PT95439A - Processo de preparacao de benzanilidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo de preparacao de benzanilidas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

71 513 CASE 2004 -3-
Ajf—
MEMÓRIA DESCRITIVA
Este invento diz respeito a novos derivados da benzanilida, terapeuticamente úteis, a um processo para a sua produção, a composições farmacêuticas que os contêm e a processos para a sua utilização,
Os novos derivados da benzanilida, do presente invento, são os compostos de fórmula I figurados a seguir, na qual: R1 é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que contém de 4 a 18 átomos de carbono, que, opcionalmente, contêm uma ou mais ligações duplas ou triplas carbono-carbono e que, opcionalmente, é interrompida por um ou mais heteroátomos, por exemplo, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto; é hidrogénio, metilo ou etilo; é um átomo de halogéneo, por exemplo, de cloro ou flúor, ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula -0Y ou -S0nY, ou é o grupo dimetilamino; r4 δ r5 são, um independentemente do outro, hidrogénio, um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono, contendo, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas ou triplas carbono-carbono, ou um grupo de fórmula -(CH2)m-z» na qual: (i) Z é um grupo de fórmula -OCH3, -SQqCH3 ou -N(CH3>2, ou um grupo alcanoílamino que contém até 3 átomos de carbono, por exemplo acetilamino, e m é 2, 3 ou 4; ou (ii) Z é um grupo heterociclilo, que contém, de preferência, de 5 a 8 átomos no anel, incluindo pelo menos um seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre e que, opcionalmente, contém um ou mais substituintes, por exemplo, grupos alquilo que contenham de 1 a 4 átomos de carbono, e m é 0, 1, 2, 3 ou 4; X é um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula -OCH2-, -SOp-, -S0pCH2~ ou ~NR6-; R6 é hidrogénio, metilo ou etilo, ou um grupo acilo, por
71 513 CASE 2004 -4- exemplo, um grupo alcanoílo com 2 a 4 átomos de carbono, opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais átomos de halogéneo; Y é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono; e n, p e q são, uns independentemente dos outros, 0, 1 ou 2.
Os grupos heterociclilo abrangidos pela definição de Z são, por exemplo, piridilo, furilo, tiadiazolilo, morfolinilo, pipe-ridinilo, isotiazolilo ou pirrolidinilo, que contêm, opcionalmente, 1 ou 2 grupos metilo ou etilo.
Os compostos preferidos, de acordo com o invento, exibem uma ou mais das características seguintes: (1) é um grupo alquilo, preferivelmente de 5 a 16 átomos de carbono, mais preferivelmente de 9 a 12 átomos de carbono, especialmente com 9 ou 10 átomos de carbono; (2) R2 é hidrogénio; (3) R3 é metilo, metóxi, metiltio ou etiltio; (4) R^ é hidrogénio; (5) é, ou= (i) um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono e, mais preferivelmente, butilo; ou (ii) um grupo de fórmula -(CH2)m~Z, na qual m é 3 ou, mais preferivelmente 2 e Z é um grupo metóxi ou metiltio; e/ou (6) X é um átomo de oxigénio ou de enxofre; sendo os outros símbolos definidos tal como anteriormente.
Os compostos importantes de acordo com o invento incluem: A N-[2-metiltio-5-(2-metoxietilaminocarbonil)]fenil-4-decil- oxibenzamida; 8 N-(2~metiltio-5-butilaminocarbonil)fenil-4-deciloxibenzami- da; -5- 71 513 CASE 2004 C N-[2-metiltio-5-(2-metiltioetilaminocarbonil)]fenil-4-de~ ciloxibenzamida; D N-[2-meti1tio-5~(2-metiItioetilaminocarboni1)]fenil-4-(de- ci1tio)benzamida; E N-[2-metoxi-5-(2~metiltioetilaminocarbQnil)]fenil-4-decil- oxibenzamida; F N-[2-metGxi-5~(2-metiltioetilaminocarbonil)]fenil-4-nonil- oxibenzamidag 0 N-(2~metoxi-5-butilaminocarbonil)feníl-4-(deeiltio)benza-mida; H N-butil-4-metil~3~[4-(3,6, l^-trioxadeciloxibenzamido^benza- mida; 1 3-[4-(N-decil)trifluoroacetamido]benzamido-4-metoxi-N-(2--metiltioet.il )benzamidaj e J 3-(4-deci laminobenzamido)-4-metoxi-N-( 2-meti ltioetil )benza- mida. fitribuiram-se aos compostos as letras ft a J, para fácil referência posterior nesta especificação.
Os compostos de acordo com o invento são inibidores da acilcoenzima-A:colesterol-O-acil transferase (ACAT;EC 2.3.1.26). Portanto, têm valor como agentes anti-ateroscleróticos e são úteis no tratamento de aterosclerose, hiperlipemia, doença decorrente da armazenagem de ésteres do colesterol e ateroma em enxertos de veias.
Em ensaios realizados in vitro incubaram-se microssomas (preparados a partir de fígados de ratazanas, alimentados com uma dieta suplementada com colesterol 0,5¾ ρ/p, e ácido eólico 0,25¾ p/p, durante 7 dias) com oleoil-CoA marcado radioactívamente, na presença de compostos de acordo com o invento, numa concentração de 1 ug/ml. Na Tabela 1, mostra-se o grau de inibição da ACAT produzido.
Em testes in vivo, usando ratazanas alimentadas com uma -6- 71 513 CASE 2004 dieta semelhante à anterior e suplementada, adicionalmente, com 0,03¾ p/p de composto de teste, os compostos de acordo com o invento inibiram aumentos das concentrações de colesterol no plasma, medidas após 3 dias, em relação a animais de controlo alimentados com a dieta suplementada com colesterol, sem a droga, como se mostra na Tabela 1,
Composto Tabela 1 In-vitro In vivo % Inibição % InibiÇi A 82 100 B 94 92 C 98 91 D 94 100 E 83 F 87 G 91
Os compostos de fórmula I e os seus intermediários podem ser preparados através da aplicação ou da adaptação de processos conhecidos, o que significa processos usados antes ou descritos na literatura.
De acordo com uma característica do presente invento, os compostos de fórmula I são preparados através de reacção de uma anilina de fórmula geral II, figurada a seguir, com um composto de fórmula geral III, figuradas a seguir, nas quais R1, R2, R3, R^, R5 e X são definidos tal como anteriormente e Z^ é um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro, ou um grupo alcoxiearboniloxi, por exemplo, um grupo metoxicarboniloxi ou etoxicarboniloxi, ou com um anidrido correspondente de fórmula geral IV, figurada a seguir, na qual R1 ε X são definidos tal como anteriormente,
Quando é halogéneo, a reacção pode ser executada na presença de uma base adequada, tal como uma amina terciária, por exemplo, trietilamina.
