CS465690A3 - Benzanilide derivatives - Google Patents

Benzanilide derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS465690A3
CS465690A3 CS904656A CS465690A CS465690A3 CS 465690 A3 CS465690 A3 CS 465690A3 CS 904656 A CS904656 A CS 904656A CS 465690 A CS465690 A CS 465690A CS 465690 A3 CS465690 A3 CS 465690A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
benzamide
methylthio
compound
methoxy
Prior art date
Application number
CS904656A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew William Bridge
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of CS465690A3 publication Critical patent/CS465690A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

-5W ;y- a. .žitsiných benz- anilidových derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutickýchprostředků, v nichž Jsou obsaženy, a způsooů jejich použití.
hov-š benzanllidové deriváty nodle vynálezu Je možno vy-jádřit obecným vzorcem I
kde 1 R ožedstavuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 4 až 13 uhlíkových atomů, popřípa-dě obsahující Jednu nebo několik dvojných nebo trojnýchvazeb uhlík-uhlík a popřípadě přerušenou Jedním neboněkolika heteroatomy, například atomy kyslíku, síry ne-bo dusíku, 2 R představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupi-nu , R^ představuje atom halogenu, například chloru nebo fluoru,neb? alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetěz-cem, obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, nebo skuoinuvzorce -JY nebo -50 Y nebo dimethylaminoskupinu, 4 c R a R“1 nezávisle oxedstavují atom vodíku, alkylovou skupinu í až 5 uh- s přímým nebo rozvětveným řet^csm, obsahujíclíkových atomů, ooořípaíě obsahující Jednu nebo několikdvojných nebo trojných vazeb uhlík-uhlík, nebo skupinuvzorce - ÍCHn) -Z, kde
a/ Z představuje skupinu vzorce -OCH-, -30 uhL ne-j ’ q J bo -N^CHg)2 nebo alkanoylaminoskupinu obsahují-cí a? 3 uhlíkové atomy, například acetylamino-skupinu, a m Je 2, 3 nebo 4, nebo b/ Z představuje heterocyklický zbytek, výhodněobsahující 5 až 8 atomů v kruhu včetně alespoňJednoho vybraného ze skupiny zahrnující dusík,kyslík a síru, a popřípadě nesoucí Jeden neboněkolik substituentů, například alkylových sku-pin, obsahujících 1 až 4 uhlíkové atomy, a m Je0, 1 , 2, 3 nebo 4, X představuje atom kyslíku nebo skupinu vzorce —OCH^— -S0 CH~- nebo -NR6-, P ’ -30 g R představuje atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo acy-lovou skupinu, například alkanoylovou skupinu, obsahu-jící 2 až 4 uhlíkové atomy, popřípadě substituovanounaoříklad Jedním nebo několika atomy halogenu, Y představuje alkylovou skuoinu s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a n, £ a £ nezávisle představují 0, 1 nebo 2. ílezi heterocyklické zbytky, uvedené ve významu Z, patří 3 napy'íklod pyridyl, furyl, thiodiazolyi , morfoliny 1, piperi-dinyl, isothiazolyl nebo pyrrolidinyl, popřípadě nesoucíjednu nebo dvě methylové nebo ethylová skupiny. Výhodné sloučeniny podle vynálezu vykazují Jeden neboněkolik těchto znaků: 1 v 1. R Je alkylová skupina, obsahující výhodně 5 až 1R,zejména 9 až 12, zvláště 9 nebo 10 uhlíkových atomů, 9 2. R" Je vodíkový atom, 3. R Je methylskupina , methoxyskupina, methylthiosku-pina nebo ethylthioskupina, 4 4. R Je vodíkový atom, 5. R^ je buž a/ alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy, ze-jména butyl, nebo b/ skupina vzorce -(Cl·^) -Z, kde m Je 3 nebo ze-jména 2 a Z Je methoxyskupina nebo methylthioskupina, a/nebo S. X Je atom kyslíku nebo síry,přičemž ostatní symboly mají výše uvedený význam. Významné sloučeniny podle vynálezu zahrnují: A N-[2-methylthio-5- (2-methoxyethy laminokarbony 1^ J feny 1- -4-decyloxybenzamid, 9 N- (2-methy lthio-5-buty laminokarbonyl) fenyl-4-decyloxy- benzamld, C N- [2-me thy lthio-5 - (2-methylthioethylaminokarbcnyl)J f e- 4 - ny 1- ' -d = oy loxybenzamic , D [^-.methylthío-d-fS-methylthioethylaminokarbonyl)J fe- ny 1- ’ - fdecyIthio)ben^amid, S [2-msthoxy-5- (‘'-methyltnioethylaminokarbonyl)] fenyl- -1-decy loxyoenzamid, r í'«- [2-me thoxy-1^- (2-methyIthíosthylaminokarbony1)] ^enyl- -4-nonyloxybenzamid , 3 .3- (n-msthoxy-d-dutylaminokaf bony 1) £‘enyl-4-fdecylthioJ - benzamid, H 3-buty1-4-metný1-2- [4 - ^3 ,c , ΰ-trioxadecyloxybenzamído)J -benzsmid, I 3- [4- (\-decyl) trifiuoracetamido] benzamido-4-methaxy- (2-methyIthio ethy])benzamid a J 3- (4-decylam.inobenzamido )-4-methoxy-N-(2-methylthio- ethy ^benzamid. Písmena A až J Jsou pra označení uvedených sloučenin používána i v dalším textu.
Sloučeniny Dodle vynálezu Jsou inhibitory acylkoenzymA :cholesterol-S-acyl-transfsrázy /ASAT; ES 2.3.1.25/. Jsou□ roto cennými antiatherosklerotickým.i prostředky a Jsou vhodné k léčení atherosklerozy, hyperllpidemie, choroby z hroma-dění esteru cholesterolu a atheromu v žilních transplantá-tech . Při pokusech, prováděných in vitro, se mikrosomy, při- 5 pravených z Jater krys, JeJijchž výživa byla pa dobu 7 dnídoplňována 0,5 ?t hmotnostními cholesterolu a 0,25 % hmotnost-ními kyseliny cholové, inkubují s radioaktivní značeným ole-oyl-CoA v přítomnosti sloučenin podle vynálezu v koncentraci1 /Ug/ml. Dosazený stupeň lnhibice ACAT Je uveden v tabulce 1 Při pokusech in vivo na krysách s podobnou výživou, kte-rá byla dále doplněna 0,03 % hmotnostními testované slouče-niny, dochází prostřednictvím sloučenin podle vynálezu k in-hibici přírůstků koncentrace cholesterolu v plazmě, měřenéhopo 3 dnech, orpoti kontrolním zvířatům, krmeným výživou dopl-něnou cholesterolem, avšak bez léčivé látky, Jak Je patrnéz tabulky 1.
Tabulka 1 sloučenina % inhibice in vitro % inhibice in vivo A 32 100 B 94 92 C 93 91 D 94 100 ε 83 F 37 G 91
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich intermediáty Jemožno připravit s použitím příslušně upravených známých me-tod, tj. metod dosud používaných nebo popsaných v literatuře. Předmětem vynálezu Je způsob přípravy sloučenin obecné- 6
ho vzorce I reakcí anilinu obecného vzorce II
/11/
se sloučeninou obecného vzorce III CQZ1
/111/ xr kde R1 má výše uvedený význam, X má výše uvedený význam a Z1 představuje atom halogenu, například chloru, nebo alkoxykarbonyloxyskuoinu, například me-thoxykarbonyloxyskuplnu nebo ethoxykarbonyloxyskupinu,
nebo 5 odpovídajícím anhydridsm obecného vzorce IV
/iv/
J 7 kde R^ a X mají výše uvedený význam. 1 z
Je-li Z halooen, Je možná reakci orovúdšt v přítomnos-ti vhodné báze, Jako Je terciární amin, naoříklad triethyl-amin. V každém připadá Je možno reakci provádět ve vhodnémraznouštědle, například dichlormethanu, popřípadě za zahří-vání.
