JPS6147452A - エチレンジアミン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
エチレンジアミン誘導体及びその製造方法Info
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- JPS6147452A JPS6147452A JP60165628A JP16562885A JPS6147452A JP S6147452 A JPS6147452 A JP S6147452A JP 60165628 A JP60165628 A JP 60165628A JP 16562885 A JP16562885 A JP 16562885A JP S6147452 A JPS6147452 A JP S6147452A
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬理学的活性を有する新規な化合物に関し、そ
れらの製造方法に関し、それらを含有する薬理学的組成
物に関しセして哺乳動物の治療におけるそれらの使用に
関する。
れらの製造方法に関し、それらを含有する薬理学的組成
物に関しセして哺乳動物の治療におけるそれらの使用に
関する。
米国特許第４０２１４７３号は抗不整脈活性を有するア
ルコキシ置換安息香酸のエステルを記載している。
ルコキシ置換安息香酸のエステルを記載している。
化合物がＮ、Ｎ’−ジー〔１−アミノアルキル−２〕−
エチレンジアミンの置換されたアミドである構造的に異
なるクラスの化合物が今や見い出さく８） れた。そのような化合物は、アンギナの治療において有
力に使用されるものであることを示す心臓血管活性、特
にカルシウム拮抗活性を有することが分かった。
エチレンジアミンの置換されたアミドである構造的に異
なるクラスの化合物が今や見い出さく８） れた。そのような化合物は、アンギナの治療において有
力に使用されるものであることを示す心臓血管活性、特
にカルシウム拮抗活性を有することが分かった。
したがって、本発明は式（Ｉ）
（式中、Ｒ１及びＲｏは独立して、フェニル、フエニ・
ルＣ１−４アルキル、フェニルＣ，−，フルケニルまた
はピリジル〔ただし、芳香族部分は場合によす、ハロゲ
ン、トリフロロメチルｓ ”１−４ アルコキシ％Ｃ１
−４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニドｏ、ＮＲｔ。
ルＣ１−４アルキル、フェニルＣ，−，フルケニルまた
はピリジル〔ただし、芳香族部分は場合によす、ハロゲ
ン、トリフロロメチルｓ ”１−４ アルコキシ％Ｃ１
−４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニドｏ、ＮＲｔ。
Ｒ１１またはかＳ兇Ｒ０゜Ｒ４，（但し、Ｒ’％Ｃ１は
独立して水素またはＣ１−６アルキルであるかあるいは
一緒になってＣ３−６ポリメチレンで・ある）の１個、
２個または３個により置換され・ている・かあるいは隣
接する炭素原子で０１−、プルキレンジオキシにより二
置換されている〕：Ｃ３−８シクロアルキル：あるいは
六環原子までを有する脂肪族複素環基〔但し、ペテロ原
子は酸素、硫黄または窒素から選ばれる〕であり、′ｍ
及びｎけ独立して、０〜３の整数（但しｍ−１−ｎは０
〜３である）であり、 Ｒ２′及びＲ８け独立して、水素、Ｃ１−。アルキルま
たはフエニ”Ｃｌ−４アルキルであり、Ｒ３は、場合に
よりヒドロキシまたはチオールにより置換されたＣ１−
４アルキルまたはフェニルＣ５−４アルキルであるかあ
るいはＲ４と一緒になって０３−６ポリメチレンであり
、Ｒ４は水素、ｃ、 、−ｊルキシ、フェニルＣ，−４
フルキルまたはＲ３で定義したとおりであるかあるいは
Ｒ３と一緒になって−（Ｃｕｔ）ｐ〔但しｐは２〜６の
整数（但し、ｍ−１−ｐは３〜６である）である〕であ
り、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ４で定義し
たとおりであるかあるいはＲ６と一緒になって−（ＣＨ
）ｑ−（但し、ｑ′は２〜６の整数（但しｎ＋１は３二
６である）である〕であり、Ｒ６は水素、ｃｌ−４−ｙ
”ルキシ、フェニルＣＩ−，フルキルまたはＲ５で定義
したとおりであるかあるいはＲ７と一緒になってＣ３−
６ポリメテレンであり、セしてＲ２け場合によりヒドロ
キシまたはチオールにより置換されたｃ、−４アルキル
、フエニ／Ｌ／ｃ、−。
独立して水素またはＣ１−６アルキルであるかあるいは
一緒になってＣ３−６ポリメチレンで・ある）の１個、
２個または３個により置換され・ている・かあるいは隣
接する炭素原子で０１−、プルキレンジオキシにより二
置換されている〕：Ｃ３−８シクロアルキル：あるいは
六環原子までを有する脂肪族複素環基〔但し、ペテロ原
子は酸素、硫黄または窒素から選ばれる〕であり、′ｍ
及びｎけ独立して、０〜３の整数（但しｍ−１−ｎは０
〜３である）であり、 Ｒ２′及びＲ８け独立して、水素、Ｃ１−。アルキルま
たはフエニ”Ｃｌ−４アルキルであり、Ｒ３は、場合に
よりヒドロキシまたはチオールにより置換されたＣ１−
４アルキルまたはフェニルＣ５−４アルキルであるかあ
るいはＲ４と一緒になって０３−６ポリメチレンであり
、Ｒ４は水素、ｃ、 、−ｊルキシ、フェニルＣ，−４
フルキルまたはＲ３で定義したとおりであるかあるいは
Ｒ３と一緒になって−（Ｃｕｔ）ｐ〔但しｐは２〜６の
整数（但し、ｍ−１−ｐは３〜６である）である〕であ
り、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＲ４で定義し
たとおりであるかあるいはＲ６と一緒になって−（ＣＨ
）ｑ−（但し、ｑ′は２〜６の整数（但しｎ＋１は３二
６である）である〕であり、Ｒ６は水素、ｃｌ−４−ｙ
”ルキシ、フェニルＣＩ−，フルキルまたはＲ５で定義
したとおりであるかあるいはＲ７と一緒になってＣ３−
６ポリメテレンであり、セしてＲ２け場合によりヒドロ
キシまたはチオールにより置換されたｃ、−４アルキル
、フエニ／Ｌ／ｃ、−。
アルキルまたはＲ６で定義したとおりであり、Ｒ４、Ｒ
ｓ 、 Ｒ４、Ｒｅ −Ｒｔ及びＲ８中の任意のフェニ
ル部分は、場合によりハロゲン、トリフロロメチル、ｃ
、 ４アルコキシまたけｃ、−４アルキルの１個また
は２個で置換されている）の化合物またはその製薬的に
許容できる塩を提供する。
ｓ 、 Ｒ４、Ｒｅ −Ｒｔ及びＲ８中の任意のフェニ
ル部分は、場合によりハロゲン、トリフロロメチル、ｃ
、 ４アルコキシまたけｃ、−４アルキルの１個また
は２個で置換されている）の化合物またはその製薬的に
許容できる塩を提供する。
Ｒ１及びＲｏについての適当な基はフェニル、ベンジル
、スチリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、そしてメチレンジオキンにより二
置換されためるいはフロロ。
、スチリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、そしてメチレンジオキンにより二
置換されためるいはフロロ。
クロロ、ブロモ、トリフロロメチル、メトキシ、エトギ
シ、ｎ−またはイソ−プロポキン、メチル、エチル、ｎ
−またはイン−プロピル、シアノヒトつ ロキシま
たは（場合によりｌ＠または２個のメチル基により置換
された）アミノの１個、２個または３個によシ置換され
ているフェニル、ベンジルまたはステリルを包含する。
シ、ｎ−またはイソ−プロポキン、メチル、エチル、ｎ
−またはイン−プロピル、シアノヒトつ ロキシま
たは（場合によりｌ＠または２個のメチル基により置換
された）アミノの１個、２個または３個によシ置換され
ているフェニル、ベンジルまたはステリルを包含する。
好ましくは、Ｒ１及びＲ，はフェニルまたは置換された
フェニルである。Ｒ１及びＲｏは同じ基であるのが好ま
しい。
フェニルである。Ｒ１及びＲｏは同じ基であるのが好ま
しい。
Ｒｔ 、 Ｒ４−Ｒｅ及びＲ８の好ましい基は水素、メ
チル、エチル、ｎ−及びイングロビルまたはベンジルを
包含する。好ましくけＲ１及びＲ６は同じでありそして
水素またはＣｌ−４アル中ルである。
チル、エチル、ｎ−及びイングロビルまたはベンジルを
包含する。好ましくけＲ１及びＲ６は同じでありそして
水素またはＣｌ−４アル中ルである。
Ｒ２及びＲ８が水素であるのが最も好ましい。好ましく
けＲ４及びＲ６け同じでありそして水素またけＣ１−４
アルキルである。Ｒ４及びＲ６け両方ともメチルである
のが最も好ましい。
けＲ４及びＲ６け同じでありそして水素またけＣ１−４
アルキルである。Ｒ４及びＲ６け両方ともメチルである
のが最も好ましい。
Ｒ３について適当な基は水素、メチル、エチル。
ｎ−及びイソ−プロピル、そしてｎ、イソ−１ｓｅｅ−
及びｔ−ブチルを包含する。Ｒ５け水素が好ましい。
及びｔ−ブチルを包含する。Ｒ５け水素が好ましい。
Ｒ３及びＲ７についての適当な基はメチル、エチル、ｎ
−及びイソ−プロピル、ｎ−、イソ−１ｓｅｅ−及びｔ
−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、チオ
ールメチル及びチオールエチルを包含する。好ましくは
Ｒ１及びＲ７け同じでありそしてＣ２−４アル中ルであ
り、エチル、ｎ−プロピルまたはイソ−ブチルであるの
が最％ｕましい。
−及びイソ−プロピル、ｎ−、イソ−１ｓｅｅ−及びｔ
−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、チオ
ールメチル及びチオールエチルを包含する。好ましくは
Ｒ１及びＲ７け同じでありそしてＣ２−４アル中ルであ
り、エチル、ｎ−プロピルまたはイソ−ブチルであるの
が最％ｕましい。
Ｃ３−６ポリメテレンである場合のＲｓ ／Ｒ，及びｍ
＋ｐ及びｎ −１−ｑについての適当な数け３及び４
を金色し、４が好ましい。
＋ｐ及びｎ −１−ｑについての適当な数け３及び４
を金色し、４が好ましい。
ｐ及びｑＫついての適当な数は２． ３．及び４を包含
し、２が好ましい。
し、２が好ましい。
ｍ＋、ｎについての適当な数け０．１または２を包含し
、ｍ −１−ｎは１または２が好ましい。
、ｍ −１−ｎは１または２が好ましい。
式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１！及びＲ−は、場合により式（１）におい
て定義したとおりにフェニル環において置換されている
、ピリジル、フェニル、ベンジルまたはスチリル？７あ
り。
て定義したとおりにフェニル環において置換されている
、ピリジル、フェニル、ベンジルまたはスチリル？７あ
り。
Ｒ６１、Ｒ６１、Ｒ６１及びＲ６１け水素またはｃｌ−
４アル−・・キルでありそしてＨ、ｌ及びＲ１！けＣ１
−４アルキ〃である）を有する、式（Ｉ）内の好ましい
グループの化合物がある。
４アル−・・キルでありそしてＨ、ｌ及びＲ１！けＣ１
−４アルキ〃である）を有する、式（Ｉ）内の好ましい
グループの化合物がある。
Ｒ６１〜Ｒ４及びＲ６１〜Ｒ６１についての適当な且つ
好ましい基は式（Ｉ）の下で対応する基について記載し
たと□おりである。
好ましい基は式（Ｉ）の下で対応する基について記載し
たと□おりである。
Ｒ，を及びＲ１１１についての好ましい基け３，５−ジ
クロロフェニル、３−クロロフェニル、３．４一ジメテ
ルフエニル％３．４−メチレンジオキシフェニル、３．
４−ジメトキシフェニル及び３゜４．５−）ジメトキシ
フェニルを包含する。
クロロフェニル、３−クロロフェニル、３．４一ジメテ
ルフエニル％３．４−メチレンジオキシフェニル、３．
４−ジメトキシフェニル及び３゜４．５−）ジメトキシ
フェニルを包含する。
式（Ｈａ）
（式中、Ｒ−〜Ｒ６１及びＲ７１〜Ｒ６１は式０）にお
いて定義したとおりである）を有する１式（１）内の他
のグループの化合物がある。
いて定義したとおりである）を有する１式（１）内の他
のグループの化合物がある。
Ｒ，’ −Ｒ，ｌ及びＲ６１、、Ｒ６１についての適当
な且つ好ましい基は式（ＩＩ）の下で対応する基につい
て記載したとおりである。
な且つ好ましい基は式（ＩＩ）の下で対応する基につい
て記載したとおりである。
式（Ｉ）の化合物は二個のキラール中心を有しそしてし
たがって１個より多くの立体異性形で存在することが、
勿論、留識されるだろう。本発明は本発明の化合物の光
学的対掌体を包含するすべての立体異性形までにおよび
、セしてラセミ体を包含するその混合物にまでおよぶ。
たがって１個より多くの立体異性形で存在することが、
勿論、留識されるだろう。本発明は本発明の化合物の光
学的対掌体を包含するすべての立体異性形までにおよび
、セしてラセミ体を包含するその混合物にまでおよぶ。
異なる立体異性形は通常の方法により一方を他方から分
離されるかまたは分割されるかあるいは一定の異性体は
立体特異性的または不斉的合成により得ることが出来る
。
離されるかまたは分割されるかあるいは一定の異性体は
立体特異性的または不斉的合成により得ることが出来る
。
式（１）の化合物の製薬的に許容できる塩は、塩酸、臭
化水素酸、硼酸、硫酸、そして酢酸、酒石酸、−マレイ
ン酸、くえん酸、琥珀酸、安息香酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸、α−ケト−ゲルタール酸、α−グリ
セロ燐酸及びグルコース−１−燐酸のような製薬的に許
容できる有機酸のような従来の酸との酸付加塩を包含す
る。酸付加塩は塩酸塩が好ましい。
化水素酸、硼酸、硫酸、そして酢酸、酒石酸、−マレイ
ン酸、くえん酸、琥珀酸、安息香酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸、α−ケト−ゲルタール酸、α−グリ
セロ燐酸及びグルコース−１−燐酸のような製薬的に許
容できる有機酸のような従来の酸との酸付加塩を包含す
る。酸付加塩は塩酸塩が好ましい。
製薬的に許容できる塩はまた四級塩を包含する。
四級塩の例はＲ＋ｔＴ（但し、Ｒｏ、けＣ８−６アルキ
ル、フェニル−〇、−６アルキルまｆｃ ｔｉ： Ｃｓ
−７シクロアルキルであり、セしてＴけ酸のアニオンに
相当するラジカルである）のような化合物により四級化
されたそのような化合物を包含する。Ｒ８，の適当な例