Em qualquer situação, a reacção pode ser realizada num
71 513 CASE 2004 -7- solvente adequado, por exemplo, diclorometano, opcionalrnente com aquecimento,
Como caracteristica adicional do invento, compostos de fórmula I são preparados por interconversão de outros compostos de fórmula I,
Por exemplo, (i) podem ser preparados compostos de fórmula geral I, na qual R2 e R4 são outros que não um átomo de hidrogénio, R^, R-5, R^1 e X são definidos tal como anteriormente, a partir dos compostos de fórmula geral I, correspondentes, na qual R2 e/ou R4 é/sâo hidrogénio, através da aplicação ou da adaptação de processos conhecidos de alquilação, por exemplo, usando um halogeneto de alquilo na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio em pó, preferivelmente com carbonato de potássio, num solvente tal como o tolueno, na presença de um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de tetrabutilamónio (por exemplo, o sulfato de hidrogénio)? (ii) compostos de fórmula I, na qual pelo menos um de n, p e q é zero, podem ser convertidos num composto de fórmula I, na qual n, p e/ou q é maior do que no material de partida, sendo os outros símbolos definidos como anteriormente, através da aplicação ou da adaptação, de processos conhecidos de oxidação de grupos tio e/ou sulfinilo em grupos sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, usando um ácido percarboxilico (por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico), num solvente inerte, tal como o diclorometano, à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior, ou através do uso de perborato de sódio em ácido acético a cerca de 50 até 55°C; e (iii) compostos de fórmula I, na qual X representa um grupo -NR^ em que representa um grupo acilo e/ou Z representa um grupo alcanoílamino, sendo os outros símbolos definidos corno anteriormente, podem ser convertidos nos compostos correspondentes de fórmula I, na qual R6 representa um átomo de hidrogénio e/ou Z representa um grupo arnino, através de hidrólise selectiva, por aplicação ou adaptação de processos conhecidos, por exemplo, usando uma solução diluída de hidróxido de sódio em etanol
71 513
CftSE 2004 -8- ~ aquoso, à temperatura ambiente ou a uma temperatura próxima.
Podem purificar-se compostos de fórmula 1, pelos meios físicos usuais, por exemplo, por cristalização ou por cromatogra-f ia.
Os compostos de fórmula geral II, III e IV podem ser preparados através de processos conhecidos.
Compostos de benzanilida, de fórmula geral I, na qual è um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 4 a 18 átomos de carbono; R-^ é um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula -0Y ou -S0nY, ou é o grupo dimetilamino; R^ e R^ são definidos como anteriormente, excepto em que Z é outro que não aleanoílamino, e R2, x, r&, γ, n, p e q são definidos como anteriormente, constituem uma característica do presente invento. C0NR4R5
conr4r5
2 R R
I
II
III 71 513 CftSE 2004 -9-
S CO—0
11/
\
Os exemplos seguintes, ilustram a preparação dos compostos de acordo com o invento e os exemplos de referência ilustram a preparação dos intermediários. EXEMPLO 1
Composto A
Aqueceu-se ao refluxo, durante 3 horas, uma solução de ácido 4-deciloxibenzóico (1,89 g) em cloreto de tionilo (18 ml). 0 excesso de cloreto de tionilo, foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo de cloreto de 4-deciloxibenzoilo em diclorometano (20 ml), foi adicionado, gota a gota, durante 10 minutos, a uma solução agitada de N-(2-metoxietil )-4-metiltio-3-arninobenzamida (1,5 g) ern diclorometano (20 ml) e trietilamina (1 ml). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas e foi, então, concentrada sob pressão reduzida, até ficar um sólido branco. Recristalização a partir de acetato de etilo, proporcionou N-[2-metiltio-5-(2-metoxietilaminocarbonil)]fenil-4-deciloxi-benzamida (2,15 g), na forma de agulhas brancas, p.f. 112-113°C.
[Análise elementar: - C: 66,8; H: 7,95; N: 5,48; S: 6,4%; Calculado: - C: 67,17; H: 8,05; N: 5,59; S: 6,4%]. EXEMPLOS 2 a 7
Compostos B a G
Procedendo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas substituindo a N-(2-metoxietil)-4-metiltio-3-aminobenzamida por N-butil-4-metiltio-3-aminofoenzamida, foi preparada a N-(2-me-tiltio-5-butilaminocarbonil)fenil-4-deciloxibenzamida, na forma de cristais brancos, após recristalização a partir de etanol aquoso e, a seguir, a partir de acetato de etilo, p.f. 131-133°C. [Análise elementar: - C: 69,9; H: 8,6; N: 5,6; S: 6,33%; calculado: - c: 69,88; H: 8,43; N= 5,62; S: 6,43%].
71 513 CASE 2004 -10-
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo a N-(2--metoxietil )-4-meti 11io-3-aminobenzamida por N-(2-rnetiltioetil )--4-meti11io-3-aminobenzamida, foi preparada a N-[2-metiltio-5-(2--metiltioetilaminocarbonil)]fenil-4-deciloxibenzamida, na forma de agulhas semelhantes a penas, branco-sujo, após recristalização a partir de metanol aquoso, p.f. 120-122°C. [Análise elementar: -C: 65,3; H: 7,9; N: 5,1= S: 12,0%; calculado: - C: 65,12; H: 7,75; N: 5,43; S: 12,40¾].
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo o ácido 4-deciloxibenzóico por ácido 4-(deciltio)benzóico, e substituindo a N-(2-metoxietil)-4-metiltio-3-aminobenzamida por N-(2-meti11io-eti1)-4-meti1tio-3-aminobenzamida, foi preparada a N-[2-metiltio--5-(2~meti1tioetilaminocarbonil)]fenil-4-(deciltio)benzamida, na forma de um pó branco, após cristalização a partir de 2-propanol e, a seguir, a partir de etanol aquoso, p.f. 79-86°C. [Análise elementar: - C: 63,0; H: 7,3; N: 5,08; S: 18,4¾; calculado: - C: 63,12; H: 7,56; N: 5,25; S: 18,05¾].
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo a N-(2--metoxietil)-4-metiltio-3-aminobenzamida por N-(2-metiltioetil)--4-metoxi-3-aminobenzamida, foi preparada a N-[2-metoxi-5-(2-me~ tiltioetilaminocarbonil)]fenil-4-deciloxibenzamida, na forma de cristais brancos, após cristalização a partir de metanol aquoso e, a seguir, a partir de etanol, p.f. 134-135°C. [Análise elementar: - c: 66,9; H: 8,1; N: 5,5; S: 6,4%; calculado: - C: 67,20; H: 8,00; N: 5,60; S: 6,40¾].
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo o ácido 4-deciloxibenzóico por ácido 4-noniloxibenzóico e substituindo a N-( 2~rnetoxiet.il )-4-metiltio-3-ami nobenzamida por N-(2-metiltio-etil )-4-metoxi-3-aminobenzamida, foi preparada a N-[2-metoxi~5~ -(2-metiltioetilaminocarbonil)]fenil-4-noniloxibenzamida, na forma de cristais incolores, após cristalização a partir de metanol e, a seguir, a partir de acetato de etilo, p.f. 132-134°C. [Análise elementar: - G: 66,8; H: 8,0; N: 5,66; S: 6,8%; calculado- -c: 66,64; H: 7,87; N: 5,76; S: 6,59%].
