdopodobien- 0 stwo wystapienia kwasicy mlekowej niz przy stosowa¬ niu bisguanidynów, oraz mniejsze prawdopodobienstwo wystapienia podraznienia zoladkowo-jelitowego.Sposród zwiazków przedstawionych w tablicy 2 (przy¬ klad I) wybrano zwiazki oznaczone numerami 2, 3, 5, 7, 9, 55 14, 16, 17, 28 oraz 35 i poddano badaniom. Zwiazki te podawano normalnym myszom doustnie lub dootrzew- nowo i badano ich toksycznosc oraz zdolnosc do obniza¬ nia poziomu —cukru we krwi. Po uzyskaniu tych wy¬ ników do dalszych badan wybrano zwiazek oznaczony 60 liczba 18 (4-etoksykarbonylofenoksy-2'-pirydylometan).Zwiazek ten wykazuje niska toksycznosc oraz, nawet w niskich dawkach powoduje obnizenie poziomu cukru we krwi, co stanowi bardzo korzystny skutek terapeutycz¬ ny. Dalsze wlasciwosci biologiczne tego zwiazku przed- 65 stawione sa w tablicy 1. 1096 043 Gatunek Myszy uczulone Myszy normal¬ ne Szczury normal¬ ne Swinki morskie normalne Malpy Psy mysliwskie T Dawka mg/kg 300 300 300 300 100 250 ab li ca 1 Droga podania dootrzew- nowo doustnie doustne doustne doustnie doustnie % spadku poziomu cukru we krwi po czasie t. 37 32 64 Czas godzi¬ ny 2 6 6 2 1 Dawka pow¬ tórna Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. W tablicy 2 przedstawiono budowe zwiazków o wzorze 4, ich temperature topnienia lub wrze¬ nia oraz ich wlasciwosci obnizania poziomu cukru we krwi, które okreslono przez.pomiar spadku poziomu cu¬ kru we krwi uczulonych myszy, którym podano dootrzew- nowo badane zwiazki w ilosciach 300 mg/kg w karboksy- metylocelulozie. Wzór 4 jest skrócona postacia wzoru 1.A we wzorze 4 oznacza grupe o wzorze —(CH2)n—O— — (CH2)m stanowiaca fragment wzoru 1, a Py oznacza ewentualnie podstawiona grupe pirydylowa we wzorze 1.Wystepujace we wzorze 4 podstawniki oraz fragmenty wzoru 1 przedstawione w skróconej postaci maja wyzej okreslone znaczenie.Pomiar spadku poziomu cukru we krwi oceniono wedlug nastepujacych oznaczen cyfrowych 0=<5% 3 = 25—40% 1 = 5—15% 4 = 40% 2 = 15—25% Sposób wytwarzania zwiazków zamieszczonych w tablicy opisano w przykladzie II.Przyklad II. a). Wytwarzanie 4-etoksykarbonylo- fenoksy-2/-pirydylometanu.Do roztworu 2-hydroksymetylopirydyny (17,5 g) w oc¬ tanie etylu (80 ml), w temperaturze 0°C, podczas mie¬ szania dodaje sie tlenochlorek fosforu (15 g). Mieszanine ogrzewa sie w lazni wodnej w ciagu 1 godziny i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, alkali- zuje roztworem weglanu sodowego i ekstrahuje eterem.Roztwór eterowy przemywa sie dwa razy woda, suszy siarczanem magnezu, odsacza i z przesaczu oddestylo¬ wuje sie rozpuszczalnik, a z pozostalosci oddziela sie me¬ toda destylacji frakcjonowanej 2-chlorometylopirydyne (14,5 g, 71%).Do roztworu 4-hydroksybenzoesanu etylu (19,6 g) w etanolu (100 ml) dodaje sie 2-chlorometylopirydyne (15,0 g), a nastepnie roztwór sodu (2,8 g) w etanolu (100 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie oziebia sie, odsacza 40 45 50 55 60 65 chlorek sodu, z przesaczu oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszczalnik i otrzymuje sie cialo stale, które krystalizuje sie z etanolu. Uzyskuje sie w ten sposób 16,7 g (55%) 4-etoksykarbonylofenoksy-2'-piry- dylometanu, o temperaturze topnienia 78 °C (wzór 