はメチル、エチル及びｎ−及びイン−プロピル、ベンジ
ルそしてフェネチルを包含する。
ル、フェニル−〇、−６アルキルまｆｃ ｔｉ： Ｃｓ
−７シクロアルキルであり、セしてＴけ酸のアニオンに
相当するラジカルである）のような化合物により四級化
されたそのような化合物を包含する。Ｒ８，の適当な例
はメチル、エチル及びｎ−及びイン−プロピル、ベンジ
ルそしてフェネチルを包含する。
適当なＴはクロライド、ブロマイド及びヨーダイトのよ
うなハライドを包含する。
うなハライドを包含する。
製薬的に許容できる垣はまた製薬的に許容できるＮ−オ
キシドを包含し、そして本発明はこれらにまでおよぶ。
キシドを包含し、そして本発明はこれらにまでおよぶ。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬的に許容できる塩は
また製薬的に許容できる溶媒との溶媒和物を形成しセし
て本発明はとれらにまでおよぶ。
また製薬的に許容できる溶媒との溶媒和物を形成しセし
て本発明はとれらにまでおよぶ。
製薬的に許容できない式（１）の化合物の塩は式（Ｉ）
の化合物の製薬的に許容できる塩または式（Ｉ）自体の
化合物の製造における中間体として有用である可能性が
ありそしてそのままで本発明の一面を形成することがま
た認識されるだろう。
の化合物の製薬的に許容できる塩または式（Ｉ）自体の
化合物の製造における中間体として有用である可能性が
ありそしてそのままで本発明の一面を形成することがま
た認識されるだろう。
本発明はまた、
式（１）
（式中、Ｒ４’及びＲ６′はＲ４及びＲ６であるかある
いはＮ−保護基であり、Ｒ１′及びＲ９′の一方は水素
でありそして他方は−ＣＯＲ，または−ＣＯＲ。
いはＮ−保護基であり、Ｒ１′及びＲ９′の一方は水素
でありそして他方は−ＣＯＲ，または−ＣＯＲ。
それぞれであるかあるいはＲ１及びＲ，が同じ基である
場合はＲ１’及びＲｅ’は両方とも水素である）の化合
物を、式（ＩＩ／） Ｌ −ＣＯ−Ｒｔｓ （Ｗ）（式中、
Ｒ８３けＲ１が水素であるときＲ９でありそして（また
は）Ｒ１１が水素であるときＲ１でありセしてＬは脱離
性基で゛ある）の化合物と反応させ、そしてその後、保
護基である場合のＲ４′及び（または）Ｒ６′を除去し
、そして（または）場合により、水素である場合のＲ２
、Ｒ４、ＲａまたけＲ８を他のＲｔ 、Ｒ４、Ｒｅまた
けＲ８に転換し、そして（または）場合により、その製
薬的に許容できる塩を形成することを特徴とする、式（
１）の化合物またはその製薬的に許容できる塩の製造方
法を提供する。
場合はＲ１’及びＲｅ’は両方とも水素である）の化合
物を、式（ＩＩ／） Ｌ −ＣＯ−Ｒｔｓ （Ｗ）（式中、
Ｒ８３けＲ１が水素であるときＲ９でありそして（また
は）Ｒ１１が水素であるときＲ１でありセしてＬは脱離
性基で゛ある）の化合物と反応させ、そしてその後、保
護基である場合のＲ４′及び（または）Ｒ６′を除去し
、そして（または）場合により、水素である場合のＲ２
、Ｒ４、ＲａまたけＲ８を他のＲｔ 、Ｒ４、Ｒｅまた
けＲ８に転換し、そして（または）場合により、その製
薬的に許容できる塩を形成することを特徴とする、式（
１）の化合物またはその製薬的に許容できる塩の製造方
法を提供する。
脱離性基りは親核性基により容易に置き換えることがで
きる基である。Ｌの適当な例はヒドロキシ、クロロ及び
ブロモのようなハロゲンｓ Ｃ１−４アルカノイルオキ
シのようなアシルオキシ％Ｃ１−４アルコキシカルボニ
ルオキシ、及びペンタクロロフェノキシのような活性化
ヒドロカルビルオキシである。
きる基である。Ｌの適当な例はヒドロキシ、クロロ及び
ブロモのようなハロゲンｓ Ｃ１−４アルカノイルオキ
シのようなアシルオキシ％Ｃ１−４アルコキシカルボニ
ルオキシ、及びペンタクロロフェノキシのような活性化
ヒドロカルビルオキシである。
もし、脱離性基がヒドロキシであるならば、そのときは
、反応はカルボジイミド、例えばジシクロへキシルカル
ボジイミドのような脱水Ｍ［の存在下に、ベンゼン、ト
ルエン−１＊ ｈ ジエチルエール チルのような不活性非ヒドロキ〉誓媒中で行なわれるの
が好ましい。反応は一１Ｏ〜１００ｎ、例えば０〜８０
℃のような極端でない温度で行なわれることができる。
、反応はカルボジイミド、例えばジシクロへキシルカル
ボジイミドのような脱水Ｍ［の存在下に、ベンゼン、ト
ルエン−１＊ ｈ ジエチルエール チルのような不活性非ヒドロキ〉誓媒中で行なわれるの
が好ましい。反応は一１Ｏ〜１００ｎ、例えば０〜８０
℃のような極端でない温度で行なわれることができる。
もし脱離性基がハライドならば、そのときは反応ハベン
ゼン、トルエンｔたはジエチルエーテルのような不活性
非ヒドロキシル溶媒中で極端でない温度で行なわれるの
が好ましい０それは、また有機塩基、特にトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジンまたはピコリン（こ
れらのあるものはまた溶媒として働らくことが出来る）
のような酸受容体の存在下に行なわれるのが好ましい。
ゼン、トルエンｔたはジエチルエーテルのような不活性
非ヒドロキシル溶媒中で極端でない温度で行なわれるの
が好ましい０それは、また有機塩基、特にトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジンまたはピコリン（こ
れらのあるものはまた溶媒として働らくことが出来る）
のような酸受容体の存在下に行なわれるのが好ましい。
別法として、酸受容体は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸カリウムのような無機のものであること
ができる。
ウムまたは炭酸カリウムのような無機のものであること
ができる。
もし、脱離性基がアシルオキシであるならば、そのとき
は反応は、脱離性基がヒドロキシルである場合と実質的
に同じ方法で行な抄れるのが好ましい０アシルオキク脱
離性基の適当な例はＣ１−。
は反応は、脱離性基がヒドロキシルである場合と実質的
に同じ方法で行な抄れるのが好ましい０アシルオキク脱
離性基の適当な例はＣ１−。
５ アルカノイルオキシ、メシルオキシ、トシルオ
キシ１及びトリフレートを包含する。
キシ１及びトリフレートを包含する。
もし、脱離性基がＣｔ−ａアルコキシカルボニルオキシ
ならば、そのときは反応はトリエチルアミンのような酸
受容体の存在下、極端でない温度で、塩化メチレンのよ
うな不活性溶媒中で行なうのが好ましい。
ならば、そのときは反応はトリエチルアミンのような酸
受容体の存在下、極端でない温度で、塩化メチレンのよ
うな不活性溶媒中で行なうのが好ましい。
もし、脱離性基が活性化ヒドロカルビルオキシならば、
そのときは反応はジメチルホルムアミドのような不活性
極性溶媒中で行なうのが好ましい。
そのときは反応はジメチルホルムアミドのような不活性
極性溶媒中で行なうのが好ましい。
活性化ヒドロカルビルオキシ基はペンタクロロフェニル
エステルであることが好ましくそして反応は周囲の温度
で行なうのが好ましい。
エステルであることが好ましくそして反応は周囲の温度
で行なうのが好ましい。
式（ＩＩＩ）の化合物においてＲ８′及びＲ・′が両方
とも水素である場合、即ち、式（１）の化合物において
Ｒ１及びＲ９が同じ基である場合、２モル当量の式（ｆ
Ｖ）の化合物が、反応を完成させて式（１）の所望の化
合物を与えるために必要であることが認められるだろう
。
とも水素である場合、即ち、式（１）の化合物において
Ｒ１及びＲ９が同じ基である場合、２モル当量の式（ｆ
Ｖ）の化合物が、反応を完成させて式（１）の所望の化
合物を与えるために必要であることが認められるだろう
。
Ｎ−保護基の例はＣ１−６アルカノイル、例えばアセチ
ル、グロビオニル、ｎ−及びイソ−ブチリル及び２，２
−ジメチルプロパノイル、場合により、Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−、アルコキシ、トリフロロメチル、ハロゲン
また９二トロから選ばれた１個または２個の置換基によ
りフェニル環に−おいて！換されたベンゾイルまたはベ
ンゼン；及ヒＣ８−４アルコキシカルボニル、例えばｔ
ｅｒｔ−プトキ、ジカルボニルを包含する。
ル、グロビオニル、ｎ−及びイソ−ブチリル及び２，２
−ジメチルプロパノイル、場合により、Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−、アルコキシ、トリフロロメチル、ハロゲン
また９二トロから選ばれた１個または２個の置換基によ
りフェニル環に−おいて！換されたベンゾイルまたはベ
ンゼン；及ヒＣ８−４アルコキシカルボニル、例えばｔ
ｅｒｔ−プトキ、ジカルボニルを包含する。
４アミノへの保護されたアミノの置換は従来法的に行な
われる。
われる。
、保護基音Ｃ１−，アルカノイルまたは場合により定義
されたとおりに置換されたベンゾイルである場合、アミ
ノへの転換は従来の塩基加水分解によ、り都合よく行な
われる。
されたとおりに置換されたベンゾイルである場合、アミ
ノへの転換は従来の塩基加水分解によ、り都合よく行な
われる。
保護基がＣ０−４アルコキシカルボニルまたは場合−よ
り定義され九々おりに置換されたベンジル基である場合
、アミノへの転換は、従来的に、従えば水素添加分解に
より行なわれる。適当な反応は従来的には、大気圧また
はそれよりや↑過剰の圧力で例えばと（ラジウム−木炭
または白金−木炭を用いる遷移金属接触水素添加反応で
ある。乾煉千タノールの、ような乾燥、不活性極性溶媒
及び゛周囲の温度が適当である。
り定義され九々おりに置換されたベンジル基である場合
、アミノへの転換は、従来的に、従えば水素添加分解に
より行なわれる。適当な反応は従来的には、大気圧また
はそれよりや↑過剰の圧力で例えばと（ラジウム−木炭
または白金−木炭を用いる遷移金属接触水素添加反応で
ある。乾煉千タノールの、ような乾燥、不活性極性溶媒
及び゛周囲の温度が適当である。
他のＲ２、Ｒａ 、ＲｅまたはＲ８への、水素である場
合のＲｔ 、Ｒ４、ＲｓまたＲ６の次や転換はアルカリ
水素化硼素１例えば水素化シアノ硼素ナトリウムののよ
うな還元剤の存在下、アセトニトリルのような溶媒中で
、適当なアルデ脇ドまたけケトンを用いて、従来のアミ
ンアル中ル化反応に°よ゛り行なわれることが出来る。
合のＲｔ 、Ｒ４、ＲｓまたＲ６の次や転換はアルカリ
水素化硼素１例えば水素化シアノ硼素ナトリウムののよ
うな還元剤の存在下、アセトニトリルのような溶媒中で
、適当なアルデ脇ドまたけケトンを用いて、従来のアミ
ンアル中ル化反応に°よ゛り行なわれることが出来る。
式（Ｉ＞の（２合物のＮ−オキシドを包容す
″る製薬的に許容できる塩は従来法的に形成されること
が出来る。塩は、例えば式（■）の塩基化合物を、製薬
的に許容でき、る有機または無機酸と反応させることに
よりつくられることができる。 。
″る製薬的に許容できる塩は従来法的に形成されること
が出来る。塩は、例えば式（■）の塩基化合物を、製薬
的に許容でき、る有機または無機酸と反応させることに
よりつくられることができる。 。
９Ｎ−オキシドは周囲温度より低い温度で、例えば塩素
化炭化水素溶媒中で、式（６１）の化合物を１ｍ−クロ
ロ過安息香酸のような有機過酸と反応させととによりつ
くられる。
化炭化水素溶媒中で、式（６１）の化合物を１ｍ−クロ
ロ過安息香酸のような有機過酸と反応させととによりつ
くられる。
四級アンモニウム塩は１式（１）の化合、物を淳当なア
ルキル、アリールまたはアルアルキル、クロライド、ブ
ロマイド、またはヨーダイトと反応させることによりつ
くられることができる。との反応は、圧力を用いてまた
は圧力なしに、周囲のまたハ高い温度でアセトン、メタ
ノール、エタノールまたけジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中で行なわれることが出来る。
ルキル、アリールまたはアルアルキル、クロライド、ブ
ロマイド、またはヨーダイトと反応させることによりつ
くられることができる。との反応は、圧力を用いてまた
は圧力なしに、周囲のまたハ高い温度でアセトン、メタ
ノール、エタノールまたけジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中で行なわれることが出来る。
式（Ｉ）の化合物のラセミ体は従来法的に、例えば適当
ならばキラール酸を用いて塩にしそして得られた塩を分
離することにより分割されることができる。
ならばキラール酸を用いて塩にしそして得られた塩を分
離することにより分割されることができる。
別法としては、どちらかが、対応するキラール前中間体
から合成されてもよい。
から合成されてもよい。
Ｒ＋’ 、Ｒ： 、Ｒ４’ 、Ｒ５、Ｒｅ’、Ｒ８及び
Ｈ，／が各々水素であり、Ｒ３及びＲ７が各々エチルで
あり。
Ｈ，／が各々水素であり、Ｒ３及びＲ７が各々エチルで
あり。
ｍか１でありセしてｎが０である式（ＩＩＩ）の化合物
はアナレス オプ ザ ニューヨーク アカデミ−オブ
・サイ：ｃ ｙ ス（Ａｎｎ、 Ｎ、 Ｙ、 Ａｅａｄ
、Ｓｅｔ、）１３５ （１９６６）の第６８６頁〜第
７１０頁中の第７０５頁にアール、ジー、セフアート←
ＬＧ。
はアナレス オプ ザ ニューヨーク アカデミ−オブ
・サイ：ｃ ｙ ス（Ａｎｎ、 Ｎ、 Ｙ、 Ａｅａｄ
、Ｓｅｔ、）１３５ （１９６６）の第６８６頁〜第
７１０頁中の第７０５頁にアール、ジー、セフアート←
ＬＧ。
５ｈｅｐｈｅｒｄ）等により記載されていた。
本発明はまた、Ｒ，’ 、 Ｒ，、Ｒ４’ 、Ｒ，％Ｒ
・′、Ｒ８及びＲ９′が各々水素であり、Ｒ３及びＲ１
が各々エチルでありセしてｍが１である場合はｎけ０以
外の数であるという条件を有する式（ＩＩＩ）の中間体
を提供する。
・′、Ｒ８及びＲ９′が各々水素であり、Ｒ３及びＲ１
が各々エチルでありセしてｍが１である場合はｎけ０以
外の数であるという条件を有する式（ＩＩＩ）の中間体
を提供する。
Ｒ１′及びＲ０′の一方が一〇ＯＲ，または一〇〇Ｒ９
それぞれである式（Ｉ［［）の化合物は、式（Ｖ、）（
式中、Ｒ１′及びＲ９′の一方は水素であり、他方は保
護基である）の化合物を式（Ｍ） ＬＩ ＣＯＲ１４（■） （但し、Ｒ１４はＲ１またはＲ９でありセしてり、は脱