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo o ácido
71 513 CASE 2004 4-deciloxibenzõico por ácido 4-(deciltio)benzóico e substituindo a N-(2-metoxietil)-4-metiltio-3-aminobenzamida por N-butil-4--metoxi-3-aminobenzamida, foi preparada a N-(2-metoxi-5-butilami-nocarbonil)fenil-4-(deciltio)benzamida, na forma de um sólido branco-desvariecido, após cristalização a partir de etanol aquoso e, depois, recristalização, a partir de acetato de etilo, a partir de metanol e, por fim, de novo a partir de acetato de etilo, p.f. 99-101°C. [Análise elementar: - c = 70,1; H= 8,6;; N: 5,5; S: 6,7%; calculado: - C: 69,88; H= 8,43; N: 5,62; 3: 6,42%]. EXEMPLO 8
Composto H
Uma solução fria (0°G), agitada, de ácido 4-(3,6,9-trioxa-deciloxi)benzóico (2,84 g) e trietilamina (1,11 g) em diclorometano (28 ml), foi tratada, lentamente, com cloroformato de etilo (1,2 g) e a mistura foi agitada durante 90 minutos ã temperatura de 0 a 5°C. Foi, então, tratada com uma solução de 3-amino-N-butil-4-metilbenzamida (2,47 g) em diclorometano (20 ml) e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente, durante 20 horas. 0 solvente foi, então, removido e a mistura foi tratada
com tolueno (50 ml) e aquecida a 100°C, durante 5 horas. A seguir, foi diluída com acetato de etilo (150 ml) e lavada, sucessivamente, com água (1 x 50 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio (2 x 50 ml; IN), água (1 x 50 ml), ácido clorídrico (2 x 50 ml; 2N) e, por fim, com salmoura (1 x 50 ml). A seguir, a solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e foi evaporada. 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo quente (50 ml) e esta solução foi tratada com carvão activado, filtrada e diluída com éter dietílico. Os cristais que se formaram foram recolhidos e secos, obtendo-se N-butil-4-metil--3-[4-(3,6,9-trioxadeciloxibenzamido)]-benzamida (1,56 g), na forma de lâminas incolores, p.f. 102-104°C. [Análise elementar: -c: 65,8; H-. 7,7; N: 6,07%; calculado: C: 66,10; H: 7,63; N: 5,93%]. 12- 71 513 CASE 2004 EXEMPLQ 9
Composto I
Uma mistura agitada de 3-amino-4-metoxi-N-(2-metiltio-eti1)benzamida (2 g) e trietilamina em diclorometano (20 ml), foi tratada, lentamente, com cloreto de 4-(N-decil)trifluoroacetami-dobenzoilo (3,95 g) em diclorometano (10 ml), à temperatura ambiente, e, a seguir, foi agitada durante 90 minutos. A seguir, foi lavada, sucessivamente, com água (50 ml), ácido clorídrico (50 ml; 2N) e água (50 ml). A solução orgânica foi, então, seca sobre sulfato de magnésio e foi evaporada. 0 resíduo foi recris-taiizado a partir de uma mistura de éter de petróleo leve (p.e. 40—60°C) e acetato de etilo, obtendo-se 3-[4-(N-decil)trifluoro-acetamido]benzamido-4-metoxi-N-(2-metiltioetil)benzamida (2,0 g), na forma de um sólido incolor, p.f. 135°C. [Análise elementar: -C: 60,7; H: 6,91; N: 7,1; S: 5,5%; calculado: - C: 60,48; H: 6,77; N: 7,05; S: 5,38%]. EXEMPLO 10
Composto J
Agitou-se, durante uma hora, à temperatura ambiente, uma mistura de 3-[4-(i\!-decil)trifluoroacetamido]-benzamido-4-metoxi--N-(2-metiltioetil) benzamida (1,0 g) e solução aquosa de hidróxido de sódio (2 ml; 2N), em etanol (60 ml). A seguir, foi tratada com água (100 ml) e a emulsão resultante foi extractada com acetato de etilo (100 ml). 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado e o resíduo resultante foi triturado, com éter de petróleo leve (p.e. 40-60°C), obtendo-se 3-(4-decilamino-benzamido)-4~metoxi-N-(2~metiltioetil)benzamida (0,5 g), na forma de um sólido incolor, p.f.100-1Q4°C. [Análise elementar: - 0= 67,5; H: 8,2; N: 8,2; S: 6,33%; calculado: - C: 67,29; H: 8,27; N: 8,4; S: 6,42%]. EXEMPLO 11
Executando processos semelhantes aos descritos anterior-mente, mais especificamente nos Exemplos e nos Exemplos de referência, prepararam-se os compostos seguintes:
71 513 CASE 2004 N-buti1-4-rneti1-3-(4-pentiloxibenzamido)benzamida, p.f. 163-165°C a partir de etanol aquoso? N-butil-4-metoxi-3-(4-pentiloxibenzamido)benzamida, p.f. 119- -121°C a partir de metanol; N-(2-me ti1tioeti1)-4-metiltio-3-(4-pentiloxiben2amido)ben2amida, p.f, 142-143°C a partir de acetato de etilo; 4-metoxi-N-(2-metiltioeti1)-3-(4-pentiloxibenzamido)benzamida, p.f, 145-1470C a partir de acetato de etilo; N-butil-4~metil-3-(4-pent-47-eniloxibenzamido)benzamida, p.f, 161-163°C a partir de etanol aquoso; 4-metoxi-3~(4-octiloxibenzamido)-N-pentilbenzamida, p.f. 116- -118°C a partir de isopropanol; N-butil-4-metiltio-3-(4-octiloxibenzamido)foenzamida, p.f. 135- -136°C a partir de acetato de amilo; N-butil-4-metiltio-3-(4-noniloxibenzamido)benzamida, p.f. 135- -136°C a partir de etanol aquoso; N- ( 2-metoxie t i 1 )-4-rnetil tio-3- ( 4-noni loxibenzamido )benzamida, p.f. 106-108°C a partir de metanol; 4-metoxi-N-(3-metoxipropil)-3-(4-noniloxibenzamido)benzamida, p.f. 104-106°C a partir de metanol; N-(2-meti1 tioeti l)-4-meti 1 tio-3-(4-noni loxibenzamido )benzamida, p.f. 130-132°C a partir de uma mistura de petróleo leve (p.e. 100-120°C) e etanol;
N-but i 1-3-(4-deci loxibenzamido )-4-rnetilbenzamida, p.f. 142-144°C a partir de acetonitrilo; N-buti1-3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxibenzamida, p.f. 113-115°C a partir de uma mistura de éter dietxlico e isopropanol; N-buti1-3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxi-N-metilbenzamida, p.f. 75-8Q°C a partir de petróleo leve (p.e. 60-80°C); 3-(4-deciloxibenzamido)-N-(2-metoxietil)-4-metilbenzamida, p.f. 127-129°C a partir de uma mistura de etanol e hexano;