7).Sposobem opisanym powyzej (reakcja soli sodowej odpowiedniej pochodnej pirydyny z chlorkiem odpowied¬ niego hydroksybenzoesanu) otrzymuje sie zwiazki przed¬ stawione w tablicy 2 oznaczone liczbami 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,13,14,16,19, 23, 34 i 35. Wyniki analizy elementarnej, widmo w podczerwieni, oraz widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego potwierdzily ich budowe. b) Wytwarzanie 4-karboksyfenoksy-2/-pirydylometanu 4-etoksykarbonylofenoksy-2/-pirydylometan (2 g) ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia z 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (50 ml), w ciagu 4 godzin. Roz¬ twór oziebia sie, zakwasza lodowatym kwasem octowym, osad odsacza, suszy i krystalizuje z etanolu. Otrzymuje 1,6 g (90%) 4-karboksyfenoksy-2,-pirydylornetami o tem¬ peraturze topnienia 214°C (wzór 8).Stosujac opisany powyzej sposób, czyli alkaliczna hy¬ drolize odpowiedniego estru etylowego otrzymuje sie zwiazki przedstawione w tablicy 2, oznaczono w niej licz¬ bami 17, 21, 22 i 24. Wyniki analizy elementarnej, widmo W podczerwieni, oraz widmo magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzily budowe wymienionych zwiazków. c) Wytwarzanie 6-metylo-3-pirydoksylo-4-tolilometanu Do roztworu 3-hydroksy-6-metylopirydyny (5,5 g) w eta¬ nolu (150 ml) dodaje sie chlorek p-metylobenzylowy (7,1 g), a nastepnie dodaje sie roztwór sodu (1,2 g) w eta¬ nolu i uzyskana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Mie¬ szanine oziebia sie, odsacza chlorek sodowy, a" rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie cialo stale, które krystalizuje sie z etanolu i uzyskuje 4,6 g (42%) 6-metylo-3-pirydoksylo-4-tolilo- metanu o temperaturze topnienia 71 °C (wzór 9).Stosujac opisany powyzej sposób postepowania uzys¬ kuje sie zwiazki przedstawione w tablicy 2, oznaczone liczbami 31 i 32. Wyniki analizy elementarnej, widmo w podczerwieni i widmo magnetycznego rezonansu jadro¬ wego potwierdzily budowe wymienionych zwiazków. d) Wytwarzanie chlorowodorku 4-karbamylofenoksy-2'- -pirydylometanu. _ , • Amid kwasu 4-hydroksybenzoesowego (13,7 g) roz¬ puszcza sie w 150 ml alkoholu izopropylowego zawiera¬ jacego 2,3 g sodu, w temperaturze 60 °C, dodaje sie 14 g 2-chlororhetylopirydyny i ogrzewa otrzymana mieszanine w temperaturze 100 °C w ciagu 5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w etanolu, saczy i z przesaczu oddestylowuje sie alkohol. Pozosta¬ losc rozpuszcza w 2n kwasie solnym i roztwór odbarwia sie weglem aktywnym. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie do sucha i pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie z etanolu.Otrzymuje sie 17,8 g (67,5%) zwiazku o temperaturze topnienia 208—210°C (wzór 10).Stosujac opisany powyzej sposób postepowania otrzy¬ muje sie zwiazki przedstawione w tablicy 2, oznaczone cyframi 27 i 28. Wyniki analizy elementarnej, widmo w pod¬ czerwieni i widmo magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzily budowe wymienionych zwiazków. e) Wytwarzanie 4-hydrazynokarbonylofenoksy-2'-pirydy- lometanu. 