離性基である）の化合物と反応させそしてその後、Ｒ：
／ Ｒ：保護基を除去するととによりつくられる。
それぞれである式（Ｉ［［）の化合物は、式（Ｖ、）（
式中、Ｒ１′及びＲ９′の一方は水素であり、他方は保
護基である）の化合物を式（Ｍ） ＬＩ ＣＯＲ１４（■） （但し、Ｒ１４はＲ１またはＲ９でありセしてり、は脱
離性基である）の化合物と反応させそしてその後、Ｒ：
／ Ｒ：保護基を除去するととによりつくられる。
脱離性基り、は親核性基により容易に置き換わることが
できる。Ｌｌについての適当な且つ好ましい基はＬにつ
いてまえに定義したとおりに記載される。反応は式（Ｉ
ＩＩ）と（ＩＶ） の間の反応に類似な方法で行なわ
れる。脱保護は従来の条件下、水素添加分解可能な保護
されたアミノ基について上に記載したとおりにして適当
に行なわれることができる。
できる。Ｌｌについての適当な且つ好ましい基はＬにつ
いてまえに定義したとおりに記載される。反応は式（Ｉ
ＩＩ）と（ＩＶ） の間の反応に類似な方法で行なわ
れる。脱保護は従来の条件下、水素添加分解可能な保護
されたアミノ基について上に記載したとおりにして適当
に行なわれることができる。
Ｒ１／Ｒｅでの、脱保護／保護の必要性及び順番そして
付加の順番はこれらの基の性質及び選ばれた適当な反応
順に依存するととが認識されよう。
付加の順番はこれらの基の性質及び選ばれた適当な反応
順に依存するととが認識されよう。
Ｒ、／及びＲ０′が両方とも水素である式（１）の化合
物は式（■） （式中％Ｙはシアノ基または基ＣＨ，Ｘ（但し、Ｘけハ
ロまたはヒドロキシのような脱離性基である）の化合物
から従来法によシつ（られることができる。Ｙがシアノ
である場合、その方法は１例えばジエチルエーテル中の
ＬｉＡＬＨ，、ジボラン、またはアンモニア存在下のラ
ニーニッケル上の水素を用いる還元であり、ＹがＣＬＸ
である場合、その方法は、脱離性基Ｘのために適当な従
来の条件下アンモニアあるいは一級または二級アミンに
よる親核性置換である。したがって、Ｘがヒドロキシで
ある場合、それは最初に、メシレート、トシレートまた
はクロライドのような良好な脱離性基に転換される。
物は式（■） （式中％Ｙはシアノ基または基ＣＨ，Ｘ（但し、Ｘけハ
ロまたはヒドロキシのような脱離性基である）の化合物
から従来法によシつ（られることができる。Ｙがシアノ
である場合、その方法は１例えばジエチルエーテル中の
ＬｉＡＬＨ，、ジボラン、またはアンモニア存在下のラ
ニーニッケル上の水素を用いる還元であり、ＹがＣＬＸ
である場合、その方法は、脱離性基Ｘのために適当な従
来の条件下アンモニアあるいは一級または二級アミンに
よる親核性置換である。したがって、Ｘがヒドロキシで
ある場合、それは最初に、メシレート、トシレートまた
はクロライドのような良好な脱離性基に転換される。
式（７）及び（■）の化合物は英国特許第９６１３１７
号から公知であるかあるいは上記英国特許に記載された
方法に類似の方法によりつくられるととができる。
号から公知であるかあるいは上記英国特許に記載された
方法に類似の方法によりつくられるととができる。
式（Ｆ／）及び（Ｖ［）の化合物は公知化合物であるか
あるいは公知化合物をつくるために用いられた方法に類
似の方法によ沙つくられることができる。
あるいは公知化合物をつくるために用いられた方法に類
似の方法によ沙つくられることができる。
式（Ｉ）の化合物は心臓血管活性、特にカルシウム拮抗
活性を有する。
活性を有する。
式（１）の化合物の活性を利用するために１本発明は、
上記のいずれかの、式（Ｉ）の化合物、その製薬的に許
容できる塩または溶媒和物及び製薬的に許容できる担体
を含む製薬組成物をまた提供する。
上記のいずれかの、式（Ｉ）の化合物、その製薬的に許
容できる塩または溶媒和物及び製薬的に許容できる担体
を含む製薬組成物をまた提供する。
そのような組成物は混合によりつくられそして適当に経
口または非経口投与のために適合されそしてそのままで
錠剤、カプセル、経口液体調剤、粉末、顆類、舐剤、再
調整可能な粉末、注射及び注入可能な溶液または懸濁液
あるいけ生薬の形であってもよい。経口投与可能な組成
物は、それらが一般的な使用のためにさらに都合よいの
で、好ましく厩、特に成形された経口組成物が好ましい
。
口または非経口投与のために適合されそしてそのままで
錠剤、カプセル、経口液体調剤、粉末、顆類、舐剤、再
調整可能な粉末、注射及び注入可能な溶液または懸濁液
あるいけ生薬の形であってもよい。経口投与可能な組成
物は、それらが一般的な使用のためにさらに都合よいの
で、好ましく厩、特に成形された経口組成物が好ましい
。
経口投与のための錠剤及びカプセルは通常単位投与量で
提供され、そして、結合剤、充てん剤、希釈剤錠剤化剤
、滑剤、のような従来の賦形剤、崩壊剤、着色剤、香味
剤及び湿潤剤を含有する。
提供され、そして、結合剤、充てん剤、希釈剤錠剤化剤
、滑剤、のような従来の賦形剤、崩壊剤、着色剤、香味
剤及び湿潤剤を含有する。
錠剤は当業界に周知の方法に従って被覆されてもよい。
使用するのに特に適当な充てん剤はセルローズ、マンニ
ット、ラクトース及び他の類似の試薬を包含する。適当
な崩壊剤はでんぷん、ポリビニルピロ ロリドン、
及びナトリウムでんぷんグリコレートのようなでんぷん
誘導体を包含する。
ット、ラクトース及び他の類似の試薬を包含する。適当
な崩壊剤はでんぷん、ポリビニルピロ ロリドン、
及びナトリウムでんぷんグリコレートのようなでんぷん
誘導体を包含する。
適当な滑剤け、例えばスリアリン酸マグネシウムを包含
する。適当な製薬的に許容できる湿潤剤はラウリル硫酸
ナトリウムを包含する。
する。適当な製薬的に許容できる湿潤剤はラウリル硫酸
ナトリウムを包含する。
これらの固体経口組成物は、混合、充てん、錠剤化等の
従来の方法によりつくられるととができる。多量の充て
ん剤を使用するとれらの組成物中に活性な試薬を分布さ
せるために繰り返えされる混合操作を用いてもよい。そ
のような操作は、勿論、当業界における慣習である。
従来の方法によりつくられるととができる。多量の充て
ん剤を使用するとれらの組成物中に活性な試薬を分布さ
せるために繰り返えされる混合操作を用いてもよい。そ
のような操作は、勿論、当業界における慣習である。
経口液体調剤は、例えば、水性または油性の。
懸濁液、溶液、乳剤、シロップまたけエリキシルの形で
あってもよくあるいは、使用前に水または他の適当な側
薬で再調整するための乾燥製品として提供されてもよい
。そのような液体調剤は、懸濁剤、例えばソルビット、
シロップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルローズ、カルボキシメチルセルローズ、ステア
リン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化
剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステ
ルまたけア、カシアのような従来の添加剤；（食用油を
包含してもよい）非水性側薬、例えば扁桃油１分別蒸留
されたココナツツ油、グリセリンのエステルのような油
状エステル、プロピレングリコール、またはエテルアル
フール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
またはエチルあるいけソルビン酸そして所望ならば従来
の香味剤または着色剤を含有してもよい。
あってもよくあるいは、使用前に水または他の適当な側
薬で再調整するための乾燥製品として提供されてもよい
。そのような液体調剤は、懸濁剤、例えばソルビット、
シロップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルローズ、カルボキシメチルセルローズ、ステア
リン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化
剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステ
ルまたけア、カシアのような従来の添加剤；（食用油を
包含してもよい）非水性側薬、例えば扁桃油１分別蒸留
されたココナツツ油、グリセリンのエステルのような油
状エステル、プロピレングリコール、またはエテルアル
フール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
またはエチルあるいけソルビン酸そして所望ならば従来
の香味剤または着色剤を含有してもよい。
非経口投与のために、流体単位投与量形は本発明の化合
物及び無菌試薬を含有させてつくられる。
物及び無菌試薬を含有させてつくられる。
側薬及び濃度に依存して本化合物は懸濁されるか溶解さ
れる。非経口溶液は通常、□側薬中に本化合物を溶解し
そして濾過滅菌し、その後に適当な小びんまたはアンプ
ル中に充てんし′そして封じる。
れる。非経口溶液は通常、□側薬中に本化合物を溶解し
そして濾過滅菌し、その後に適当な小びんまたはアンプ
ル中に充てんし′そして封じる。
局所麻酔剤、保存料及び緩衝剤のような助剤はまた側薬
中に溶解するのが有利である。安定性を高めるために本
組成物は小びんに充てん後凍結されそして水が真空除去
されることができる。 □非経口懸濁液は１本化合
物が溶解される・代秒に側薬中に懸濁されそして滅菌側
薬中に懸濁される前に酸化エチレンにさらすことによシ
無菌゛化される以外は実質的に同じ方法でつくられる。
中に溶解するのが有利である。安定性を高めるために本
組成物は小びんに充てん後凍結されそして水が真空除去
されることができる。 □非経口懸濁液は１本化合
物が溶解される・代秒に側薬中に懸濁されそして滅菌側
薬中に懸濁される前に酸化エチレンにさらすことによシ
無菌゛化される以外は実質的に同じ方法でつくられる。
界面活性剤または湿潤剤は本発明の化合物の均一な分布
を容易にするために組成物中に含有させる。
を容易にするために組成物中に含有させる。
さらに、そのような組成物は抗高血圧剤及び利尿薬のよ
うに別の活性試薬を含有してもよい。
うに別の活性試薬を含有してもよい。
通常行なっているように１本組成物は関係する病気治療
において使用するための書かれたまたは印刷された指針
を通常伴なうだろう。 ′本発明は、゛まえに定
義し九とおりの上記のいずれかの１式（１）の化合物、
その製薬的に許容できる塩または溶媒和物の有効量を患
者に投与することを特徴とする。ヒトのような哺乳動物
のアンギナの治療ま、たけｔ防の方法を提供する。
において使用するための書かれたまたは印刷された指針
を通常伴なうだろう。 ′本発明は、゛まえに定
義し九とおりの上記のいずれかの１式（１）の化合物、
その製薬的に許容できる塩または溶媒和物の有効量を患
者に投与することを特徴とする。ヒトのような哺乳動物
のアンギナの治療ま、たけｔ防の方法を提供する。
このまえに記載された病気を治療するのに有効な量は１
式（１）の化合物の関連効能、治療される病気の性質及
゛び重症度セして哺乳動物の重量によって左右される。
式（１）の化合物の関連効能、治療される病気の性質及
゛び重症度セして哺乳動物の重量によって左右される。
゛しかしながら単位投与量は通常木発明の化合物を１〜
１００１１！、例えば２〜５ｏ→含有する。単位投与量
は１日の全投与量が７０１にの成人で通常０．１〜２５
００’ｌＦ、さらに普通には５０〜２０００岬、例えば
１０〜７５■の範囲にあるように、即ち０．００２〜３
５Ｋｆ／Ｋｆ／日、さらに普通には１〜３０■／に４／
日、例えば０．１５〜１キ／Ｋｌ１日の範囲にあるよう
に、通常１日に一度またはそれ以上１例えば１日に２．
３，４．５または６回、さらに普通には１日に２〜４回
投与されるだろう。
１００１１！、例えば２〜５ｏ→含有する。単位投与量
は１日の全投与量が７０１にの成人で通常０．１〜２５
００’ｌＦ、さらに普通には５０〜２０００岬、例えば
１０〜７５■の範囲にあるように、即ち０．００２〜３
５Ｋｆ／Ｋｆ／日、さらに普通には１〜３０■／に４／
日、例えば０．１５〜１キ／Ｋｌ１日の範囲にあるよう
に、通常１日に一度またはそれ以上１例えば１日に２．
３，４．５または６回、さらに普通には１日に２〜４回
投与されるだろう。
本発明はまた、活性な治療物質として使用するためにそ
して特にアンギナの治療または予防のためにまえに定義
したとおりの上記のいずれかの。
して特にアンギナの治療または予防のためにまえに定義
したとおりの上記のいずれかの。
式（１）の化合物またはその製薬的に許容できる塩また
は溶媒和物を提供する。
は溶媒和物を提供する。
次の実施例は本発明を例示しそして次の参考例はそれへ
の中間体を例示する。
の中間体を例示する。
参考例１
かきまぜながら且つ一１０℃以下に冷却しながら、１２
３．８ｆ（１，４モル）のＮ、 Ｎ−ジメチル−エチレ
ン−ジアミン及び１３７．７Ｆ（２，８１モル）のシア
ン化ナトリウムを、２５０−のエタノール。
３．８ｆ（１，４モル）のＮ、 Ｎ−ジメチル−エチレ
ン−ジアミン及び１３７．７Ｆ（２，８１モル）のシア
ン化ナトリウムを、２５０−のエタノール。
３００ｔｆ！の水及び２３１．９−の３７ ％ Ｈ（ｊ
（ｄ＝１．１９）の混合物に加え、次に１６６．５Ｆ（
２，８１モル）の新しい蒸留されたプロピオンアルデヒ
ドを混合物に滴下して加えそして一夜−２０℃で放置し
た。反応混合物を次に２９７．９９（２，８１モル）の
炭酸ナトリウムで中和しそして４００−の水で希釈した
。
（ｄ＝１．１９）の混合物に加え、次に１６６．５Ｆ（
２，８１モル）の新しい蒸留されたプロピオンアルデヒ
ドを混合物に滴下して加えそして一夜−２０℃で放置し
た。反応混合物を次に２９７．９９（２，８１モル）の
炭酸ナトリウムで中和しそして４００−の水で希釈した
。
反応混合物は二つの層に分離した。反応生成物（上層）
を傾瀉しそして反応生成物の追加の量を分離するために
残りの混合物を調整した。固体をテ過しそして４Ｘ１０
０−のトルエンを用いて洗浄した。戸液及びトルエン抽
出液の混合物を３０分間おだやかにかきまぜそして反応
生成物を含有するトルエン層を分離しそしてまえに傾瀉
した反応生成物と合併させた。トルエン溶液をＮａｔ
ＳＯａ上で乾燥させてそして溶媒を真空除去するとり。
を傾瀉しそして反応生成物の追加の量を分離するために