71 513 CASE 2004 -14 3-(4-deciloxibenzamido)-N-(2-metoxietil )-4-rnetoxibenzamiCia, p.f. 103-104°C a partir de éter dietilico; 3-(4-deeiloxibenzamido)-N.-(2-metoxietil )-4-propilbenzamidaJ p.f. 101-103°C a partir de etanol aquoso? 3-(4-deciloxibenzamicfo )-N-(2-rrietoxieti 1 )-4-propoxibenzamida , p.f. 97-99°C a partir de etanol aquoso? 3-(4-deciloxibenzamido)-4-isopropoxi-N-(2-metoxietil)benzamida, p.f. 92-94°C a partir de etanol aquoso? 3~(4-deciloxibenzamido)~4-isopropil-N-(2-metoxietil)benzamida, p.f. 124-125°C a partir de acetato de amilo? 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxi-N-(3-metoxipropil)benzamida7 p.f. 105-106°C a partir de uma mistura de petróleo leve (p.e. 60-80°C) e etanol? 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxi-N-(3-metiltiopropil)benzamidaJ p.f. 131-133°C a partir de uma mistura de petróleo leve (p.e. 8Q-ÍQ0°C) e etanol? 3-(4-deciloxibenzamido)-N-(2-metiltioetil)-4-propilbenzamida, p.f. 105-107°C a partir de etanol aquoso? 3-(4-deciloxibenzamido)-N-(2-metiltioetil)-4-propoxibenzamida, p.f. 120-122°C a partir de etanol aquoso? 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metil-N-(2-metiltioetil)benzamida, p.f. 132-134*0 a partir de acetato de etilo? 3-(4-deciloxibenzamido)-4-isopropoxi-N-(2-metiltioetil)benzamida, p.f. 98-100°C a partir de etanol aquoso? 3-(4-deciloxibenzamido)-4-isopropil-N-(2-metiltioetil)benzamida, p.f. 138-140°C a partir de etanol aquoso? 3-(4-deeiloxibenzamido)-4-metoxi-N-(3-nrietilbutil )benzamida, p.f. 118-120°C a partir de etanol; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxi-N-propilbenzamida, p.f. 116- -117°C a partir de etanol aquoso; 71 513 CASE 2004 -15-
3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxi-N-pentilbenzamida, p.f. 110- —111°C a partir de etanol aquoso; N-(2-{í!etiltioetxl)-4-metiltio-3-(4-undeciloxibenzamido)ben2amidaI p.f. 108"110°C a partir de isopropanol; N-but i 1-4-et i 11 io-3- ( 4-undeci loxibenzamido )benzamida, p, f. 103- -105°C a partir de acetato de etilo; N-butil-4-metiltio-3-(4-undeciloxibenzamido)benzamida, p.f. 128- -130°C a partir de uma mistura de petróleo leve (p.e. 100-120°C) e etanol; N-(2-metoxietil)-4-metiltio-3-(4-undeciloxibenzamido)benzamida, p.f. 105-107°C a partir de uma mistura de petróleo leve (p.e. 100-120°C) e etanol; 3-(4-dodeciloxibenzamido)-N-(2-metoxietil)-4-metoxibenzamida, p.f. 108-110°C a partir de ciclo-hexano; N-buti 1-3-( 4-dodeciloxibenzamido)-4-(rnetil tio )benzamida, p.f. 130-131°C a partir de tolueno; N-butil-3-(4-dodeciloxibenzamido)-4-metoxibenzamida, p.f. 111- -113°C a partir de uma mistura de éter petróleo leva (p.e. 80- -100°C) e rnetil etil cetona; N-buti1-3-(4-dodeciloxibenzamido)-4-(etiltio)benzamidaí p.f. 109--111°C a partir de acetato de etilo; N-buti1-3-(4-hexadeciloxibenzamido)-4-(rnetiltio)benzamida, p.f. 117-118°C a partir de acetato de etilo; 3-(4-hexadeciloxibenzamido)-N-(2-metoxietil )-4-metilbenzamidaJ, p.f. 126-128°C a partir de uma mistura de acetato de etilo e de acetato de amilo; 3-(4-hexadeciloxibenzamido)-N-(2-metoxietil)-4-metoxibenzamida7 p.f. 109-111°C a partir de acetato de etilo; N-buti1-3-(4-hexadeciloxibenzamido)-4-metoxibenzamida, p.f. 109--112°C a partir de butan-2-ona; 71 513 CASE 2004 -16- £ / τ~ N-(2-metoxietil)-4-metil-3-[4-(3,6,9-trioxadeciloxiben2amido)]-benzamida, p.f. 70-72°C a partir de acetato de etilo; N-(2-metoxietil )-4-metiltio-3-[4-(3y6J9-trioxadeciloxibenzam.i-do)]benzamida7 p.f, 108-110®C a partir de acetato de etilo; N-(2-metiltio)etil-4-rnetiltio-3-[4-(3,6,9-trioxadecil©><ibenzami-do)]benzamida, p.f, 94-96°C a partir de acetato de etilo; N-butil-4-rnetiltio-3-[4-(3,6,9-trioxadeciloxibenzanrddo)]benzami-da, p.f, 119-121°C a partir de etanol aquoso; N-butil-4-etiltio-3-[4-(3,6,9-trloxadeciloxibenzamido)]benzamida, p.f, 109-111°C a partir de etanol aquoso; N-butil-4-metil-3-(4-noniloximetilbenzafflido)benzaniida5 p.f. 102- -104°C a partir de uma mistura de acetato de etilo e éter dietilico; N-butil-4-metoxi-3-(4-noniloximatilbenzamido)benzamida7 p.f. 102- -104°C a partir de etanol aquoso; N-(2-metoxieti1)-4-metoxi-3-(4-noniloximetilbenzamido)benzamida, p.f. 77-79°C a partir de uma mistura de n-hexano e acetato de etilo; 3-[4-(deciltio)benzamido]-N-(2-metoxietil)-4-metilbenzamida, p.f. 128-129°C a partir de isopropanol; 3-[4-(deciltio)benzamido]-N-(2-metoxietil)-4-propilbenzamida, p.f. 115-117*0 a partir de metanol; 3-[44-(deci1tio)benzamido]-N-(2-metoxietil)-4-propoxibenzamida, p.f, 108-110°C a partir de etanol aquoso; 3-[4-(deciltio)benzamido]-4-isopropoxi-N-(2-metoxietil)benzamida, p.f. 88-90°C a partir de metanol; 3-[4~(deciltio)benzamido]-4-isopropil-N-(2-metoxiefcil)benzamidaJ p.f. 121-122°C a partir de acetato de etilo; 3-[4-(deciltio)benzamido]-4-isopropoxi-N-(2-metiltioetil)benzami-da, p.f. 79-81°C a partir de etanol aquoso; 71 513 CASE 2004 -17-