4-etoksykarbonylofenoksy-2/-pirydylometan (3 g) oraz hydrat hydrazyny (10 ml) w etanolu (20 ml) ogrzewa sie96 043 7 8 Zdolnosc ob¬ nizania po¬ ziomu cu¬ kru we krwi Temperatura top¬ nienia °C lub temperatura wrze¬ nia °C/mm P-i ^ P? ? « ^ tó • < Zwiazek ON 00 t^ v£) in ¦^ co CS - CS T o & i CM X X X u X 1 U o 1 Chlorowodorek 3-metylofenoksy- -2/-pirydylometan) - ^ CS m 7 o in i—i 'a i en W ffi E X o 1 1 a? u o 1 i % "a i en co O ¦ 1« d o 4 a CM CS i o i X X X X u 1 X u o 1 1 ¦£» h E ' 1 co o <4-H *j d E w ^ fi en i—i ON O es" i—i i o o i? 'E 1 CS X X X X o 1 X u o 1 o 'a, i CS 1 co O a ?"¦» ca ¦I-1 4-J CU ^ fi ^ en in o es" 1—1 -a & i CS X X X X U 1 a 1 X u o 1 1 o "E i CS co M O a <4H 0 £ B d OJ ^ fi ITl CS 'O, o" vO »—i i 00 m o 'E i CS X X X ON X u d i—i 1 N X u o 1 1 'a i CS co O d Ig N w X o ~ S vO CS o en lo & E i CS w U * U X 1 K u o 1 & vi CS 1 co O a fi d d +2 en fi c^ CS in ob" en 7 en O & E i CS X u E X U ffi 1 u o 1 1 u 'E i CS 1 co O a !§ *» n •*-' CS T3 00 CS CS ob" 7 O •ii 'E i CS X O rrt X X X 1 X u o 1 ^1 CS 1 co o c pi £ C OJ 1 4-1 co O 1 Qh CS i ON en ob" 7 O 'E 1 CS ffi ffi W X u 1 u o X u 1 1 o 'E 1 CS 1 co o & CU ¦§ 4 fi o CS On O cT ob" i—i i i-H O & E i CS X X X X u 1 X u IN X u o X u 1 CS, 1 CS i co N d CU rj ^5 CU CU ^ i 'E i-H en On o o en" CS o u 'E i CS X X X X u 1 X u X u M U o X u 1 cs^ i en i CO ¦§ i CU ^ O - in -1 K X X K U 1 X U o 1 1 fi CS 1 co d £ fi 4-i T3 CU , fi •£ 4 ?r en CS o\ o i-H •o E i CS X X X 1 O u u 1 X u o 1 1 o 'E i CS 1 co O d !§ rt CU 4 fi ^ en l—1 o ° 1—( o u "E 1 CS X X X 1 ° 1 ° 1 1 CS 1 1 co 6 & d fi S 4 F 1 m96 043 c.d. tab.2 9 10 o o\ 00 l VO in "* en CM - en 200—205 2-pirydylo r \x 1 o u o vt X J X 1 a? <- 1 1 3-etoksykarbonylo-fenoksy-2'- -pirydylometan o en 214 2-pirydylo \x \x X X 1 1 1 X 1 1 4-karboksyfenoksy-2'-pirydy- lometan i—i h* 00 2-pirydylo X X X Vi X u o" u 1 1 1 4-etoksykarbonylo-fenoksy-2/- -pirydylometan 00 CM 53—56 2-pirydylo X \x X .X u 6 u i 1 X 1 4-n-propoksykarbonylofenoksy- -2/-pirydylometan 2 CM 58—60,5 2-pirydylo X \x X X u ó u 1 .8 1 ° 1 4-izopropoksykarbonylofenoksy- -2/-pirydylometan CM CM 155 2-pirydylo X X X X o u s? o 1 1 1 4-karboksymetylofenoksy-2'- -pirydylometan CM i-H 209 2-pirydylo ffi X X X 6 u 1 X u II u 1 X 1 1 1 CM 1 00 "8 I "» 4- G (U 03 » § ii !3 ?\ ¦?? "^ 1 CM CM en ON 00 2-pirydylo X X X VI X IN u o" u 1 X u II X u 1 1 1 i * «s A fi o £ o b M (U O ^ ,<" ^-^ *4H 1 O <* a en CM CM 100 2-pirydylo X X X X o u X o s? o 1 1 X 1 1 'a i CM i » co 1 !§ 4-1 ^ a <* 5 ¦S fi 1 p^ CM p* r 2-pirydylo X E W U d u 3 X o 1 1 1 1 co 8 1 s O 4J n cu a § ,8 -§1 B & v a ^ 1 CM en 208—216 2-pirydylo X X X X z o u r 1 X 1 chlorowodorek 4-karbamylofe- noksy-2/-pirydylometanu ¦ CM Uf 237—238 3-pirydylo X X X Ul o u 1 1 X 1 4-karbamylofenoksy-3'-pirydylo- metan CM en 252—254 4-pirydylo X X X X o u 1 1 1 chlorowodorek 4-karbamylofe- noksy-4/-pirydylometanu X CM CM 185—186 2-pirydylo X X X X z 1 o o 1 1 a? 1 4-hydrazynokarbonylofenoksy- -2/-pirydylometan ON CM Uf en 4-pirydylo X X X u d u 1 X 1 1 X ° 1 3-etoksykarbonylofenoksy-4/- -pirydylometan en r 72—79 2-pirydylo X X X.U 1 1 ° x\ 1 2-pirydoksy-4/-tolilometan en en 60—63 3-pirydylo X X X ro X u 1 o x\ 1 3-pirydoksy-4/-tolilometan CM en r51 wzór 6 X X X X u 1 ° X 1 3-(6-metylo)pirydoksy-4/-tolilo- metan en en r* vO wzór 6 X X X X u d u 1 1 1 o 1 3-(6-metylo)pirydoksy-4,-etoksy- karbonylofenylometan