残りの混合物を調整した。固体をテ過しそして４Ｘ１０
０−のトルエンを用いて洗浄した。戸液及びトルエン抽
出液の混合物を３０分間おだやかにかきまぜそして反応
生成物を含有するトルエン層を分離しそしてまえに傾瀉
した反応生成物と合併させた。トルエン溶液をＮａｔ
ＳＯａ上で乾燥させてそして溶媒を真空除去するとり。
を２２９ｆ（理論（２）７３％）生成した。
参考例２
ミノ）−ブチルツーエチレン−ジアミン（Ｄりジエチル
エーテル１．５を中に懸濁させた１３２．４ｆ（１，ｔ
９モル）のＬｉＡｔＨ４を一時間還流下加熱した。ジエ
チルエーテル５００ゴ中に溶解させた１３２．４Ｆ（０
，５９モル）のニトリルＤ１を沸騰しているＬ ｉ Ａ
ｔＨ，溶液に滴下して加えた。添加が完了した後１反応
混合物を室温で一夜かきまぜた。
エーテル１．５を中に懸濁させた１３２．４ｆ（１，ｔ
９モル）のＬｉＡｔＨ４を一時間還流下加熱した。ジエ
チルエーテル５００ゴ中に溶解させた１３２．４Ｆ（０
，５９モル）のニトリルＤ１を沸騰しているＬ ｉ Ａ
ｔＨ，溶液に滴下して加えた。添加が完了した後１反応
混合物を室温で一夜かきまぜた。
８５ゴの水を冷却しながら反応混合物に滴下した。
得られた固体を濾過し、そして３００ゴのジエチルエー
テル及び３００−のメタノールで洗浄した。
テル及び３００−のメタノールで洗浄した。
エーテルを蒸留により除去すると化合物り、を１０６．
６Ｆ生成した。飽和メタノール性ＨＣｔの添加によりメ
タノール溶液から化合物Ｄ２の塩酸塩を沈殿させた。収
量７．１ｆのり、の吸湿性四基酸塩 参考例３ ｘ８ｘｙ（１６１４モル）（ト）ロインンエチルエステ
ル及び８３．：ｌ（０，５７モル）のジエチルオキサレ
ートの混合物を還流下３時間加熱した。反応生成物を吸
引により分離しそしてエタノールから再結晶化させると
９６ｆのオキサミドＤ３を生成した。水（ｉ：ｉ）での
希釈により反応混合物−Ｆ液から追加量の生成物を沈殿
させ、６０．６ｔの生成物を生じ、これを最初の沈殿物
と合併させると１５６．７ｔのオキサミドＤ３を得た。
６Ｆ生成した。飽和メタノール性ＨＣｔの添加によりメ
タノール溶液から化合物Ｄ２の塩酸塩を沈殿させた。収
量７．１ｆのり、の吸湿性四基酸塩 参考例３ ｘ８ｘｙ（１６１４モル）（ト）ロインンエチルエステ
ル及び８３．：ｌ（０，５７モル）のジエチルオキサレ
ートの混合物を還流下３時間加熱した。反応生成物を吸
引により分離しそしてエタノールから再結晶化させると
９６ｆのオキサミドＤ３を生成した。水（ｉ：ｉ）での
希釈により反応混合物−Ｆ液から追加量の生成物を沈殿
させ、６０．６ｔの生成物を生じ、これを最初の沈殿物
と合併させると１５６．７ｔのオキサミドＤ３を得た。
融点１０３℃（理論の７３．８チ）。
参考例４
ル −エチレンジアミンＤ４
６ｓ、Ｂｙ（１，６８モル）のＬ ｉ ＡｔＨ４をＩｔ
のジエチルエーテル中に懸濁させそして懸濁液を還流下
１時間加熱した。１ｔのジエチルエーテル中の１５６．
７ｔＣ０，４２モル）のオキサドＤ３の溶液を沸騰して
鱒る懸濁液に滴下して加えそして次に還流線 下さ
らに１時間沸騰させた。
のジエチルエーテル中に懸濁させそして懸濁液を還流下
１時間加熱した。１ｔのジエチルエーテル中の１５６．
７ｔＣ０，４２モル）のオキサドＤ３の溶液を沸騰して
鱒る懸濁液に滴下して加えそして次に還流線 下さ
らに１時間沸騰させた。
反応が完了した後に反応混合物を室温にまで冷却しそし
て反応混合物に１１１−の水を滴下して加えた。沈殿物
を吸引濾過し、そして５００ｄジエチルエーテルを用い
そして３００艷のイソプロパツールを用いて２回洗浄し
九。ν液を蒸発させて乾燥した。結晶化された残留物は
Ｄ４を９８ｆ（理論の８７チ）与えた。
て反応混合物に１１１−の水を滴下して加えた。沈殿物
を吸引濾過し、そして５００ｄジエチルエーテルを用い
そして３００艷のイソプロパツールを用いて２回洗浄し
九。ν液を蒸発させて乾燥した。結晶化された残留物は
Ｄ４を９８ｆ（理論の８７チ）与えた。
参考例５
ミ ン （Ｄ、 ） 、
９５ｆ（０，３６５モル）のＤ４，３１４−の３７チ。
ホルムアルデヒド及び１０００−のアセトニトリルの混
合物に６９４ ｆ ’（１６１％ｋ ）のＮａ＠ＢＨｓ
ＣＮを加えそして冷却しながら且つかきまぜなから８〇
−の酢酸を加えた。次に反応混合物を室温で２４時間か
きまぜた。固体を吸引濾過しそしてｐ液を蒸発させて乾
燥した。残留物を４００ ｍｌのクロロホルム及び２０
０ｍの水中に溶解させそしてＮａＯＨでアルカリ性（ｐ
Ｈｕ２）にした。クロロホルム相を分離し、２００−の
水を用いて２回洗浄しそしてＮａ！８０４上で乾燥させ
た。溶媒を真空除去すると油状の残留物Ｄ５を８０．１
１（理論の７７％）生じた。
合物に６９４ ｆ ’（１６１％ｋ ）のＮａ＠ＢＨｓ
ＣＮを加えそして冷却しながら且つかきまぜなから８〇
−の酢酸を加えた。次に反応混合物を室温で２４時間か
きまぜた。固体を吸引濾過しそしてｐ液を蒸発させて乾
燥した。残留物を４００ ｍｌのクロロホルム及び２０
０ｍの水中に溶解させそしてＮａＯＨでアルカリ性（ｐ
Ｈｕ２）にした。クロロホルム相を分離し、２００−の
水を用いて２回洗浄しそしてＮａ！８０４上で乾燥させ
た。溶媒を真空除去すると油状の残留物Ｄ５を８０．１
１（理論の７７％）生じた。
参考例６
クロロホルム２５０−に化合物Ｄ５８０．１１（０，２
，７モル）をとかして作った冷却溶液に攪拌しながらチ
オニルクロリド５５．５ ｔ （０，４６６モル）を添
加した。との反応混合物を還流させながら４時間加熱し
六。真空中で溶剤を蒸発させた。残留物を水１８−が加
杢分解し、そして、イーツブロバノール５００−に溶解
させた。この溶液を木炭と共に煮沸し、そして、エチル
アセテ−）４００＋ｄを添加するととによって生成物を
沈殿させた。沈殿を炉別し、そして、インプロパツール
２００ｄから再結晶させた。二塩酸塩として目的生成物
Ｄ６＞１６７．６ｆ （Ｊ［Ｋ６３ｔｓ）得うレタ。
，７モル）をとかして作った冷却溶液に攪拌しながらチ
オニルクロリド５５．５ ｔ （０，４６６モル）を添
加した。との反応混合物を還流させながら４時間加熱し
六。真空中で溶剤を蒸発させた。残留物を水１８−が加
杢分解し、そして、イーツブロバノール５００−に溶解
させた。この溶液を木炭と共に煮沸し、そして、エチル
アセテ−）４００＋ｄを添加するととによって生成物を
沈殿させた。沈殿を炉別し、そして、インプロパツール
２００ｄから再結晶させた。二塩酸塩として目的生成物
Ｄ６＞１６７．６ｆ （Ｊ［Ｋ６３ｔｓ）得うレタ。
Ｍ−ｐｔ：２Ｂ２℃（分解） ・
・実験式 ｅｔａ Ｈｓ４Ｎｘ ＣＩｔ 、２１Ｔ
Ｃ１，ＭＷ：・３９８．２９元素分析値： ＣＨ
Ｎ ′ｃｌ ′計算値： ４８．２５ ９
．１１ ７−０３ ３５．’６１ −実測値：
４Ｂ、３３ ９．１１ ７．０３ ・３５．５８
・参考例７ １」＝乙工旦Ｌｙ 化合物Ｄ６（二塩酸塩）１２ｆ（ｏ、ｏａモル）。
・実験式 ｅｔａ Ｈｓ４Ｎｘ ＣＩｔ 、２１Ｔ
Ｃ１，ＭＷ：・３９８．２９元素分析値： ＣＨ
Ｎ ′ｃｌ ′計算値： ４８．２５ ９
．１１ ７−０３ ３５．’６１ −実測値：
４Ｂ、３３ ９．１１ ７．０３ ・３５．５８
・参考例７ １」＝乙工旦Ｌｙ 化合物Ｄ６（二塩酸塩）１２ｆ（ｏ、ｏａモル）。
２５チＮＨ，０Ｈ（ｄ＝０．９１）２０．４９（０，０
３モル）およびメタノール２００ｍからなる混合物を３
０〜５０℃で４時間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪
拌した。真空中で溶剤を除去し、そして、残留物（ｐＨ
６，５〜７．０）を水１００−に溶解させ、この溶液を
クロロホルム１００−で抽出し、不純物を除去しｆｃ
６’：この水溶液をｐＨ１２までアルカリ性にし、そし
て、クロロホルム１回分１００ｍｊｆＺ回抽出した。有
機抽出物を乾固するまで蒸発させ、油状生成物Ｄ７を６
．ｓｒ（収率８４．４％）ｉた。
３モル）およびメタノール２００ｍからなる混合物を３
０〜５０℃で４時間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪
拌した。真空中で溶剤を除去し、そして、残留物（ｐＨ
６，５〜７．０）を水１００−に溶解させ、この溶液を
クロロホルム１００−で抽出し、不純物を除去しｆｃ
６’：この水溶液をｐＨ１２までアルカリ性にし、そし
て、クロロホルム１回分１００ｍｊｆＺ回抽出した。有
機抽出物を乾固するまで蒸発させ、油状生成物Ｄ７を６
．ｓｒ（収率８４．４％）ｉた。
参考例８
４−オキソ−ピペリジン６０９（０，６モル）およびト
リエチルアミンｃ；ｏ、ｙｆ（ｏ、６モル）を無水エタ
ノール２００ｍＪｖＣとかして作った溶液に室温で、２
−ブロモ酪酸エテルエステル（１７７ｙ。
リエチルアミンｃ；ｏ、ｙｆ（ｏ、６モル）を無水エタ
ノール２００ｍＪｖＣとかして作った溶液に室温で、２
−ブロモ酪酸エテルエステル（１７７ｙ。
０．６モル）の無水エタノール（２００＋ｄ）ｇ液を添
加した。この混合物を還流させながら５時間加熱した。
加した。この混合物を還流させながら５時間加熱した。
冷却後、生成固形物を戸別し、そして、蒸留することに
より溶剤を除去した。残った固形物を水３００−に溶解
させ、そして、塩化メチレン（３Ｘ ２００ ｒｎｅ
）で抽出した。有機相を希Ｈｃｔで抽出し、未反応出発
物質から反応生成物（塩酸塩）を分離した。この水溶液
を飽和Ｎａｔ ＣＯｓ溶液で塩基性にした。遊離塩基を
塩化メチレン（４×１００ｄ）で抽出した。抽出物をあ
わせ、Ｎａ、 Ｓｏ。
より溶剤を除去した。残った固形物を水３００−に溶解
させ、そして、塩化メチレン（３Ｘ ２００ ｒｎｅ
）で抽出した。有機相を希Ｈｃｔで抽出し、未反応出発
物質から反応生成物（塩酸塩）を分離した。この水溶液
を飽和Ｎａｔ ＣＯｓ溶液で塩基性にした。遊離塩基を
塩化メチレン（４×１００ｄ）で抽出した。抽出物をあ
わせ、Ｎａ、 Ｓｏ。
で乾燥させた。真空中で溶剤を除去し、赤褐色の油状物
である目的生成物Ｄ８を６６．１ｆ（収率５２％）得た
。
である目的生成物Ｄ８を６６．１ｆ（収率５２％）得た
。
参考例９
ミノコピペリジン（Ｄ９）
、Ｄ、Ｌ−２−アミノ−酪酸エテルエステル塩酸塩（６
９、ｘｆ、０．４５モル）の無水メタノール（ａ ｏ
ｏＭｔ）溶液（分子篩上）に、室温で化合物Ｄ８ （６
３，９ｆ、 ０．３モル）を満願した。添加中、Ｎａ
（ＣＮ） ＢＨｓ （１１，３Ｆ、 ０．１８％ ル
） ｔ ５ 回・ｔ／Ｃ分ケチ添加した。反応が終結す
るまで、この反応混合物を２日間攪拌した。固形物を戸
別し、そして、Ｆ液を蒸発させた。残留物を塩化メチレ
ンに溶解式に〇〇 せ、希Ｎａ０Ｈ（３Ｘ、ｔ＝ａｍ／）で抽出し、ぞしテ
、水抽出物が中性になるまで水で抽出した。有機相から
真空中で溶剤を除去し、油状の目的反応生成物Ｄ９を６
２２（収率６６チ）得た。
９、ｘｆ、０．４５モル）の無水メタノール（ａ ｏ
ｏＭｔ）溶液（分子篩上）に、室温で化合物Ｄ８ （６
３，９ｆ、 ０．３モル）を満願した。添加中、Ｎａ
（ＣＮ） ＢＨｓ （１１，３Ｆ、 ０．１８％ ル
） ｔ ５ 回・ｔ／Ｃ分ケチ添加した。反応が終結す
るまで、この反応混合物を２日間攪拌した。固形物を戸
別し、そして、Ｆ液を蒸発させた。残留物を塩化メチレ
ンに溶解式に〇〇 せ、希Ｎａ０Ｈ（３Ｘ、ｔ＝ａｍ／）で抽出し、ぞしテ
、水抽出物が中性になるまで水で抽出した。有機相から
真空中で溶剤を除去し、油状の目的反応生成物Ｄ９を６
２２（収率６６チ）得た。
参考例１０
１’Ｊａ （ＣＮ）ＢＨｓ （５４ｆ、 ０．８５モル
） オよびアセトニトリル３００−からなる懸濁液にホ
ルムアルデヒド（３７，５ｔ、 １．２４モル、３７
秦溶液９５ゴ）を添加した。この混合物を水浴で冷却し
、そして、アセトニ）ＩＪル１００ゴで希釈しれ化合物
Ｄ ９ （５３，４ｆ、 ０．１７モル）を攪拌しなが
らゆっくりと添加した（発熱反応）。この反応混合物を
室温で２日間攪拌し、反応を終結させた。固形物を戸別
し、そして、真空中で溶剤を蒸発させた。残留物を飽和
Ｎ ａ Ｈｅ Ｏｓ溶液で中和し、そして、ジエチルエ
ーテル（５００ｍｊ）で抽出した。不純物を分離するた
め、エーテル抽出物をＮｌｈ Ｇｏｓ溶液（６ｘ１ｏｏ
ｉ）で洗浄した。次いで、抽出物をＮａ、 ８０４で乾
燥させ、そして、溶剤を蒸発させ。
） オよびアセトニトリル３００−からなる懸濁液にホ
ルムアルデヒド（３７，５ｔ、 １．２４モル、３７
秦溶液９５ゴ）を添加した。この混合物を水浴で冷却し
、そして、アセトニ）ＩＪル１００ゴで希釈しれ化合物
Ｄ ９ （５３，４ｆ、 ０．１７モル）を攪拌しなが
らゆっくりと添加した（発熱反応）。この反応混合物を
室温で２日間攪拌し、反応を終結させた。固形物を戸別
し、そして、真空中で溶剤を蒸発させた。残留物を飽和
Ｎ ａ Ｈｅ Ｏｓ溶液で中和し、そして、ジエチルエ
ーテル（５００ｍｊ）で抽出した。不純物を分離するた
め、エーテル抽出物をＮｌｈ Ｇｏｓ溶液（６ｘ１ｏｏ
ｉ）で洗浄した。次いで、抽出物をＮａ、 ８０４で乾
燥させ、そして、溶剤を蒸発させ。
目的生成物ＤＩＯを５０１（収率９０チ）得た。
参考例１１
化合物Ｄ １０ （４５，９２ｆ、 ０．１４ｍ）
を参考例４０ に述べた方法と同様な方法によりＬ
ｉＡｔＨａ で還元し、黄色の油状物７ｔ６る目的生成
物Ｄｌｌを２８．６ｔ（収率７９％）得た。
を参考例４０ に述べた方法と同様な方法によりＬ
ｉＡｔＨａ で還元し、黄色の油状物７ｔ６る目的生成
物Ｄｌｌを２８．６ｔ（収率７９％）得た。
参考例１２
チオニルクロリド（４４，９ｔ、 ０．３８モル）およ
びトルエン５０−からなる冷却混合物に攪拌しながら化
合物Ｄ １１ （１２，９ｆ、 ０．０５モル）のトル
エン（ｓ Ｏｍｇ）溶液をゆっくりと満願した。添加終
了後、この反応混合物を還流させながら２時間加熱した
。冷却し、そして、砕氷１０００ｆに注ぎ込んだ。次い
で、 ＮＩＬＨＣＯＩで塩基性にした。有機相を分離し
、そして、Ｎ ａ Ｓ ０４で乾燥させた。溶剤を蒸発
させ、目的生成物Ｄ１２をａ、ｓｒ（収率３０１）得た
。
びトルエン５０−からなる冷却混合物に攪拌しながら化
合物Ｄ １１ （１２，９ｆ、 ０．０５モル）のトル
エン（ｓ Ｏｍｇ）溶液をゆっくりと満願した。添加終
了後、この反応混合物を還流させながら２時間加熱した