3-[4-(deciltio)benzamidoj-N-(2-metiltioetil)-4-propilbenzamida, p.f. 108-110aC a partir de etanol aquoso; 3-[4-(deciltio)benzamido]-N-(2-metiltioetil)-4-propoxibenzamida> p.f. 101-103°C a partir de petróleo leve (p.e. 80-100°C); 3-[4-(deciltio)benzamido]-4-metoxi-N—(3-metiltiopropil)benzamida7 p.f. 118-120°C a partir de metanol; N-(2-meti1tioetil)-4-metiltio-3-[4-(octiltio)benzamido]benzamida, p.f. 92-94°C a partir de éter metil t-butilico; !M-butil-4-metiltio-3-[4-(octiltio)benzamido]benzamida7 p.f. 117--120°C a partir de etanol aquoso; 3- [4-(dodeciltio)benzamido]~4-metiltio-N-(2-metiltioetil)benzami-da, p.f, 86-88°C a partir de etanol aquoso; N-butil-3-[4-(dodeciltio)benzamido]-4-(metiltio)benzamida7 p.f. 116-118°C a partir de etanol aquoso; N-butil-3-[4-(N-deciltrif1uoroacetamido)benzamido]-4-(metiltio)-benzamida, p.f. 168-170°C a partir de acetato de etilo; 4- rnetoxi-N-(2-metil tioetil )-3-[4—(N—octiltrif luoroacetamido)ben— zamido]benzamida, p.f. 136-138°C a partir de acetato de etilo; N-butil-4-metiltio-3-[4-(M-octiltrif1 uor oacetamido )benzarnido]ben-zamida, p.f. 181-183°C a partir de acetato de etilo; N-buti1-3-[4-(N-dodeci1trif1uoroacetamido)benzamido]-4-(meti1-tio)benzamida, p.f. 163-164°C a partir de acetato de etilo; 3—[4—(N -dodeciltrifluoroacetamido)benzamido]-4-metoxi-N-(2-metil-tioetil)benzamida, p.f. 114-117°C a partir de uma mistura de éter de petróleo leve (p.e. 60-80°C) e acetato de etilo; N-butil-3-(4-decilaminobenzamido)-4-(metiltio)benzamida7 p.f. 150-152°C após trituração com éter de petróleo leve (p.e. 40-60°C); N-butil-3-(4-dodecilarninobenzamido)-4-(metiltio)benzamida, p.f. 148-150°C após trituração com éter de petróleo leve (p.e. 40-60°C); 3-(4-dodecilaminobenzamido)-4-metoxi-N-(2-metiltioetil)benzamida, p.f. 110-112°C após trituração com éterde petróleo leve (p.e. 40- 71 513 CASE 2004 -18-
-60°C); N-butil-4-metiltio-3-(4-octilaminobenzamido)benzamida, p.f, 155- -157ÔC a partir de acetato de etilo; 4-metoxi-N-(2-metiltio-3-(4-Qctilaminobenzamido)benzamida, p.f. 205-210°C a partir de metanol, [Análise elementar: - C: 61,1; H: 7,6; Ns 8,1; S: 6,50%; calculada para C26H37N3°3S"HC1: “ C; 61,46; H- 7,54; W: 8,27; S: 6,31%]; N-butil-3-(4-dodeciloxi-N-metilbenzamido)-4-meto>íibenzamida; p.f, indistinto após cromatografia flash (usando uma mistura de díclorometano e metanol 15:lv/v como eluente); N-butil-3-(4-deciloxi-N-metilbenzamido)-4-metoxi-N-metilbenzami~ da, na forma de um óleo após cromatografia flash (usando uma mistura de díclorometano e metanol 19:lv/v como eluente); N-buti1-3-(4-deciIsulfonilbenzamido)-4-metoxibenzamida, p.f, 146-148°C a partir de isopropanol; N-(2-metilsulfoniletil)-4-metiIsulfonil-3-(4-pentiloxibenzamido)-benzamida, p.f. 168-170°C a partir de etanol aquoso; 4-metoxi-N-(2-metilsulfoniletil )-3-(4Hpentiloxibenzainido)benzamida, p.f. 130-131°C a partir de etanol; 3-( 4-deci loxibenzamido)-4-ínetil-N-(2-metilsulf oniletil )benzamida, p.f. 134-137°C a partir de tolueno; 3-(4-deci loxibenzamido)-4-metil-N!-(2-meti Isulf iniletil)benzamida, p.f. 168-169°C a partir de metanol; 3-(4-deciloxibenzamido)~4-metoxi-M-(2-metilsulfiniletil)benzami-da, p.f. 137-138°C a partir de metil etil cetona; 3-(4-deciloxibenzamído)-4-metoxi-N-(2-metilsulfonil)etilbenzami-da, p.f. 124-125°C a partir de etanol; 3-(4-deciloxibenzamido)-N-(2-metoxietil)-4-meíiIsulfonilbenzami-da, p.f. 95-97°C a partir de éter diisopropilico; N-buti1-3-(4-deciloxibenzamido)-4~metiIsulfonilbenzamida, p.f. 121-123°C a partir de etanol;
71 513 CASE 2004 -19- N-butil-3~(4-deciloxibenzamido)-4-metilsulfinilbenzamida, p.f. 130-132°C após cromatografia flash (14=1 diclorometano « metanol como eluente)! 3“(4-deciloxibenzamido)-4-iTiistilsulfonil-N.-(2-metilsulfoniletil)-benzamida, p.f, 149-151°C a partir de acetato de etilo; 3-(4-deeiloxibenzamido)-4-metoxi-N-(2-pirid-4-iletil}benzamidâ, p.f. 123-125°C a partir de acetato de etilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-N-(4,6-dimetilpirid-2-il)-4-metoxibenza-mida, p.f. 110-112°C a partir de acetato de etilo; 3-(4-deciloxibenzamido).N-(fur-2-ilmetil)-4-metoxizamida, p.f. 110-111°C a partir de diclorometano por trituração com éter dietilico; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxi-N-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2--il)benzamida, p.f. 210-212°C por trituração com diclorometanoϊ 3-(4-deciloxibenzamido)-4-meti1tio-N-(5-meti1-1,3 , 4-tiadiazol-2--il)benzamida, p.f. 226-228°C a partir de dimetilformamida; 3-(4-de-ciloxibenzamido)-4-metoxi-N-(morfolin-4-il)benzamida, p,f. 150-152°C a partir de metanol; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxi-N-(4-metilpiperazin-l-il)benza-mida, p.f. 72-74°C após cromatografia flash (9=1 diclorometano s : metanol como eluente); 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxi-N-(pirid-2~ilmetil)benzamida, p.f. 124-126®C a partir de tolueno, [Análise elementar: - C: 69,4; H: 7,6; N= 7,60; H2O 3,8%; calculada para :H2C): - C: 69,51; H: 7,72; N= 7,80; H20 3,4%]; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-metoxi-W-(piperidin-l-iletil)benzamida, p.f. 104~106°C a partir de acetato de etilo após trituração com éter dietílico, [Análise elementar: - C: 69,30; H: 8,70; N: 7,40%; calculada para C32H47N3Q4:H2Q: - C: 69,19; H, 8,83; N: 7,57%]; 3-(4~deciloxibenzamido)-4-metoxi-N-(3-metilisotiazol-5-il)benza-mida, p.f. 240-242°C a partir de acetato de etilo, [Análise