en en 168—170 3-pirydylo K' X X 1 Vi 1 1 n 1 X 1 chlorowodorek 4-etoksykarbony- lofenoksy-3/-pirydylometan96 043 11 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Goraca mieszanine saczy sie, pozostawia do ochlodzenia i otrzy¬ many osad odsacza sie, suszy i krystalizuje z etanolu.Otrzymuje sie 2,00 g (71%) 4-hydrazynokarbonylofe- noksy-2/-pirydylometanu o temperaturze 185—186°C (wzór 11). f). Wytwarzanie 4- (etoksykarbonylometylokarbamylofe- noksy)-2,-pirydylometanu.Chlorowodorek estru etylowego glicyny (3,50 g) za¬ wiesza sie w dwuchlorometanie (75 ml), dodaje trójetylo- amine (3,4 ml) i miesza 5 minut. Mieszanine reakcyjna saczy sie i do przesaczu dodaje 4-karboksyfenoksy-2'- -pirydylometan (5,70 g) oraz dwucykloheksylokarbodwu- amid (5,10 g). Uzyskana mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 16 godzin. Saczy sie, z prze¬ saczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i sucha pozosta¬ losc krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie 3,5 g (49%) 4- (etoksykarbonylometylokarbamylofenoksy)-2'-pirydylo- metanu o temperaturze topnienia 107—108 °C (wzór 12).Fragment tego zwiazku o wzorze 13 oznacza grupe mety- lokarbamylofenoksyIowa. g) Wytwarzanie 6-metylo-3-pirydoksylo-4'-etoksykarbo- nylofenylometanu.P-metylobenzoesan etylu (23,68 g), N-bromoimid kwa¬ su bursztynowego oraz nitryl kwasu 2,2-azo-bis-maslo- wego (0,05 g) ogrzewa sie w czterochlorku wegla, w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, osad odsacza, z prze¬ saczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i uzyskuje sie bromek p-etoksykarbonylobenzylu (36,05 g). Bromek p-etoksykarbonylobenzylu (13,7 g) dodaje sie do roz¬ tworu 3-hydroksy-6-metylopirydyny (6,2 g) w etanolu (130 ml), zawierajacym sód (1,3 g). Roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, oziebia, odsacza chlor;k sodowy, z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i sucha pozostalosc krys¬ talizuje z eteru naftowego (60—80). Otrzymuje sie 8,4 g (53%) 3- (6-metylo)-pirydoksylo-4'-etoksykarbonylofenylo- metanu o-temperaturze topnienia 61 °C (wzór 14). h) Wytwarzanie l-(4'-metylobenzyloksylo)-2-(2'-piry- dylo) etanu. 2-(2-hydroksyetylo)pirydyne (13 g) rozpuszcza sie w metanolu (50 ml), zawierajacym sód (2,3 g) i roztwór zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana sól sodowa zawiesza sie w 50 ml toluenu i dodaje p-bromo- metylotoluen (24 g). Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C, w ciagu 5 godzin. Roztwór ozie¬ bia sie, saczy, z przesaczu usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 n kwasie solnym i ekstrahuje octanem etylu. Warstwy alkalizuje sie roztworem weglanu potasowego i ekstrahuje octanem etylu. Uzyskana warstwe octanowa przemywa sie woda, suszy, oddestylowuje rozpuszczalnik i destyluje pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac frakcje o tempe¬ raturze 115—118°C, pod cisnieniem 0,15 mm Hg. Otrzy¬ muje sie 3 g (14,8%) zwiazku o wzorze 15.Stosujac sposób opisany powyzej otrzymuje sie zwiazki przedstawione w tablicy 2, oznaczone cyframi 10 i 12.Wyniki analizy elementarnej, widmo w podczerwieni, oraz widmo magnetycznego rezonansu jadrowego po¬ twierdzily budowe wymienionych zwiazków. 12 PL