。冷却し、そして、砕氷１０００ｆに注ぎ込んだ。次い
で、 ＮＩＬＨＣＯＩで塩基性にした。有機相を分離し
、そして、Ｎ ａ Ｓ ０４で乾燥させた。溶剤を蒸発
させ、目的生成物Ｄ１２をａ、ｓｒ（収率３０１）得た
。
一経−ｊＨ独１」−
１−（２−（１−アミノ−ブチル））−４−［Ｎ化合物
Ｄ １２ （４，５ｔ、 ０．０１５モル）、メタノー
ル５０ ｍｌおよび２５チ水酸化アンモニウム溶液５０
−からなる混合物を室温で２日間攪拌し、反応を終結さ
せた。生成固形物を戸別し、溶剤を蒸発させ、そして、
残留物を水５０−に溶解させた。
Ｄ １２ （４，５ｔ、 ０．０１５モル）、メタノー
ル５０ ｍｌおよび２５チ水酸化アンモニウム溶液５０
−からなる混合物を室温で２日間攪拌し、反応を終結さ
せた。生成固形物を戸別し、溶剤を蒸発させ、そして、
残留物を水５０−に溶解させた。
この溶液を希ＮｆＬＯＩ（で塩基性にし、そして、塩化
メチレン（３Ｘ ２０１ｎｌ）で抽出した。抽出物をあ
わせ、 ＮＩＬ、 Ｓｏ、で乾燥させ、そして、乾固す
るまで蒸発させ、目的生成物Ｄ１１３を２．６ｆ（収率
６６％）得た。
メチレン（３Ｘ ２０１ｎｌ）で抽出した。抽出物をあ
わせ、 ＮＩＬ、 Ｓｏ、で乾燥させ、そして、乾固す
るまで蒸発させ、目的生成物Ｄ１１３を２．６ｆ（収率
６６％）得た。
参考例１４
参考例１および２に述べた方法と同様な方法によりＮ、
Ｎ−ジメチル−Ｎ、 Ｎ−エチレン−ビス−（２−ア
ミノ−ペンタン−ニトリル）から化合物Ｄ１４を製造し
た。
Ｎ−ジメチル−Ｎ、 Ｎ−エチレン−ビス−（２−ア
ミノ−ペンタン−ニトリル）から化合物Ｄ１４を製造し
た。
参考例１５
２−ヒドロキシ−メチル−ピペリジン（ｓｏｔ、０．４
０４モル）および１，２−ジ−クロロ−エタン（１０ｆ
、０．１０１モル）からなる混合物を１７０℃の油浴上
で１時間加熱した。冷却後、固化反応混合物をトルエン
１５０−に懸濁させた。次いで、水１５０−を添加し、
Ｎａ、ｃｏｓ溶液で塩基性にし、そして、分液ロート中
でおだやかに振とうした。トリオール相を分離し、水１
００−で２回洗浄し、そして、乾固するまで蒸発させ声
。残留物（１９ｆ）を石油エーテル１５０ ｍｅと共Ｖ
Ｃ１時間攪拌した。生成沈殿を吸引濾過することによっ
て分離し、そして、石油エーテルから再結晶させ、低極
性反応生成物（白色結晶）Ｄ１５ａを６．８！ｉ’得た
。Ｍ、ｐｔ。
０４モル）および１，２−ジ−クロロ−エタン（１０ｆ
、０．１０１モル）からなる混合物を１７０℃の油浴上
で１時間加熱した。冷却後、固化反応混合物をトルエン
１５０−に懸濁させた。次いで、水１５０−を添加し、
Ｎａ、ｃｏｓ溶液で塩基性にし、そして、分液ロート中
でおだやかに振とうした。トリオール相を分離し、水１
００−で２回洗浄し、そして、乾固するまで蒸発させ声
。残留物（１９ｆ）を石油エーテル１５０ ｍｅと共Ｖ
Ｃ１時間攪拌した。生成沈殿を吸引濾過することによっ
て分離し、そして、石油エーテルから再結晶させ、低極
性反応生成物（白色結晶）Ｄ１５ａを６．８！ｉ’得た
。Ｍ、ｐｔ。
１０８℃ 水相をあわせ、乾固する堤で蒸発させ、そし
て、石油エーテル１００ゴに懸濁させた。無機固形物を
炉別した。涙液をＤ１５ａの母液とあわせた。Ｘ壁中で
溶剤を除去した。残留物をメタノール５０ｍ１Ｋ溶解さ
せ、そして、メタノール性ＨＣｔでｐＨ１１で酸性化さ
ぜ、高極性反応生成物（塩酸塩）Ｄ１５ｂを９．０２得
た。ｇ、ｐｔ、：２５８℃（遊離塩基 Ｍ、ｐｔ、：６
２℃）両方の生成物ともジアステレオマーの混合物であ
る。
て、石油エーテル１００ゴに懸濁させた。無機固形物を
炉別した。涙液をＤ１５ａの母液とあわせた。Ｘ壁中で
溶剤を除去した。残留物をメタノール５０ｍ１Ｋ溶解さ
せ、そして、メタノール性ＨＣｔでｐＨ１１で酸性化さ
ぜ、高極性反応生成物（塩酸塩）Ｄ１５ｂを９．０２得
た。ｇ、ｐｔ、：２５８℃（遊離塩基 Ｍ、ｐｔ、：６
２℃）両方の生成物ともジアステレオマーの混合物であ
る。
Ｄ １５ ａ ： Ｃ，、Ｈ！８Ｎ、Ｏ。
ＭＷ ： ２５６．３９
Ｍ−ｐｔ、： １０８℃
元素分析値 。 ＨＮ Ｏ計算値：
６５．５９ １１．０１ １０．９３ １
２．４８実測値： ６５．６８ ：ＬＯｊ９
９ Ｎｏ。８２ １２．５２Ｄｉ５ｂ： Ｃ，
、Ｈ□Ｎｚ Ｏｘ 、２ＨＣＩＭＷ： ３２９
．３１ Ｍ−ｐｔ、： ２５８℃ 元素分析値 ＨＮＯＣＩ 計算値： ５１．０９ ９．１８ ８．５１
９．７２ ２１．５３実測値： ５１．９０ ９
．０４ ８．１４ １０．８０ ２１．１０参考例１６ 化合物Ｄ１５＆（１２９）のりＯＯホルム（２５ｒｎ１
．）冷溶液に攪拌しながら塩化チオニル（＋ｔ、ｚ？。
６５．５９ １１．０１ １０．９３ １
２．４８実測値： ６５．６８ ：ＬＯｊ９
９ Ｎｏ。８２ １２．５２Ｄｉ５ｂ： Ｃ，
、Ｈ□Ｎｚ Ｏｘ 、２ＨＣＩＭＷ： ３２９
．３１ Ｍ−ｐｔ、： ２５８℃ 元素分析値 ＨＮＯＣＩ 計算値： ５１．０９ ９．１８ ８．５１
９．７２ ２１．５３実測値： ５１．９０ ９
．０４ ８．１４ １０．８０ ２１．１０参考例１６ 化合物Ｄ１５＆（１２９）のりＯＯホルム（２５ｒｎ１
．）冷溶液に攪拌しながら塩化チオニル（＋ｔ、ｚ？。
０．３４６モル）を滴加した。この反応混合物を還流さ
せながら２０分間加熱した。真空中で溶剤と過剰量の塩
化チオニルを除去した。残留物を水１５−で加水分解し
、そして、トルエン５０Ｔｎｔで抽出し、未反応出発物
質を分離した。残留物を水５〇−に溶解させ、Ｎ１Ｌｔ
ＣＯｓ溶液でｐＨ８までアルカリ性にし、そして、石
油エーテル１００−で抽出した。有機相を分離し、そし
て、真空中で溶剤を蒸発させ、ＴＬＣで純粋なことが確
認された油状の目的生成物Ｄ１６ａを１３．２ｔ（収率
９６チ）得た。
せながら２０分間加熱した。真空中で溶剤と過剰量の塩
化チオニルを除去した。残留物を水１５−で加水分解し
、そして、トルエン５０Ｔｎｔで抽出し、未反応出発物
質を分離した。残留物を水５〇−に溶解させ、Ｎ１Ｌｔ
ＣＯｓ溶液でｐＨ８までアルカリ性にし、そして、石
油エーテル１００−で抽出した。有機相を分離し、そし
て、真空中で溶剤を蒸発させ、ＴＬＣで純粋なことが確
認された油状の目的生成物Ｄ１６ａを１３．２ｔ（収率
９６チ）得た。
高極性中間体Ｄ１５ｂを同様な方法で塩化チオニルと反
応させると、固形生成物Ｄ１６ｂ（Ｍ。
応させると、固形生成物Ｄ１６ｂ（Ｍ。
ｐｔ、：６３℃）が得られた。ＴＬＣ，元素分析値およ
びＮＭＲスペクトルけ１）１６ａと同一であった。
びＮＭＲスペクトルけ１）１６ａと同一であった。
実験式： ＣＩ ４ Ｈ２６Ｎｔ Ｃ１ｔＭＷ ：
Ｍ、ｐｔ、： Ｄｔ６ａ（油状）、 Ｄ１６ｂ（
６３℃）元素分析値 ＣＨＮ Ｃ１ 計算値： ５７．３４ ８．９４ ９・５５ ２
４．１８Ｄｔｓａ：実測値： ５７．３４ ８．９０
９．６２ ２３．９８Ｄ１６ｂ： 実測値： ５
７．３１ ８，９０ ９．６０ ２４．８０参考例１
７ 化合物Ｄ１６ａ（１２ｆ、０．０４モル）、２５１ＮＨ
４０Ｉ（（２７ｆ、 ０．４１モル）およびメタノール
３００ゴからなる混合物を室温で４８時間攪拌した。
６３℃）元素分析値 ＣＨＮ Ｃ１ 計算値： ５７．３４ ８．９４ ９・５５ ２
４．１８Ｄｔｓａ：実測値： ５７．３４ ８．９０
９．６２ ２３．９８Ｄ１６ｂ： 実測値： ５
７．３１ ８，９０ ９．６０ ２４．８０参考例１
７ 化合物Ｄ１６ａ（１２ｆ、０．０４モル）、２５１ＮＨ
４０Ｉ（（２７ｆ、 ０．４１モル）およびメタノール
３００ゴからなる混合物を室温で４８時間攪拌した。
真空中で溶剤を除去し、そして、残留物を水２０ｍ１Ｋ
浴解させた。この溶液をＮａｔ Ｃｏ、溶液でｐＨ８ま
でアルカリ性にした。そして、クロロホルムで抽出した
。クロロホルム相を分離した。水相をｐＨ１２にまでア
ルカリ性にし、そして、クロロホルム（３ｘｓｏｍｘ）
で抽出した。クロロホルム抽出物をあわせ、Ｎａ２ ｓ
ｏ４で乾燥させ、そして、蒸発乾固させ、油状（ＴＬＣ
純品）の目的生成物Ｄ１７を８．４ｆ得た。
浴解させた。この溶液をＮａｔ Ｃｏ、溶液でｐＨ８ま
でアルカリ性にした。そして、クロロホルムで抽出した
。クロロホルム相を分離した。水相をｐＨ１２にまでア
ルカリ性にし、そして、クロロホルム（３ｘｓｏｍｘ）
で抽出した。クロロホルム抽出物をあわせ、Ｎａ２ ｓ
ｏ４で乾燥させ、そして、蒸発乾固させ、油状（ＴＬＣ
純品）の目的生成物Ｄ１７を８．４ｆ得た。
実施例１
方法（ａ）
化合物Ｄ２（５９，０，０２５モル）およびトリエチル
アミン（５，２ｔ、 ０．０２５モル）のジオキサン
（７０ｍｇ）溶液を３． ４． ５−トリメトキ７ベン
ゾイルクロリド（１２，６１Ｆ、０．０５５モル）のジ
オキサン（８０ゴ）溶液に室温で滴加した。
アミン（５，２ｔ、 ０．０２５モル）のジオキサン
（７０ｍｇ）溶液を３． ４． ５−トリメトキ７ベン
ゾイルクロリド（１２，６１Ｆ、０．０５５モル）のジ
オキサン（８０ゴ）溶液に室温で滴加した。
その後、この混合物を５０℃の油浴上で加熱し。
そして、更に４時間攪拌し、反応を完結させた。
溶剤を蒸発させ、そして、粗生成物をクロロホルム（２
００ｍｌ ）に溶解させた。この溶液を分液ロートに移
し、そして、Ｎａ、 ｃｏ、溶液（水１００ ｍｌ。
００ｍｌ ）に溶解させた。この溶液を分液ロートに移
し、そして、Ｎａ、 ｃｏ、溶液（水１００ ｍｌ。
にＮａｔ ｃｏ３６ｆ）で２回洗浄した。分離した有機
相をＮａ、Ｓｏ、で乾燥させ、そして、溶剤を蒸発させ
た。残留物を温メタノール（２００−）に溶解させた。
相をＮａ、Ｓｏ、で乾燥させ、そして、溶剤を蒸発させ
た。残留物を温メタノール（２００−）に溶解させた。
との溶液から目的生成物Ｅ１を晶出させた。収量３．９
Ｆ（収率２５チ）、 Ｍ、 ｐｔ、 ：１７６℃ 方法（ｂ） ３．４．５−）リメトキシペンゾイルクロリド（３０，
７ｆ、 ０．１３ モｈ ）のジオキサｙ（ａｏ。
Ｆ（収率２５チ）、 Ｍ、 ｐｔ、 ：１７６℃ 方法（ｂ） ３．４．５−）リメトキシペンゾイルクロリド（３０，
７ｆ、 ０．１３ モｈ ）のジオキサｙ（ａｏ。
ｔＲｌ）溶液に、化合物Ｄ２ （１５ｆ、 ０．０６
５−ｖ−ル）のジオキサン（５０＋ｄ）溶液を攪拌しな
がら、また、４０℃にまで加熱し人から滴加し、反応を
完０ 結させた。真空中で溶剤を除去し、そして、
残留物を水２００−に溶解させた。この溶液をＮａ、
Ｃｏ、で中和し、そして、゛り・クロホルム（２、（ｓ
ｌ） Ｘ １０ ｏ−）で抽出した。溶剤を除去した後、油状
残留物を晶出させ、粗生成物Ｅ１を６０ｆ得た。
５−ｖ−ル）のジオキサン（５０＋ｄ）溶液を攪拌しな
がら、また、４０℃にまで加熱し人から滴加し、反応を
完０ 結させた。真空中で溶剤を除去し、そして、
残留物を水２００−に溶解させた。この溶液をＮａ、
Ｃｏ、で中和し、そして、゛り・クロホルム（２、（ｓ
ｌ） Ｘ １０ ｏ−）で抽出した。溶剤を除去した後、油状
残留物を晶出させ、粗生成物Ｅ１を６０ｆ得た。
とれをメタノールおよび酢酸エチルからくりかえし再結
晶させることにより精製した。収量２６．６ｆ（収率６
６．２チ）、 Ｋ ｐｔ、 ：１７６℃実験式： Ｃ
５ｚＨｓｏＮ＋Ｏａ、ＭＷ−６１８−７７元素分析値 実測値： ６２．００ ８．２ ８．８４ ２
１・０３実施例２ ３．５−ジクロロベンゾイルクロリド（９，２ｆ。
晶させることにより精製した。収量２６．６ｆ（収率６
６．２チ）、 Ｋ ｐｔ、 ：１７６℃実験式： Ｃ
５ｚＨｓｏＮ＋Ｏａ、ＭＷ−６１８−７７元素分析値 実測値： ６２．００ ８．２ ８．８４ ２
１・０３実施例２ ３．５−ジクロロベンゾイルクロリド（９，２ｆ。
０．０４３モル）のジオキサン（Ｓ ０１Ｒｔ）冷溶液
に、化合物Ｄｚ（ｓｒ、０．０２１モル）のジオキサン
（２ｏｔＲｌ）溶液を攪拌しながら滴加した。４時間後
、反応は完結した。真空中で溶剤を除去し、そして、こ
の残留物を水１５０−に溶解させた。
に、化合物Ｄｚ（ｓｒ、０．０２１モル）のジオキサン
（２ｏｔＲｌ）溶液を攪拌しながら滴加した。４時間後
、反応は完結した。真空中で溶剤を除去し、そして、こ
の残留物を水１５０−に溶解させた。
Ｎａｔ ａｏ３で中和し、そして、クロ、ロホルム（２
×５０−）で抽出した。溶剤を除去した後、シリカゲル
（ｓｏｆ）カラム（より、塩化メチレンおよび塩化メチ
レン／メタノール（９８：２）混液で溶離するととによ
って粗生成物を精製した。溶出液を蒸発させ、そして、
残留物を酢酸エチルから晶出させ、純粋な目的生成物Ｅ
２を２．９ｆＣ収率２３チ）得た。
×５０−）で抽出した。溶剤を除去した後、シリカゲル
（ｓｏｆ）カラム（より、塩化メチレンおよび塩化メチ
レン／メタノール（９８：２）混液で溶離するととによ
って粗生成物を精製した。溶出液を蒸発させ、そして、
残留物を酢酸エチルから晶出させ、純粋な目的生成物Ｅ
２を２．９ｆＣ収率２３チ）得た。
実験式： ＣｔａＨｓ＋Ｎ＋０ｔＣ１４，Ｍ、Ｗｉ、
５７６．４Ｍ、ｐｔ・１６０℃ 元素分析値 実施例３ ３．４．５−トリメトキシペンゾイルクａ゛リド（５６
１’ｆ、 ０．０２２モル）、トルエン（ｓｏｂ）およ
びトリエチルアミン（２，２３ｆ、０．０２２モル）か
らなる冷溶液に化合物Ｄ１３（２，６Ｆ）のトルエン（
２ｏ＊）溶液を滴加した。この反応混合物を室温で２時
間攪拌した。生成した沈殿ｔ＝Ｆ別し。
５７６．４Ｍ、ｐｔ・１６０℃ 元素分析値 実施例３ ３．４．５−トリメトキシペンゾイルクａ゛リド（５６
１’ｆ、 ０．０２２モル）、トルエン（ｓｏｂ）およ
びトリエチルアミン（２，２３ｆ、０．０２２モル）か
らなる冷溶液に化合物Ｄ１３（２，６Ｆ）のトルエン（
２ｏ＊）溶液を滴加した。この反応混合物を室温で２時
間攪拌した。生成した沈殿ｔ＝Ｆ別し。
そして、Ｆ液を希Ｎ！ＬＯＨ溶液（３Ｘ３０ｄ）で洗浄
した。トルエン溶液を次いでＮａ＝ＳＯａで乾燥させ、
そして、蒸発乾固させた。精製するため、残留物を塩化
メチレンに溶解させ、そして、シリカゲルカラムでクロ
マトグラフした。 ゛収量： ０．５
ｔ （Ｅａ８） 元素分析値 実定値： ｓｕ、ｕａ ７．８３ ８．０３ ２１
．９６（Ｅ１５） 化合物Ｅｉ（ａ、＋ｒ、０．００５モル）、ヨウ化メチ
ル（６，Ｏｆ、 ０．０４２モル）およびアセトニト
リル１００ｍ１からなる混合物を還流させながら４時間
加熱した。真空中で溶剤を蒸発させた。残留物（３６１
９）をクロロホルム５０ｔｄで攪拌した。