71 513 CASE 2004 -20- elementar: - C= 61,8; H: 6,7; N = 7,50; S: 5,79%; calculada para C29H37N304S:2H20: “ C: 62,.25; H= 7,33; N = 7,51; S= 5,72%]; 3-(4-deciloKibenzamido)-N-(l-etilpirrolidin-2-ilmetil)-4-metoxi-benzamida, p.f. 165-167°C a partir de acetato de etilo, [Análise elementar- - C: 66,40; H: 8,40; Cl: 6,20; N = 7,20%; calculada para 0328478304:801: - C: 66,94; H: 8,43; Cl: 6,17; N: 7,32%]; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-etoxi-N.-metilbenzamida, p.f. 130-132°C a partir de etanol aquoso; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-etoxi-N-(2-metoxietil)benzamida, p.f. 117-119°C a partir de acetato de etilo; 3-(4-deciloxibenzamido)-N-(2-dirnetilaminoetil)-4-(etiltio)benza~ mida, p.f. 97-99°C a partir de éter metil t-butílico; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-etoxi-N-(3-metilbut-2-enil)benzamida, p.f. 117-118°C a partir de etanol; 3-(4-deciloxibenzamido)-N-(2-dimetilaminoetil)-4-etoxibenzamida, p.f. 109-111°C a partir de éter metil t-butílico; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-etoxi-N-etilbenzamida, p.f. 131-133°C a partir de etanol aquoso; N-butil-3-(4-deciloxibenzamido)-4-(etiltio)benzamida, p.f. 115- -117°C a partir de éter dietilico;
N-butil-3-(4-deeiloxibenzamido)-4-etoxibenzamida, p.f. 131-133°C a partir de etanol aquoso; 3-(4-deciloxibenzamido)-N-(3-dimetilaminopropil)-4-etoxibenzami-da, p.f. 95-97°C, a partir de éter metil t-butílico; 3-(4-deciloxibenzamido)-8-(3-dimetilaminopropil)-4-(etiltio)ben-zamida, p.f. 100-101°C a partir de éter metil t-butilico; 3-(4-deciloxibenzamido)-4-etiltio-N-(2-metiltioetil)benzamida, p.f. 105-107°0, a partir de etanol aquoso; 3- (4-deciloxibenzamido)-N-etil-4-(etiltio)benzamida, p.f. 115- -117°0, a partir de acetato de etilo; 4- cloro-3-(4-deciloxibenzamido)-N-(3-metilhutil)benzamida, p.f.
-21- 71 513 CASE 2004 lll-113°C, a partir de etanol aquoso, N-(2~aeetamidoetii )-3-(4-deciloxibenzamido)-4-(metiltio)benzami-da, p.f. 181-183°C, a partir de etanol aquoso? 3-(4-deciloxibenzamido)-4~fluoro-N-(2-metoxietil)benzamida, p.f. 140-141°C a partir de uma mistura de metanol e tolueno; 3- (4-deciloxibenzamido)-N-(3-metilbut-2-enil)-4-(meti1tio)benza~ mida, p.f. 135-136°C, a partir de metanol, 4- cloro-3-(4-deciloxibenzamido)-N-(2-metiltioetil)benzamida, p.f. 136-137°C, a partir de tolueno; N-butil-4~cloro~3-(4-deciloxibenzamido)benzamida, p.f. 130-131°C, a partir de tolueno; N-butil-3-(4-deciloxibenzamido)-4-fluorobenzamida, p.f. 133- -134°C, após cromatografia em sílica-gel, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol; iN-butil-3~(4-deciloxibenzamido)-4-dimetilaminobenzamida, p.f. 108-109®C,. após cromatografia em silica-gel, eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo; e 3- (4-deciloxibenzamido)-4-dimetilamino-W-(2-metiltioetil)benzami- da, p.f. 155-158°C, na forma do sal hidrocloreto a partir de acetona. [Análise elementar: - C: 62,8; H: 8,0; N: 7,6; S: 6,1;
Cl: 6,67%; calculada para C29H43N3G3S:HC1: - C: 63,31; H: 8,06; N: 7,63; 3: 5,83; Cl= 6,44%]; e 4- etiltio-N-(3-metiltiopropil)-3-(4-undeeiloxibenzamido)benzami-da, p.f. 102-104®C na forma de um pó branco a partir de éter metil t-butílieo. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
Uma suspensão de N-(2-metoxietil)-4-metiltio-3-nitrobenzami-da (1,6 g) e de paládio sobre carvão (1,1 g; 5%) em acetato de etilo (60 ml) foi agitada sob uma atmosfera de azoto, à pressão atmosférica, até cessar a captação de hidrogénio, A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com acetato de etilo, O filtrado foi concentrado, in vácuo, ficando N-(2-metoxietil)-4- metiltio--3-aminobenzamida (1,35 g), na forma de um óleo, que cristalizou
71 513 CftSE 2004 -22- após repouso, p.f. 66-68°C. [Análise elementar: - C: 54,8; H: 6,69; N: 11,5; S: 12,9%; calculado: - C: 54,98; H: 6,71; N: 11,66; S: 13,34¾].
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo a N-(2--metoxietil)-4-metiltio-3-nitrobenzamida, por N-buti1-4-meti1tio--3~nítrobenzamida, foi preparada a N-butil-4-metiltio-3-aminoben-zamida, p.f. 136-137°C. [Análise elementar: - C: 60,3; H= 7,7; N: 11,7; S: 13,5%; calculado: - C: 60,50; H= 7,56; N: 11,76; S: 13,45¾].
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo a N-(2--metoxietil )-4-metiltio-3-nitrobenzamida por N-(2-metiltioetil )--4~metiítio-3-nitrobenzamida e aumentando a quantidade relativa de catalisador, foi preparada a N-(2-metiltioetil)-4-metiltio-3--aminobenzamida, p.f. 80-82°C. [Análise elementar: - Q: 51,4; H: 6,34; M: 10,8; S: 25,1%; calculado: C: 51,56; H: 6,25; N: 10,94; S: 25,00%].
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo a N-(2--metoxiet.il )-4-metiltio-3-nitrobenzamida por N-(2-metiltioetil)--4-metoxi-3-nitrobenzamida, foi preparada a N-(2-metiltioeti1)-4--metoxi-3-amino-benzamida, na forma de cristais incolores, p.f. 76~77°C. [Análise elementar: - C: 54,9; H: 6,78; N = 11,6; S-13,1%; calculado: - C: 54,97; H: 6,71; M: 11,65; S: 13,34%]. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2
Urna solução de ácido 3-nitro-4-(metiltio)benzóico (2,5 g), em cloreto de tionilo (30 ml) foi aquecida ao refluxo, durante 5 horas. 0 excesso de cloreto de tionilo foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo de cloreto de 3-nitro-4-(metiltio)benzoílo, em diclorometano (25 ml), foi adicionado a uma solução agitada de 2-metoxíetilamina (1,95 g), em diclorometano (25 ml), durante 10 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora, e foi deixada durante a noite. Concentração in vacuo deixou um sólido cor de laranja, que foi cristalizado a partir de uma mistura de etanol (40 ml) e água (25 ml), para dar N-(2-metoxietil)-4-metil-tio-3~ -nitrobenzamida (2,0 g), na forma de um sólido amarelo, p.f. I17-ÍÍ8°C, [Análise elementar: - C: 48,8; M: 5,29; M: 10,30; S: 71 513 CASE 2004
-23-11,9%; calculado: - C: 48,38; H: 5,22; N: 10,36; 3: 11,86%].