した。トルエン溶液を次いでＮａ＝ＳＯａで乾燥させ、
そして、蒸発乾固させた。精製するため、残留物を塩化
メチレンに溶解させ、そして、シリカゲルカラムでクロ
マトグラフした。 ゛収量： ０．５
ｔ （Ｅａ８） 元素分析値 実定値： ｓｕ、ｕａ ７．８３ ８．０３ ２１
．９６（Ｅ１５） 化合物Ｅｉ（ａ、＋ｒ、０．００５モル）、ヨウ化メチ
ル（６，Ｏｆ、 ０．０４２モル）およびアセトニト
リル１００ｍ１からなる混合物を還流させながら４時間
加熱した。真空中で溶剤を蒸発させた。残留物（３６１
９）をクロロホルム５０ｔｄで攪拌した。
生成固形物を吸引ｐ過によって分離し、そして、温メタ
ノール２０−から再結晶させ、白色の結晶を１．２２得
た。
ノール２０−から再結晶させ、白色の結晶を１．２２得
た。
Ｍ、ｐｔ、： ２１４℃（分解）
ＭＷ： ９０２−６５ Ｃ５Ｊ（ｓａＬＮ＋Ｏｓ
元素分析値 実測値： ４５．３９ ６・２９ ６．０４ ２８．
２８ １４．０１実施例５ ３．４．５−）リメトキシベンゾイルクロリド（９，２
ｆ、 ０．０４１モル）のジオキサン（：５０＋ｄ）
溶液に、化合物Ｄｉ７（４，５ｒ、０．０１７７モル）
のジオキサン（５０ｄ）溶液を、攪拌−しながら、そし
て、５０℃にまで加熱しながら滴加した。４時間後１反
応は完結した。真空中で溶剤を蒸発させ、そして、残留
物を水１００−に溶解させた。
元素分析値 実測値： ４５．３９ ６・２９ ６．０４ ２８．
２８ １４．０１実施例５ ３．４．５−）リメトキシベンゾイルクロリド（９，２
ｆ、 ０．０４１モル）のジオキサン（：５０＋ｄ）
溶液に、化合物Ｄｉ７（４，５ｒ、０．０１７７モル）
のジオキサン（５０ｄ）溶液を、攪拌−しながら、そし
て、５０℃にまで加熱しながら滴加した。４時間後１反
応は完結した。真空中で溶剤を蒸発させ、そして、残留
物を水１００−に溶解させた。
固体の３１４．５−）ＩＪメトキシ安息杏酸をＦ別した
。Ｆ液をクロロホルムで抽出し、未反応酸塩化物を分離
した。水相をｐＨ１０にま・でアルカリ性にし、そして
、クロロホルム１００−で抽出した。
。Ｆ液をクロロホルムで抽出し、未反応酸塩化物を分離
した。水相をｐＨ１０にま・でアルカリ性にし、そして
、クロロホルム１００−で抽出した。
クロロホルム相を蒸発乾固させ、そして、Ｆ残留物をク
ロロホルム２０−に溶解させ、この溶液をシリカゲルカ
ラム１００ｆで精製した。反応生成物はクロロホルムお
よびクロロホルム／メタノール（９８：・２）混液で溶
離した。ＴＬＣ純品の反応生成物Ｅ１６が１．２２単離
された。
ロロホルム２０−に溶解させ、この溶液をシリカゲルカ
ラム１００ｆで精製した。反応生成物はクロロホルムお
よびクロロホルム／メタノール（９８：・２）混液で溶
離した。ＴＬＣ純品の反応生成物Ｅ１６が１．２２単離
された。
Ｍ、ｐｔ、：２１３℃、〔α） ２０ｏ ＝ ＋１．９
５ （１％−クロロホルム／メタノール、１：１） 実験式： Ｃ８，Ｈ，。Ｎ４０゜ ＭＷ： ６４２．７９ 元素分析値 ＣＨＮ Ｏ 計算値： ６３．５３ ７．８４ ８．７２ １９．
９１実測値： ６３．３２ ７．７２ ８−９５ ２
０．２０実施例６ （Ｅ３０） ニコチノイルクロリド塩酸塩（５，３５ｆ、０．０３−
Ｅ−ル） （Ｄ ） ルエン（３０ｍＪ）溶液に、化合
物Ｄ２ （３，４５ｔ、 Ｏ，，０１５モル）、トリ
エチルアミン（６６１？、 ０．０６モル）およびト
ルエン（２０ゴ）からなる溶液を室温で滴加した。生成
した固形物を炉別し、そして、Ｆ液を水１０〇−で抽出
した。トルエン相を蒸発乾固させた。水相を希ＨＣＬで
ＰＨ７にまで酸性化させ、そしてトルエンで抽出して不
純物を除去した。次−で、水相を希ＮａＯＨでｐＨ１２
にまでアルカリ性にし、そして、塩化メチレンで抽出し
、反応生成物を更に分、離した。塩化メチレン相をＮ＆
＊ ＳＯａで乾燥させ、そして、トルエン母液からの残
留物とあわせた。
５ （１％−クロロホルム／メタノール、１：１） 実験式： Ｃ８，Ｈ，。Ｎ４０゜ ＭＷ： ６４２．７９ 元素分析値 ＣＨＮ Ｏ 計算値： ６３．５３ ７．８４ ８．７２ １９．
９１実測値： ６３．３２ ７．７２ ８−９５ ２
０．２０実施例６ （Ｅ３０） ニコチノイルクロリド塩酸塩（５，３５ｆ、０．０３−
Ｅ−ル） （Ｄ ） ルエン（３０ｍＪ）溶液に、化合
物Ｄ２ （３，４５ｔ、 Ｏ，，０１５モル）、トリ
エチルアミン（６６１？、 ０．０６モル）およびト
ルエン（２０ゴ）からなる溶液を室温で滴加した。生成
した固形物を炉別し、そして、Ｆ液を水１０〇−で抽出
した。トルエン相を蒸発乾固させた。水相を希ＨＣＬで
ＰＨ７にまで酸性化させ、そしてトルエンで抽出して不
純物を除去した。次−で、水相を希ＮａＯＨでｐＨ１２
にまでアルカリ性にし、そして、塩化メチレンで抽出し
、反応生成物を更に分、離した。塩化メチレン相をＮ＆
＊ ＳＯａで乾燥させ、そして、トルエン母液からの残
留物とあわせた。
溶剤を蒸発させ、そして、残留物（４ｆ）をシリカゲル
カラム５０９でＣ＆ Ｃ１ｔ ／ＭｅＯＨ（ｚ ｏ ：
ｏ、ｓ ）混液により溶離して精製した。塩基性の目
的生成物Ｅ３０が２．４１ｆ（収率３９チ）得られた。
カラム５０９でＣ＆ Ｃ１ｔ ／ＭｅＯＨ（ｚ ｏ ：
ｏ、ｓ ）混液により溶離して精製した。塩基性の目
的生成物Ｅ３０が２．４１ｆ（収率３９チ）得られた。
との塩基を０．２Ｎイソプロパツ一ル性ＨＣｌ１１７ｍ
１に溶解させ、生成物Ｅ３０の二塩酸塩を２．４９得た
。
１に溶解させ、生成物Ｅ３０の二塩酸塩を２．４９得た
。
実験式： Ｃ４４’ＨｓｓＮ４０ｔＣ１゜Ｍ、ｐｔ、：
２２４−２２６℃（分解）ＭＷ： ４８５ 実施例７ ４−ニトロ−１，８−ナフトスルトン（５，２８Ｆ、０
．０２１モル）のジメチルホルムアミド（４０＋ｄ）溶
液に３．４．５−）リメトキシ桂）Ｌ酸（５，Ｏｆ、
０．０２１モル）、トリエチルアミン（２６１３ｆ、
０．０２１モル）およびジメチルホルムアミド（４０ｄ
）からなる溶液を攪拌しながら室温で満願した。３時間
後、化合物Ｄ２（２，４Ｆ。
２２４−２２６℃（分解）ＭＷ： ４８５ 実施例７ ４−ニトロ−１，８−ナフトスルトン（５，２８Ｆ、０
．０２１モル）のジメチルホルムアミド（４０＋ｄ）溶
液に３．４．５−）リメトキシ桂）Ｌ酸（５，Ｏｆ、
０．０２１モル）、トリエチルアミン（２６１３ｆ、
０．０２１モル）およびジメチルホルムアミド（４０ｄ
）からなる溶液を攪拌しながら室温で満願した。３時間
後、化合物Ｄ２（２，４Ｆ。
０．０１０５モル）のジメチルホルムアミド（１０ｔｎ
ｔ）溶液を添加した。この反応混合物を更に２時間攪拌
した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を７チＮ ａ
ＨＣＯｓ溶液３００−に溶解させ、そして、酢酸エチ
ル３００ ｍｌで２回抽出し斧。有機相を分離し、Ｎａ
、 ｓｏ、で乾燥させ、そして、蒸発乾固させた。残留
物をシリカゲルカラム１００ｆで精製した。反応生成物
を塩化メチレン／メタノール（９７：３）混液で溶離し
、ＴＬＣ純品の目的生成物Ｅ３５を０．７２得た。
゛ 実験式： ＣｓａＨｓ４Ｎ４０ａ Ｍ−ｐｔ・＝ １５８℃ ＭＷ： ６７０．８５ 表ＩＡの化合物Ｅ９およびＥｌｌは実施例１の方法（ａ
）と同様な方法により、中間体Ｄ７および’ Ｄ
２からそれぞれ製造した。
ｔ）溶液を添加した。この反応混合物を更に２時間攪拌
した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を７チＮ ａ
ＨＣＯｓ溶液３００−に溶解させ、そして、酢酸エチ
ル３００ ｍｌで２回抽出し斧。有機相を分離し、Ｎａ
、 ｓｏ、で乾燥させ、そして、蒸発乾固させた。残留
物をシリカゲルカラム１００ｆで精製した。反応生成物
を塩化メチレン／メタノール（９７：３）混液で溶離し
、ＴＬＣ純品の目的生成物Ｅ３５を０．７２得た。
゛ 実験式： ＣｓａＨｓ４Ｎ４０ａ Ｍ−ｐｔ・＝ １５８℃ ＭＷ： ６７０．８５ 表ＩＡの化合物Ｅ９およびＥｌｌは実施例１の方法（ａ
）と同様な方法により、中間体Ｄ７および’ Ｄ
２からそれぞれ製造した。
表ＩＡの化合物Ｅ３． Ｅ４． Ｅ５． Ｅ６． Ｅ７
゜ＥＩＯ，Ｅｌｌ、Ｅ１２およびＥ１７は実施例１の方
法（ｂ）と同様な方法によ秒中間体Ｄ２から製造した。
゜ＥＩＯ，Ｅｌｌ、Ｅ１２およびＥ１７は実施例１の方
法（ｂ）と同様な方法によ秒中間体Ｄ２から製造した。
表ＩＡの化合物Ｅ１３およびＥ１４は実施例１の方法（
ｂ）と同様な方法により中間体Ｄ１４から製造した。
・ 化合物Ｅ８け参考例４． ５． ６および７ならびに実
施例２の方法と同様な連続方法によりＮ、Ｎ’−ジー〔
２−（団−（１−オキシブチル）〕−エチレンジアミン
（この化合物は英国特許第９６１３１７号の方法により
＠−２−アミノブタノールから生成される）から製造し
た。
ｂ）と同様な方法により中間体Ｄ１４から製造した。
・ 化合物Ｅ８け参考例４． ５． ６および７ならびに実
施例２の方法と同様な連続方法によりＮ、Ｎ’−ジー〔
２−（団−（１−オキシブチル）〕−エチレンジアミン
（この化合物は英国特許第９６１３１７号の方法により
＠−２−アミノブタノールから生成される）から製造し
た。
表ＩＢの化合物Ｅ、１８． Ｅ１９． Ｅ２０．Ｅ
２１゜Ｅ２２およびＥ２８け実施例１または２の方法と
同様な方法により中間体Ｄ２から製造した。
２１゜Ｅ２２およびＥ２８け実施例１または２の方法と
同様な方法により中間体Ｄ２から製造した。
表ＩＢの化合物Ｅ２３．Ｅ２４．Ｅ２５およびＥ２７は
実施例１または２の方法と同様な方法により中間体Ｄ７
から製造した。
実施例１または２の方法と同様な方法により中間体Ｄ７
から製造した。
表ＩＢの化合物Ｅ２５け化合物Ｅ１３．Ｅ２３゜１２４
、Ｅ２５およびＥ２？と同様にして製造した。
、Ｅ２５およびＥ２？と同様にして製造した。
表ＨＡの化合物Ｅ２９け実施例１の方法（ｂ）と同様な
方法により中間体Ｄ２から製造した６ ′表・ＪＩＢ
の化合物Ｅ３１およびＥ３２け中間体Ｄ７かも、また、
化合物Ｅ ３ ’８は化合物・Ｅ２９と同様に、中間体
Ｄ２から製造した。
方法により中間体Ｄ２から製造した６ ′表・ＪＩＢ
の化合物Ｅ３１およびＥ３２け中間体Ｄ７かも、また、
化合物Ｅ ３ ’８は化合物・Ｅ２９と同様に、中間体
Ｄ２から製造した。
表ＩＡの化合物Ｅ３４および表□ＩＢの化合物Ｅ３６お
よびＥ３７け実施例１の方法伽）と同様を方法で中間体
Ｄ２から製造した。
よびＥ３７け実施例１の方法伽）と同様を方法で中間体
Ｄ２から製造した。
表ｖの化合物Ｅ３９およびＥ４０は実施例３の方法と同
様な方法により化合物Ｅ３８と同様に製造した。
様な方法により化合物Ｅ３８と同様に製造した。
表ＩＢ
表ＨＡ
表 １ｎＡ
表■
Ｅ ＩＱｘＨｓｏＮａＯａ ・２Ｈｅ１０．８−１２
（ｍ、 ６Ｈ） ： １．３−２．２ （ｍ、 ４Ｈ）
：２．８４（ｓｉ、 ６Ｈ） ：３．２２−４−０５
（＋２ｇ （３，８３：３．６７）、 ２８Ｈ） ：
７．３２ （ａ、 ４Ｈ） ： ９．１ （ｂｒ。
（ｍ、 ６Ｈ） ： １．３−２．２ （ｍ、 ４Ｈ）
：２．８４（ｓｉ、 ６Ｈ） ：３．２２−４−０５
（＋２ｇ （３，８３：３．６７）、 ２８Ｈ） ：
７．３２ （ａ、 ４Ｈ） ： ９．１ （ｂｒ。
２Ｈ）Ｄ、Ｏに交換： １０．５ （ｂ ｒ、 ２ Ｈ
） Ｄｔ Ｏに交換ＥｌＩ Ｃ３１１Ｈ４６Ｎ４０６
−２１ＨＣ１１，０３（ｍ、 ６Ｈ） ： １．２５
−２．２ （ｍ、 ４Ｈ） ；２．３５ （８，６Ｈ
） ３．１５７４．４ （ｍ＋２ｓ （ａ、ｓｏ ：３
．８２）、 ２２Ｈ） ；６．８５−７．１ （ｍ、
２Ｈ） ７．５−’ ７．８ （ｍ、４Ｈ）：９．
０ （ｂｒ４２Ｈ）Ｄｔ、Ｏ’ＩＣ交換；１０．８ （
ｂｒ、、 ２Ｈ） Ｄｔ Ｏに交換Ｅ１２ Ｃｔａ
ＨｓｓＮ＋’Ｏａ−２ＨＣ１’１．０３ （ｔ、 ｊ
： ６Ｈｚ ： ６Ｈ） ； １．’３−２．２ （
ｍ、 ４Ｈ）：２．８４ （ｓ、 ６Ｈ） ３．１
−４．１’（ｍ、 ｌ０Ｈ） ： ６．０９（ｓ、
４Ｈ） ； ６．９−７．７ （ｍ、 ６Ｈ） ８．９
（ｂｒ、、 ２Ｈ）Ｄ、Ｏに交換； １０．８ （ｂ
’ｒ 、−２Ｈ’） Ｄｔ Ｏに交換Ｅ１４ Ｃ３
４ｎｕｌＩ Ｎａ Ｏａ Ｉ ｔｌ、１３ （ｔ、
ｊ ：’６Ｈｚ、 ６Ｈ） ； ｉ、３ｓ−２，２５（
ｍ、 ４Ｈ）２．９−４．３（’ｍ＋３１．（３，２７
：３．７２；’３．８３）４ｏａ）７．２（１１，４Ｈ
）：ａ、ｓ （ｂｒ、、２Ｈ）Ｄ、０に交換
−１Ｅ１６ Ｃ□Ｈａ！Ｎ４０
４φ２ＨＣ１１，０４（ｍ、 ６Ｈ） ： １．３−２
．２５”（ｍ、 ４Ｈ） ；’２．８’５Ｃ６フ） （ｓ、 ６Ｈ） ３．０５−４−２ （ｒｎ十ｇ＊
（３，８１）ｔ １６Ｈ） ；７．４８ （Ａ、Ｂｇ
、 ｊ ： ９Ｈｚ、 ８Ｈ） ８．９２’（ｂｒ、、
２Ｈ）Ｄｔ Ｏに交１１％ ： １．０．８ （ｂｒ、
、 ２ Ｈ） Ｄｔ Ｏに交換ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） Ｅ２ ＣｔｅＨｓ４Ｎ＋ＯｔＣζ ０．９５（、ｔ、ｊニアＨｚ、 ６Ｈ）：１．１５−１
．９（ｍ、４Ｉ（）２．１−３．２ （” ＋ ａ （
２，３）、 、１４Ｈ） ； ３．６−４４−０（，２
’Ｈ）、７．１−ｒｂｒ、、２Ｈ）Ｄ２０に交換’；′
７．′ｓ、−７，６（ｍ、６Ｈ） Ｅ３ Ｃｕ＋ＨｓａＣ１ｔＮ＋０ｔ Ｑ９５（＄、 ｊ ’； ６Ｈｚ、 ６Ｈ） ： １．
２−２．０５ （ｍ、 ４Ｈ） ２．１−３．１５（
ｍ＋！Ｉ （２，２８）、 １４Ｈ） ： ３．８５−
４．２５（ｍ、 ２Ｈ） ７．１５−７．７ （ｒｎ
、 １０ Ｈ） ＊ ２ＨＤｔ ０９に交換′ ６ Ｅ４ ＣｚａＨｓ＋Ｃｌ４Ｎ４０ｔ ０．９６ （ｍ、 ６Ｈ） ； １．１５−２．１
（ｍ、 ４Ｈ） ２．１５−３．２ （＝４−ａ ＜
２．２９’）、 １４Ｈ） ： ３．Ｊ３５−ｊｓ
″（ｍ、 、２Ｈ）７．２’−７，８（ｍ、８Ｈ）、
２ＨＤｔ’ ０に交換Ｂ ５ ＣａｏＨａａＮ＋Ｏｔ ０．９３ （ｔ、 Ｊ ： ６Ｈ４Ｈｚ ＊ ６Ｈ）
； １．１−１．９５ （ｍ、 ４．Ｈ）２．０−３．
２（ｍ＋２８（２，２４）、２６Ｈ）３．６−４．２（
ｍ、 ２Ｈ） ； ６．９ ７．６５ （ｒｎ、
８Ｉ（） ｚＨＤ、 Ｏに交換Ｅ６ ＣｔａＨｓ＋Ｃ
ＬＮ４０２ ０．９４（ｔ、 ｊ ニアＨｚ、 ６Ｈ） ： １
．１５−２．０（ｍ、 ４Ｅ）２．１ｓ−３，２（ｍ
＋ｓ（２，２９）、１４Ｈ）；３．５５−４．０ （ｍ
、２Ｈ） ７．０５ （ｂ ｒ、、 ２Ｈ） Ｄｔ
Ｏに交換；７．３−７．８５（ｍ、 ６Ｈ） Ｅ９ Ｃ３６Ｃ５６Ｈ３８Ｎ ４０８６ （ｄ＋ ｊ： ６ ＨＺＴ ６ Ｈ）
： ０−９２ （ｄ、ｊ：６Ｈｚ、 ６Ｈ） １．０
−２．０ （ｍ、 ６Ｈ） ； ２．ｉ−３，２（ｍ
＋８ （２６１４）、 １４Ｈ）３．６５−４．１ （
ｍ−１−ｓ （３，８６）。
） Ｄｔ Ｏに交換ＥｌＩ Ｃ３１１Ｈ４６Ｎ４０６
−２１ＨＣ１１，０３（ｍ、 ６Ｈ） ： １．２５
−２．２ （ｍ、 ４Ｈ） ；２．３５ （８，６Ｈ
） ３．１５７４．４ （ｍ＋２ｓ （ａ、ｓｏ ：３
．８２）、 ２２Ｈ） ；６．８５−７．１ （ｍ、
２Ｈ） ７．５−’ ７．８ （ｍ、４Ｈ）：９．
０ （ｂｒ４２Ｈ）Ｄｔ、Ｏ’ＩＣ交換；１０．８ （
ｂｒ、、 ２Ｈ） Ｄｔ Ｏに交換Ｅ１２ Ｃｔａ
ＨｓｓＮ＋’Ｏａ−２ＨＣ１’１．０３ （ｔ、 ｊ
： ６Ｈｚ ： ６Ｈ） ； １．’３−２．２ （
ｍ、 ４Ｈ）：２．８４ （ｓ、 ６Ｈ） ３．１
−４．１’（ｍ、 ｌ０Ｈ） ： ６．０９（ｓ、
４Ｈ） ； ６．９−７．７ （ｍ、 ６Ｈ） ８．９
（ｂｒ、、 ２Ｈ）Ｄ、Ｏに交換； １０．８ （ｂ
’ｒ 、−２Ｈ’） Ｄｔ Ｏに交換Ｅ１４ Ｃ３
４ｎｕｌＩ Ｎａ Ｏａ Ｉ ｔｌ、１３ （ｔ、
ｊ ：’６Ｈｚ、 ６Ｈ） ； ｉ、３ｓ−２，２５（
ｍ、 ４Ｈ）２．９−４．３（’ｍ＋３１．（３，２７
：３．７２；’３．８３）４ｏａ）７．２（１１，４Ｈ
）：ａ、ｓ （ｂｒ、、２Ｈ）Ｄ、０に交換
−１Ｅ１６ Ｃ□Ｈａ！Ｎ４０
４φ２ＨＣ１１，０４（ｍ、 ６Ｈ） ： １．３−２
．２５”（ｍ、 ４Ｈ） ；’２．８’５Ｃ６フ） （ｓ、 ６Ｈ） ３．０５−４−２ （ｒｎ十ｇ＊
（３，８１）ｔ １６Ｈ） ；７．４８ （Ａ、Ｂｇ
、 ｊ ： ９Ｈｚ、 ８Ｈ） ８．９２’（ｂｒ、、
２Ｈ）Ｄｔ Ｏに交１１％ ： １．０．８ （ｂｒ、
、 ２ Ｈ） Ｄｔ Ｏに交換ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） Ｅ２ ＣｔｅＨｓ４Ｎ＋ＯｔＣζ ０．９５（、ｔ、ｊニアＨｚ、 ６Ｈ）：１．１５−１
．９（ｍ、４Ｉ（）２．１−３．２ （” ＋ ａ （
２，３）、 、１４Ｈ） ； ３．６−４４−０（，２
’Ｈ）、７．１−ｒｂｒ、、２Ｈ）Ｄ２０に交換’；′
７．′ｓ、−７，６（ｍ、６Ｈ） Ｅ３ Ｃｕ＋ＨｓａＣ１ｔＮ＋０ｔ Ｑ９５（＄、 ｊ ’； ６Ｈｚ、 ６Ｈ） ： １．
２−２．０５ （ｍ、 ４Ｈ） ２．１−３．１５（
ｍ＋！Ｉ （２，２８）、 １４Ｈ） ： ３．８５−
４．２５（ｍ、 ２Ｈ） ７．１５−７．７ （ｒｎ
、 １０ Ｈ） ＊ ２ＨＤｔ ０９に交換′ ６ Ｅ４ ＣｚａＨｓ＋Ｃｌ４Ｎ４０ｔ ０．９６ （ｍ、 ６Ｈ） ； １．１５−２．１
（ｍ、 ４Ｈ） ２．１５−３．２ （＝４−ａ ＜
２．２９’）、 １４Ｈ） ： ３．Ｊ３５−ｊｓ
″（ｍ、 、２Ｈ）７．２’−７，８（ｍ、８Ｈ）、
２ＨＤｔ’ ０に交換Ｂ ５ ＣａｏＨａａＮ＋Ｏｔ ０．９３ （ｔ、 Ｊ ： ６Ｈ４Ｈｚ ＊ ６Ｈ）
； １．１−１．９５ （ｍ、 ４．Ｈ）２．０−３．
２（ｍ＋２８（２，２４）、２６Ｈ）３．６−４．２（
ｍ、 ２Ｈ） ； ６．９ ７．６５ （ｒｎ、
８Ｉ（） ｚＨＤ、 Ｏに交換Ｅ６ ＣｔａＨｓ＋Ｃ
ＬＮ４０２ ０．９４（ｔ、 ｊ ニアＨｚ、 ６Ｈ） ： １
．１５−２．０（ｍ、 ４Ｅ）２．１ｓ−３，２（ｍ
＋ｓ（２，２９）、１４Ｈ）；３．５５−４．０ （ｍ
、２Ｈ） ７．０５ （ｂ ｒ、、 ２Ｈ） Ｄｔ
Ｏに交換；７．３−７．８５（ｍ、 ６Ｈ） Ｅ９ Ｃ３６Ｃ５６Ｈ３８Ｎ ４０８６ （ｄ＋ ｊ： ６ ＨＺＴ ６ Ｈ）
： ０−９２ （ｄ、ｊ：６Ｈｚ、 ６Ｈ） １．０
−２．０ （ｍ、 ６Ｈ） ； ２．ｉ−３，２（ｍ
＋８ （２６１４）、 １４Ｈ）３．６５−４．１ （
ｍ−１−ｓ （３，８６）。
２０Ｈ） ： ７．０６ （８，４Ｈ） ７．４５ （
ｂｒ、、 ２Ｈ）ＤｚＯに交換 ＥＩＯＣＨＨ４ｅＮ４０ｓ ０．９４ （ｔ、 ｊ ：６．３Ｈｚ、 ６Ｈ）
： １．１−１．９５（１’ｒｌ、 ４ Ｈ） ２．
１ ３．１５ （ｍ＋ Ｓ（２−２５） ｙ １４
Ｈ） ”６．４−６．５５ （ｍ、 ２Ｈ） ６．７
−６．８ （ｍ、 ４Ｈ） ニア、２７ｂｒ、、２Ｈ
）Ｄｔ Ｏに交換Ｅ２９Ｃｔ’ｉ；ＨｓａＮａｏｔ ０．９４ （ｔ、 ｊ ： ６．５Ｈｚ、 ６Ｈ）
： １１５−２．０（ｍ、４Ｈ）２．１−３．２５（
ｍ＋８（２，２７）、１４Ｈ）：３．６ ４．１ （ｍ
、 ２Ｈ） ７．２５ （ｂｒ、、 ２Ｈ） Ｄｔ
Ｏに交換ニア、４５−７．６５ （ｍ、 ４Ｈ） ８
．６−８．８ （ｍ、 ４Ｈ）Ｅ３４ Ｃ３Ｃ５４
Ｈ５４Ｎ４ ０．８８（ｔ、ｊ ：６Ｈｚ、６Ｈ）：１．０５−１．
８（ｍ。
ｂｒ、、 ２Ｈ）ＤｚＯに交換 ＥＩＯＣＨＨ４ｅＮ４０ｓ ０．９４ （ｔ、 ｊ ：６．３Ｈｚ、 ６Ｈ）
： １．１−１．９５（１’ｒｌ、 ４ Ｈ） ２．
１ ３．１５ （ｍ＋ Ｓ（２−２５） ｙ １４
Ｈ） ”６．４−６．５５ （ｍ、 ２Ｈ） ６．７
−６．８ （ｍ、 ４Ｈ） ニア、２７ｂｒ、、２Ｈ
）Ｄｔ Ｏに交換Ｅ２９Ｃｔ’ｉ；ＨｓａＮａｏｔ ０．９４ （ｔ、 ｊ ： ６．５Ｈｚ、 ６Ｈ）
： １１５−２．０（ｍ、４Ｈ）２．１−３．２５（
ｍ＋８（２，２７）、１４Ｈ）：３．６ ４．１ （ｍ
、 ２Ｈ） ７．２５ （ｂｒ、、 ２Ｈ） Ｄｔ
Ｏに交換ニア、４５−７．６５ （ｍ、 ４Ｈ） ８
．６−８．８ （ｍ、 ４Ｈ）Ｅ３４ Ｃ３Ｃ５４
Ｈ５４Ｎ４ ０．８８（ｔ、ｊ ：６Ｈｚ、６Ｈ）：１．０５−１．
８（ｍ。
４Ｈ） １．９−２．５５ （ｍ＋ｓ、 １４Ｈ）
： ２．６−３．０（ｍ、 ２Ｈ） ３．４７ （ｓ
、 ４Ｉ（） ： ３．８１（８，６Ｈ）：３．８３
（ｓ、 １２Ｈ） ６．４８ （ｓ、 ４：ｔ（
） ；６．４−６．８（２ｄ、ｊ ニアＨｚ、２Ｈ）Ｄ
、Ｏに交換Ｄ２ Ｃｌ２Ｈ３ＯＮ４ ０．９２ （ｔ、 ｊ ： ６． ４Ｉ（ｚ、 ６
Ｈ） ； １．０−１．９ （ｍ＋ｓ （１，４４）、
８Ｈ）、 ４ＨＤｔ Ｏに交換：２．ｌ−２，８
（２，２４）、１６Ｈ） Ｄ１６ａ Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｃ１ １；：ｌ−３’＋＝ＣＩ＝９Ｍａ （ｍ、 １２Ｈ）
： ２．１−３．１ （ｍ、 １０Ｈ）３．４（ｂ
ｒ、４Ｈ） １６ｂ １．０８−２．０３ （ｍ、１２Ｈ）： ２．１５−３
．１ （ｍ、ｌ０Ｈ）３．４−３．８５（ｍ、 ４Ｈ
） Ｄ１７ ＣＨＨａｏＮａ １．２−２．０ （ｍ、 １２Ｈ） ： ２．０−３
．４ （ｍ、 １４Ｈ）５．１１ （８，４Ｈ） Ｄ
ｔ Ｏに交換Ｅ１６ Ｃ３４Ｈ！ｌ１０Ｎ４０ （ジア
ステレオアイソマー混合物）１．３−２．０ （ｍ、
１２Ｔ（） ： ２．０−３．１ （ｍ、 １２Ｈ）３
．９ （ｓ、 １８Ｈ） ： ４．０−４．４ （ｍ、
２Ｈ） ６．９５（ｂｒ、 ２Ｔ（） Ｄｔ ０に
交換： ７．０ （８，４Ｈ）１．２−２．０ （ｍ、
１２Ｈ） ；２．１−３．２ （ｍ、 １０Ｈ）３．
３５−３．６５（ｍ、２Ｈ：３，８９（ｓ、１８Ｈ）４
．０５−４．４ （ｍ、 ２Ｈ） ： ６．６ ７．０
（ｂｒ、、 ２Ｉ（） Ｄｔ Ｏに交換ニア、０３（
ｓ、４Ｈ） 有識ウサギの耳静脈に２．５η／分の速度で化合物（Ｅ
ｌ）を注入すると、閾値をとえた心臓電気刺激による不
整脈作用を阻止した。治療指数（即ち、Ａ−Ｖ−ブロッ
クを発生するのに必要な化合物の投与量（８ｑ／Ｋｇ）
と不整脈作用をおこすのに必要な投与量（０，９■／Ｋ
ｇ）との比は８．９であった。
： ２．６−３．０（ｍ、 ２Ｈ） ３．４７ （ｓ
、 ４Ｉ（） ： ３．８１（８，６Ｈ）：３．８３
（ｓ、 １２Ｈ） ６．４８ （ｓ、 ４：ｔ（
） ；６．４−６．８（２ｄ、ｊ ニアＨｚ、２Ｈ）Ｄ
、Ｏに交換Ｄ２ Ｃｌ２Ｈ３ＯＮ４ ０．９２ （ｔ、 ｊ ： ６． ４Ｉ（ｚ、 ６
Ｈ） ； １．０−１．９ （ｍ＋ｓ （１，４４）、
８Ｈ）、 ４ＨＤｔ Ｏに交換：２．ｌ−２，８
（２，２４）、１６Ｈ） Ｄ１６ａ Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｃ１ １；：ｌ−３’＋＝ＣＩ＝９Ｍａ （ｍ、 １２Ｈ）
： ２．１−３．１ （ｍ、 １０Ｈ）３．４（ｂ
ｒ、４Ｈ） １６ｂ １．０８−２．０３ （ｍ、１２Ｈ）： ２．１５−３
．１ （ｍ、ｌ０Ｈ）３．４−３．８５（ｍ、 ４Ｈ
） Ｄ１７ ＣＨＨａｏＮａ １．２−２．０ （ｍ、 １２Ｈ） ： ２．０−３
．４ （ｍ、 １４Ｈ）５．１１ （８，４Ｈ） Ｄ
ｔ Ｏに交換Ｅ１６ Ｃ３４Ｈ！ｌ１０Ｎ４０ （ジア
ステレオアイソマー混合物）１．３−２．０ （ｍ、
１２Ｔ（） ： ２．０−３．１ （ｍ、 １２Ｈ）３
．９ （ｓ、 １８Ｈ） ： ４．０−４．４ （ｍ、
２Ｈ） ６．９５（ｂｒ、 ２Ｔ（） Ｄｔ ０に
交換： ７．０ （８，４Ｈ）１．２−２．０ （ｍ、
１２Ｈ） ；２．１−３．２ （ｍ、 １０Ｈ）３．
３５−３．６５（ｍ、２Ｈ：３，８９（ｓ、１８Ｈ）４
．０５−４．４ （ｍ、 ２Ｈ） ： ６．６ ７．０
（ｂｒ、、 ２Ｉ（） Ｄｔ Ｏに交換ニア、０３（
ｓ、４Ｈ） 有識ウサギの耳静脈に２．５η／分の速度で化合物（Ｅ
ｌ）を注入すると、閾値をとえた心臓電気刺激による不
整脈作用を阻止した。治療指数（即ち、Ａ−Ｖ−ブロッ
クを発生するのに必要な化合物の投与量（８ｑ／Ｋｇ）
と不整脈作用をおこすのに必要な投与量（０，９■／Ｋ
ｇ）との比は８．９であった。
化合物（Ｅｌ）はバンプレシンをＩｌ、Ｕ／Ｋｇ静注投
与された麻酔ラットのＥＣＧ （心電図）Ｋおける５−
Ｔ−セグメント上昇を著しく軽減する。
与された麻酔ラットのＥＣＧ （心電図）Ｋおける５−
Ｔ−セグメント上昇を著しく軽減する。
抗アンギナ作用に関する静注による最小有効投与量はｏ
、２ｔｎｙ／ｂであった。
、２ｔｎｙ／ｂであった。
３、 Ｃａ −拮抗作用
モルモットの乳頭筋を試験管内（３４±１℃）で試験し
たととろ、化合物（Ｅｌ）（１〜３Ｘ１０−’Ｍ）は、
２６ＨＭＫ＋および０．５ ｎ Ｍ Ｂ ａ Ｃｔ２を
含有するクレプス氏液中で誘発されたカルシウム依存性
作用ポテンシャルの最大上昇率（ｖｍａ’ｘ）を抑制し
た。これらの作用ポテンシャルは常用の細胞内技法によ
り記録した。
たととろ、化合物（Ｅｌ）（１〜３Ｘ１０−’Ｍ）は、
２６ＨＭＫ＋および０．５ ｎ Ｍ Ｂ ａ Ｃｔ２を
含有するクレプス氏液中で誘発されたカルシウム依存性
作用ポテンシャルの最大上昇率（ｖｍａ’ｘ）を抑制し
た。これらの作用ポテンシャルは常用の細胞内技法によ
り記録した。
４、麻酔ラットにおけるバンプレシン試験冠痙彎をおこ
させるために、パップレシン（リンプレシン： ＩＩ、
Ｕ／〜）を静注投与した。化合物（Ｅｌ）け３２ ｒａ
ｙ／ Ｋｇ（ｉ、 ｃｉ、 ） ノ投与ｆｉｃテ２ 時
間をこえる作用持続時間にわたって冠痙才に対して有効
であった。試験化合物の冠痙彎軽減作用は試験化合物の
痙イ・（誘発狭心症）における抗アンギナ作用として測
定した。（参考文献：ｌ）ｒｕｇ。
させるために、パップレシン（リンプレシン： ＩＩ、
Ｕ／〜）を静注投与した。化合物（Ｅｌ）け３２ ｒａ
ｙ／ Ｋｇ（ｉ、 ｃｉ、 ） ノ投与ｆｉｃテ２ 時
間をこえる作用持続時間にわたって冠痙才に対して有効
であった。試験化合物の冠痙彎軽減作用は試験化合物の
痙イ・（誘発狭心症）における抗アンギナ作用として測
定した。（参考文献：ｌ）ｒｕｇ。
ｌｅｓ、 ３３（１１）、 ８１１７−１１２１（１９
８３１）５、麻酔ラットにおけるヘモカ学像 本発明の化合物類の抗アンギナ作用に関する知見を得る
ために、心迫数、収縮期左心室圧および左心室ｄｐ／ｄ
ｔ最大および平均動脈圧に対する本発明の化合物類の効
果を、虚血性心臓の酸素要求量を低下させることにより
調べた。結果を下記の表Ｖに示す。
８３１）５、麻酔ラットにおけるヘモカ学像 本発明の化合物類の抗アンギナ作用に関する知見を得る
ために、心迫数、収縮期左心室圧および左心室ｄｐ／ｄ
ｔ最大および平均動脈圧に対する本発明の化合物類の効
果を、虚血性心臓の酸素要求量を低下させることにより
調べた。結果を下記の表Ｖに示す。
＾
表Ｖ
★Ｄｈ ｒ ２０＝心泊数を約２０チまで低下する静注
投与量★★ＬＶＰ＝収縮期左心呈圧 ★★★ＢＰ＝平均動脈圧 結果。
投与量★★ＬＶＰ＝収縮期左心呈圧 ★★★ＢＰ＝平均動脈圧 結果。
前記の結果は本発明の化合物類が固定性および変位性の
両方の狭心症の治療に有効であることを実証している。
両方の狭心症の治療に有効であることを実証している。
特に興味のある点は、本発明のいくつかの試験化合物が
徐脈作用を有することである。−二脂腸内（ｉ、ｄ、）
投与後の・試験化合物Ｅ１の作用は、本発明の化合物が
十分に吸収され、お、よび／または高代謝安定性である
ことを一示唆している。
徐脈作用を有することである。−二脂腸内（ｉ、ｄ、）
投与後の・試験化合物Ｅ１の作用は、本発明の化合物が
十分に吸収され、お、よび／または高代謝安定性である
ことを一示唆している。
轡性
前記の試験において毒性は全く認められなかった。
代理人 弁理士 秋 沢 政 光
他 １ 名
Claims (16)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１及びＲ＿９は独立して、フェニル、フェ
ニルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニルＣ＿２＿−＿４
アルケニルまたはピリジル〔ただし、芳香族部分は場合
により、ハロゲン、トリフロロメチル、Ｃ＿１＿−＿４
アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、シアノ、ヒドロ
キシ、ニトロ、ＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１、またはＯ＿２
ＳＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１（但し、Ｒ＿１＿０及びＲ＿
１＿１は独立して水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルで
あるかあるいは一緒になつてＣ＿３＿−＿６ポリメチレ