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo a 2--metoxietilamina por butilamina, foi preparada a N-butil-4--metiltio-3-nitrobenzamida, na forma de um sólido granular amarelo, p.f. 125-127°C. [Análise elementar: - C: 53,4; H: 6,0;
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo a 2- -metoxietilamina por um equivalente de 2-metil-tioetilamina, mais 1.1 equivalentes de trietilamina, foi preparada a N-(2-metiltio- eti1)-4-meti1tio-3-nitrobenzamida, na forma de agulhas amarelas, após cristalização a partir de 2-propanol aquoso, p.f. 143-145°C. [Análise elementar: - C: 45,9; H: 4,89; N= 9,80; S: 22,5%; calculado: - C: 46,15; H: 4,90; N: 9,80; S- 22,37%].
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo a 2- -metoxietilamina por um equivalente de 2-metiltioetilamina, mais 1.2 equivalentes de trietilamina e substituindo o ácido 4--metiltío-3-nitrobenzóico por ácido 4-metoxi-3~nitrobenzóico, foi preparada a W-(2-metiltioetil)-4-metoxi-3-nitrobenzamida, na forma de um pó castanho, após cristalização a partir de etanol aquoso e, a seguir, a partir de tolueno, p.f. 81-83°C. [Análise elementar: - C= 48,8; H: 5,1; M: 10,2; S= 11,7%; calculado: - C: 48,87; H: 5,22; N = 10,35; S: 11,86%]. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5
Uma solução de 4-meti1tio-3-nitrobenzoato de metilo (11,7 g) e hidróxido de sódio (4,1 g), em etanol (234 ml e água (117 ml foi aquecida ao refluxo durante 2 horas e, a seguir, foi concentrada in vacuo até cerca de 70 ml» Foi adicionada água (250 ml) e a mistura, foi aquecida dando uma solução, que foi acidificada com ácido acético (30 ml). A mistura foi agitada enquanto arrefecia e o sólido resultante foi recolhido e lavado com água, obtendo-se ácido 4-meti1tio-3-nitrobenzqíco (10,3 g), p.f. 245-247°C» [Análise elementar = - C: 45,2; H: 3,22; 6,48; s: 14,1%; calculado: C: 45,07; H: 3,29; N: 6,57; S: 15,02%].
-24- EXEHPLQ DE REFERÊNCIA 4
Adicionou-se 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo (13,6 g), durante 10 minutos, a uma solução agitada de tiometóxido de sódio (4,8 g), em l,3-dimetil-2-imidazolidinona (100 ml). A solução castanha-escura foi agitada durante 2 horas e, a seguir, foi aquecida num banho de vapor, durante 2,5 horas. Após arrefecimento, a solução foi vertida em água (1,0 litro) e foi extractada com éter dietílico (300 ml e, a seguir, 2 x 200 ml). A solução etérea foi lavada com água (2 x 250 ml), seca, sobre sulfato de magnésio e, a seguir, concentrada in vácuo, ficando uma lama cor de laranja, Cristalização a partir de metanol produziu 4 meti11io-3-nitrobenzoato de metilo (3,45 g), p.f, 118-120°C. [Análise elementar: - C: 47,8; H: 3,9; N: 6,2: S: 13,7%; calculado: - C: 47,58; H: 3,96; M: 6,17; S: 14,1%]. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4ft
Também se preparou 4-metiltio-3-nitrobenzoato de metilo, de um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 4, mas usando 4--cloro-3-nitrobenzoato de metilo em lugar do 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo e usando acetona em lugar da 1,3-dimetil-2--irnidazolidinona e sem aquecimento. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5
Adicionou-se uma solução de 4-(deciltio)bromobenzeno (32,9 g), em tetra-hidrofurano seco (100 ml), a uma suspensão agitada, ao refluxo, de fragmentos de magnésio (1,64 g) e um cristal de iodo, em tetra-hidrofurano seco (100 ml), durante cerca de 30 minutos. A mistura foi então agitada sob refluxo durante 2 horas, após o que foi arrefecida até -70®C. Passou-se dióxido de carbono através da solução agitada, a -70°C, durante cerca de 2 horas. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente e, a seguir, foi vertida numa mistura de gelo e água (1,25 1). Foi adicionado ácido clorídrico para se levar o pH até 1, o precipitado foi recolhido e lavado com água, foi seco e, a seguir, cristalizado a partir de ciclo-hexano, obtendo-se ácido 4-(deciltio)benzóico~ (20,29 g), na forma de cristais brancos, p.f. 108-109°C. [Análise elementar: - C- 69,2; H: 8,9; 3: 11,1%; calculado: - c: 69,34; H: 8,9; S= 10,88%].
71 513 CASE 2004 -25- EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6
Adicionou-se, gota a gota, 4-bromotiofenol, (100 g), a uma solução de rnetóxido de sódio, preparada a partir de sódio (13,4 g) e de metanol seco (400 ml), A solução foi agitada durante 1 hora e a seguir foi adicionada, durante 10 minutos, uma mistura de 1-bromodecano (128,6 g) e de metanol seco (150 ml), A suspensão oleosa foi mantida ao refluxo durante 4 horas e, a seguir, foi concentrada por separação por destilação de cerca de 300 ml de solvente. Foi adicionada água (750 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente, enquanto arrefecia. 0 produto sólido foi recolhido, lavado com água e, a seguir, cristalizado a partir de etanol, obtendo-se 4-(deciltio)bromobenzeno (159,5 g), p.f. 37--39°C. [Análise elementar; - C; 58,0? I-!; 7,7; Br: 24,5? S: 9,7%; calculado: - C=58,36; H: 7,60? Br: 24,31? S: 9,73%]. 0 presente invento também inclui no seu âmbito formulações farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula I, em associação com um portador ou revestimento farmaceuticmente aceitável. Na prática clinica, os compostos do presente invento podem ser administrados, parenteralmente, por via rectal ou oral.
As composições sólidas para administração oral, incluem comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas composições sólidas, um ou mais dos compostos activos é, ou são, misturado(s) com pelo menos um diluents inerte, tal como amido, sacarose ou lactose, fis composições também podem compreender, como é prática normal, outras substâncias adicionais que não diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio.
As composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceutica-mente aceitáveis, que contêm diluentes inertes comummente usados na arte, tais como água e parafina líquida. Para além de diluentes inertes, estas composições podem compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes e de suspensão, e agentes edulco-rantes, saborizantes, perfumamtes e conservantes. As composições de acordo com o invento, para administração oral, também incluem 26- 26- 71 513 CASE 2004
JM eápsulas de materiais absorvíveis, tais como selatina, contendo uma ou mais das substancias activas, com ou sem adição de diluentes ou de excipientes.
As preparações de acordo com o invento, para administração parenteral, incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas, aquosas-orgânicas e orgânicas, estéreis. Propilenoglicol, poli-etilenoglicol, óleos vegetais, como azeite, e ésteres orgânicos injeetáveis, tal como oleato de etilo, são exemplo de solventes orgânicos ou de meios de suspensão. As composições, também podem conter adjuvantes, tais como agentes estabilizantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. Podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, por incorporação de agentes esterilizantes nas composições, por irradiação ou por aquecimento. Também podem ser produzidos na forma de composições sólidas estéreis, que possam ser dissolvidas em água esterilizada ou noutro meio injectável, estéril, imediatamente antes da utilização.
As composições sólidas, para administração rscfcal, incluem supositórios, formulados em conformidade com métodos conhecidos e que contêm pelo menos um composto de fórmula I. A percentagem de ingrediente activo nas composições do invento pode ser variada, sendo necessário que constitua uma proporção tal que se obtenha uma dosagem adequada. Como é óbvio, podem ser administradas, ao mesmo tempo, diversas formas de dosagem unitária. A dose utilizada será determinada pelo médico e dependerá do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento, e do estado do paciente. Ho adulto, as doses são, geralmente, de 0,5 a 70, preferivelmente, de 1 a 10, mg/kg de peso corporal, por dia, por administração oral. 0 Exemplo seguinte, ilustra composições farmacêuticas de acordo com o presente invento.
71 513 CASE 2004 -27- EXEMPLQ PE COMPOSIÇÃO 1 Prepararam-se cápsulas de gelatina de tamanho n£L 2? ern conformidade com o processo usual, contendo, cada uma delasí N-[2-metiltio-5-(2-metiltioetilaminocarbonil)]fenil- 1 mg -4-(deciltio)benzamida 20 mg lactose 100 mg amido 60 mg dextrina 40 mg estearato de magnésio

Claims (10)

  1. -28- 71 S13 CASE 2004 R E I V I I C A C O E S benzardli- 1 - Processo para a preparação de um derivado de da, de fórmula geral- conr4r5
    na qual é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, que contém de 4 a 18 átomos de carbono, contendo, opcionalmente, uma ou rnais ligações duplas ou triplas carbono-carbono, e opcionalmente interrompida, por um ou mais heteroátomos? Rz é hidrogénio, metilo ou etilo; R~’ é um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula -0Y ou -SOnY, ou é o grupo dimetilamino? í?4 e R-* são, um independentemente do outro, hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono, contendo, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas ou triplas carbono-carbono, ou um grupo de fórmula -(CH2)^-2, na qual (i) Z é um grupo de fórmula -OCH3, -S0c.CHÍ3 ou -N(^3)2, ou um grupo alcanoilamino que contém até 3 átomos de carbono, em é 2, 3 ou 4; ou (ii) Z é um grupo heterociclilo e m é 0, 1, 2, 3 ou 4; X é um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula -OCH2-, -SQp-, -S0pCH2- ou -NR6-? S° é hidrogénio, metilo ou etilo, ou um grupo acilo; Y é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono? e -29- 71 513 CASE 2004 n, p e q são, uns independentemente d0s outros, 0 1 ou 2 caracterizado por compreender: a reaeção de uma anilina de fórmula geral: C0l\IR4R5
    II na qual os diversos símbolos são tal como foram definidos anteriormente, com um composto de fórmula gerai: coz1 III sN XR1 na qual R^ e X são tal como foram definidos anteriormente e Z* é um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxicarboniloxi, ou com um anidrido, de fórmula geral:
    CO RXX
    IV 2 / na qual e X são tal como foram definidos anterior mente; opcionalmente seguida pela conversão de um composto de fórmula geral I em outro composto de fórmula geral I.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rl ser um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, com 4 a 18 átomos de carbono; R0 ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, ou -30- 71 513 CASE 2004 um grupo de fórmula -0Y ou -S0nY, ou ser o grupo dimetilamino; R1 2 3 4 δ r5 serem tal como foram definidos na reivindicação 1, excepto por Z ser diferente de alcanoilamino, e R2, X, R6, Y, n, p e q serem tal como foram definidos na reivindicação 1.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por os heteroátomos da definição de R^ serem oxigénio, enxofre ou azoto.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por o átomo de halogéneo da definição de R·5 ser cloro ou flúor.
  5. 5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por Z ser um grupo heterocíclilo que contém de 5 a 3 átomos de carbono, no anel, incluindo pelo menos um átomo seleccionado dentre azoto, oxigénio e enxofre, e que, Qpeionalrnente, contém, um ou mais grupos alquilo contendo la 4 átomos de carbono.
  6. 6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o grupo acilo, representado por R6, ser um grupo alcanoílo, com 2 a 4 átomos de carbono, opcionalmente substituído, por um ou mais átomos de halogéneo.
  7. 7 - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o grupo heterocíclilo, representado por Z, ser piridilo, furilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, isotiazolilo ou pirrolidinilo, contendo, opcionalmente, 1 ou 2 grupos metilo ou etilo.
  8. 8 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por exibir uma ou mais das caraeteris-ticas seguintes: 1 R1· ê um grupo alquilo com 5 a 16 átomos de carbono; 2 é hidrogénio; 3 R3 é metóxi ou metiltio; 4 R4 ê hidrogénio; 5 R5 é, ou
    í i) um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono; ou (ii) um grupo ds fórmula , no qual m é 2 ou 3 e Z é um grupo metóxi ou metiltio; e/ou (6) X é um átomo de oxigénio ou de enxofre; sendo os outros símbolos definidos tal como o foram em cada uma das reivindicações precedentes»
  9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado da benzanilida de fórmula geral I, preparado, ser; N-[2-metiItio-5-(2-metoxietilaminocarboni1)]feni1-4-deci1-ox i be n z amida; N-(2-metiltio-5-butilaminocarboni1)feni1-4-deciloxibenzami- da; iM— [ 2-me t i 11 io-5- ( 2-met i 11 ioe tilami nocar boni 1) ]feni1-4-de-ciloxibenzamida; N-[2~metiltio-5-(2-mefciltioetilsminocarbonil)]fenil-4-(de-ciltio)benzamida; N-[2-metoxi-5-(2-metiltioetilaminocarboni1)]feni1-4-deeiI-oxibenzamida; N-[2-metoxi-5-(2-metiltioetilaminocarbonil)]fenil-4~nonil-oxiberizamida; N~(2-metoxi-5-butilaminocarbonil)fenil-4-(deciltio)bsnza- mida; N~butil“4-metil-3~[4“(3J6J9-trioxadeciloxibenzamido)]benza“· mida; 3- [ 4- ( N-deci 1) tr if 1 uoroacetarnido ] benzamido-4-metoxi-N-( 2-ηιβ~ tiltioetil}benzarnida; ou 3-(4-decilaminobenzamid©)-4-metoxi-N-(2-metiltioetil)benza- mida»
  10. 10 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um derivado da benzanilida, de fórmula geral I, tal como definido na reivindicação 1, com um diluente ou veículo farmaceulicamente acei tável, 71 513 CASE 2004 -32- Lisboa, Li. ΡΟΓ RHÔNE-POULENC SANTÉ - 0 AGENTE OFICIAL -
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