ンである）の１個、２個または３個により置換されてい
るかあるいは隣接する炭素原子でＣ＿１＿−＿２アルキ
レンジオキシにより二置換されている〕；Ｃ＿３＿−＿
８シクロアルキル；あるいは六環原子までを有する脂肪
族複素環基〔但し、ヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素
から選ばれる〕であり、 ｍ及びｎは独立して、０〜３の整数（但しｍ＋ｎは０〜
３である）であり、 Ｒ＿２及びＲ＿８は独立して、水素、Ｃ＿１＿−＿４ア
ルキルまたはフェニルＣ＿１＿−＿４アルキルであり、
Ｒ＿３は、場合によりヒドロキシまたはチオールにより
置換されたＣ＿１＿−＿４アルキルまたはフェニルＣ＿
１＿−＿４アルキルであるかあるいはＲ＿４と一緒にな
つてＣ＿３＿−＿６ポリメチレンであり、Ｒ＿４は水素
、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、フェニルＣ＿１＿−＿４ア
ルキルまたはＲ＿５で定義したとおりであるかあるいは
Ｒ＿５と一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿ｐ−〔但し、ｐ
は２〜６の整数（但し、ｍ＋ｐは３〜６である）である
〕であり、Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキルまた
はＲ＿４で定義したとおりであるかあるいはＲ＿６と一
緒になつて−（ＣＨ＿２）＿ｑ−〔但し、ｑは２〜６の
整数（但し、ｎ＋ｑは３〜６である）である〕であり、
Ｒ＿６は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、フェニルＣ＿
１＿−＿４アルキルまたはＲ＿５で定義したとおりであ
るかあるいはＲ＿７と一緒になつてＣ＿３＿−＿６ポリ
メチレンであり、そしてＲ＿７は場合によりヒドロキシ
またはチオールにより置換されたＣ＿１＿−＿４アルキ
ル、フェニルＣ＿１＿−＿４アルキルまたはＲ＿６で定
義したとおりであり、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６
、Ｒ＿７及びＲ＿８中の任意のフェニル部分は、場合に
よりハロゲン、トリフロロメチル、Ｃ＿１＿−＿４アル
コキシまたはＣ＿１＿−＿４アルキルの１個または２箇
で置換されている。｝の化合物またはその製薬的に許容
できる塩。 - （２）Ｒ＿１及びＲ＿９が同じ基である特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。 - （３）Ｒ＿２及びＲ＿８が各々水素である特許請求の範
囲第１項または第２項に記載の化合物。 - （４）Ｒ＿３及びＲ＿７が同じでありそしてエチル、ｎ
−プロピルまたはイソ−ブチルである特許請求の範囲第
１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。 - （５）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ｛式中、Ｒ＿１＾１及びＲ＿９＾１は、場合により、特
許請求の範囲第１項において定義したとおりにフェニル
環において置換されている、ピリジル、フェニル、ベン
ジル、またはスチリルであり、 Ｒ＿２＾１、Ｒ＿４＾１、Ｒ＿６＾１及びＲ＿８＾１は
水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルでありそしてＲ＿３
＾１及びＲ＿７＾１はＣ＿１＿−＿４アルキルである｝
の、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記
載の化合物。 - （６）Ｒ＿４＾１及びＲ＿６＾１が各々メチルである特
許請求の範囲第５項に記載の化合物。 - （７）式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） ｛式中、Ｒ＿１＾１〜Ｒ＿４＾１及びＲ＿７＾１〜Ｒ＿
９＾１は特許請求の範囲第５項において定義したとおり
である｝の、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
１項に記載の化合物。 - （８）Ｒ＿４＾１がメチルである特許請求の範囲第７項
に記載の化合物。 - （９）表 I Ａ、 I Ｂ、IIＡ、IIＢ、IIIＡ、IIIＢまた
はIVにおいて記載したとおりの特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 - （１０）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ｛式中、Ｒ＿４′及びＲ＿６′はＲ＿４及びＲ＿６であ
るかあるいはＮ−保護基であり、Ｒ＿１′及びＲ＿９′
の一方は水素でありそして他方は−ＣＯＲ＿１または−
ＣＯＲ＿９それぞれであるかあるいはＲ＿１及びＲ＿９
が同じ基である場合はＲ＿１′及びＲ＿９′は両方とも
水素である｝の化合物を、 式（IV） Ｌ−ＣＯ−Ｒ＿１＿３（IV） ｛式中、Ｒ＿１＿３はＲ＿１が水素であるときＲ＿９で
ありそして（または）Ｒ＿９が水素であるときＲ＿１で
ありそしてＬは脱離性基である）の化合物と反応させそ
してその後、保護基である場合のＲ＿４′及び（または
）Ｒ＿６′を除去し、そして（または）場合により、水
素である場合のＲ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿６またはＲ＿５を
他のＲ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿６またはＲ＿５に転換し、そ
して（または）場合により、その製薬的に許容できる塩
を形成することを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
おいて定義したとおりの式（ I ）の化合物またはその
製薬的に許容できる塩の製造方法。 - （１１）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ｛式中、Ｒ＿４′及びＲ＿６′は特許請求の範囲第１項
において定義したとおりのＲ＿４及びＲ＿６であるかあ
るいはＮ−保護基であり、Ｒ＿１′及びＲ＿９′の一方
は水素でありそして他方は−ＣＯＲ＿１または−ＣＯＲ
＿９それぞれである（但し、Ｒ＿１及びＲ＿９は特許請
求の範囲第１項において定義したとおりである）かある
いはＲ＿１′及びＲ＿９′は両方とも水素であつてよく
そして残りの可変基は特許請求の範囲第１項において定
義したとおりであり、但し、Ｒ＿１′、Ｒ＿２、Ｒ＿４
′、Ｒ＿５、Ｒ＿６′、Ｒ＿８及びＲ＿９′が各々水素
であり、Ｒ＿３及びＲ＿７が各々エチルでありそしてｍ
が１である場合は、ｎは０以外の数である｝の化合物。 - （１２）Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ジ−〔２−（
１−アミノ）−ブチル〕−エチレン−ジアミンである特
許請求の範囲第１１項の化合物。 - （１３）Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ジ−〔２−（
１−アミノ−４−メチル）−ペンチル〕−エチレン−ジ
アミンである特許請求の範囲第１１項の化合物。 - （１４）Ｎ，Ｎ′−エチレン−ビス−（２−アミノ−メ
チル−ピペリジン）である特許請求の範囲第１１項の化
合物。 - （１５）１−〔２−（１−アミノ−ブチル）〕−４−〔
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔１−アミノ−ブチル〕）〕−
アミノ−ピペリジンである特許請求の範囲第１１項の化
合物。 - （１６）Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ジ−〔２−（
１−アミノ）−ペンチル〕−エチレン−ジアミンである
特許請求の範囲第１１項の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8419103 | 1984-07-26 | ||
| GB848419103A GB8419103D0 (en) | 1984-07-26 | 1984-07-26 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6147452A true JPS6147452A (ja) | 1986-03-07 |
Family
ID=10564506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60165628A Pending JPS6147452A (ja) | 1984-07-26 | 1985-07-26 | エチレンジアミン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0174085A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6147452A (ja) |
| AU (1) | AU4534285A (ja) |
| DK (1) | DK340385A (ja) |
| ES (1) | ES8608482A1 (ja) |
| GB (1) | GB8419103D0 (ja) |
| GR (1) | GR851834B (ja) |
| PT (1) | PT80868A (ja) |
| ZA (1) | ZA855579B (ja) |
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| ZA887410B (en) * | 1987-10-08 | 1989-06-28 | Merrell Dow Pharma | Polyamine derivatives as antineoplastic agents |
| WO1989007098A1 (en) * | 1988-02-08 | 1989-08-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of | Butyrl-tyrosinyl spermine, analogs thereof and methods of preparing and using same |
| GB8820442D0 (en) * | 1988-08-30 | 1988-09-28 | Usherwood P N R | Therapeutic polyamine amides |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1470357A1 (de) * | 1964-01-28 | 1969-06-12 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten Piperidin-(4)-aminen |
| JPS4939679B1 (ja) * | 1969-06-30 | 1974-10-28 | ||
| JPS497134B1 (ja) * | 1969-12-13 | 1974-02-19 | ||
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| DE3242344A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue alkylendiaminoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-07-26 GB GB848419103A patent/GB8419103D0/en active Pending
-
1985
- 1985-07-24 GR GR851834A patent/GR851834B/el unknown
- 1985-07-24 ZA ZA855579A patent/ZA855579B/xx unknown
- 1985-07-25 PT PT80868A patent/PT80868A/pt unknown
- 1985-07-25 DK DK340385A patent/DK340385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-25 EP EP85305285A patent/EP0174085A3/en not_active Withdrawn
- 1985-07-25 AU AU45342/85A patent/AU4534285A/en not_active Abandoned
- 1985-07-26 JP JP60165628A patent/JPS6147452A/ja active Pending
- 1985-07-26 ES ES545622A patent/ES8608482A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| AU4534285A (en) | 1986-01-30 |
| DK340385A (da) | 1986-01-27 |
| DK340385D0 (da) | 1985-07-25 |
| GB8419103D0 (en) | 1984-08-30 |
| ES545622A0 (es) | 1986-06-16 |
| EP0174085A2 (en) | 1986-03-12 |
| ZA855579B (en) | 1986-09-24 |
| ES8608482A1 (es) | 1986-06-16 |
| GR851834B (ja) | 1985-12-02 |
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| US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| JPS60209559A (ja) | 置換スルホンアミドベンズアミド及びその製法 | |
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