Sloučeniny obecného vzorce I Je možno podle vynálezudále připravit konverzí mezi Jinými sloučeninami obecnéhovzorce I.
Například 2 4 a/ sloučeniny obecného vzorce 1, kde R a R Jsou Jiné13 5 než atom vodíku a R , R , R a X mají výše uvedený význam,
Je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzor-ce I, kde R a/nebo R Je vodík, známou alkylační reakcí,například s použitím alkylhaloganidu v přítomnosti báze, Ja-ko Je práškový hydroxid sodný, výhodně s uhličitanem drasel-ným, v rozpouštědle, Jako Je toluen, v přítomnosti katalyzá-toru fázového přenosu, Jako Je tetrabutylamonná sul, napří-klad hydrogensíran, v b/ sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň Jeden z index* n, pa q Je roven nule, Je mo*no převést na sloučeninuobecného vzorce I, kde n, p a/nebo q Je větší ne* ve výchozílátce, Dříčem* ostatní symboly mojí výše uvedený význam, známou oxidací thloskunin a/nebo sulflnylových skupin na sulfi- nylové a/nebo sulfanylavé skupiny, například s použitím per-oxokarboxylové kyseliny, například kyseliny m-chlorperoxa-benzoové, v inertním rozpouštědle, Jako Je dicblarrr,ethan,při teplotě místnosti nebo nod ní, nebo s použitím peroxobo-ritanu sodného v kyselině octové při asi 50 až 55 °C, a c/ sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje sku-5 5 plnu -NR kde R představuje acylovau skupinu a/nebo 2představuje alkanoylaminoskuplnu a ostatní symboly mají výšeuvedený význam, Je možno převést 3 na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde předsta-vuje atom vodíku a/nebo Z představuje aminoskuplnu, selek-tivní hydrolýzou, provedenou známými postuoy, nao~íklad s poubitím zředěného roztoku hydroxidu sodného ve vodném ethano-lu oři teplotě místnosti nebo v jejím okolí.
Sloučeniny obecného vzorce I Je možno čistit běžnými tyzikálními postupy, například krystalizací nebo chromatogra- fií.
Sloučeniny obecných vzorců II, III, IV a VI Je možnopřipravit známými postupy. Předmětem vynálezu Jsou rovněž benzanilidové sloučeniny obecného vzorce I, kde R** Je alkylová nebo alkenylová skuoi- na s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 4 až Ί3q uhlíkových atomů, R Je alkylová skupina s přímým nebo roz-větveným řetězcem, obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, nebo 4 skupina vzorce -0Y nebo -SQnY nebo dimethylaminoskupina, R5
a R mají výše uvedený význam s tou výjimou, že Z Je Jiné2 S než alkanoylaminoskupina, aR, X,R,Y, n, paq mají výšeuvedený význam. Dále uvedené příklady provedení slouží k ilustraci pří-pravy sloučenin podle vynálezu. Referenční oříklady sloužík ilustraci přípravy intermedlátů. Příklad 1
Slpučenlna A
Roztok 1,83 g kyseliny 4-decyloxybenzoové v 13 ml thio- 10 nylchloridu ss 3 h udržuje na teplotě refluxu. Fřebytečnýthlonylchlorid se odstraní za sníženého tlaku. 7bylý 4-decyl-oxybenzoylchlorid ve 20 ml dichlormethanu se v průběhu 10 minpřikaoe k míchanému roztoku 1,5 g N-(2-methoxyethyl)-4-me-thy lthio-3-anilnobenzamldu v 20 ml dichlormethanu a 1 ml tri-ethylamlnu. Směs se 2 h udržuje na teplotě refluxu a pak seza sníženého tlaku zkoncentruje za vzniku bílé pevné látky.Překrystaláváním z ethylacetátu se získá 2,15 g N-[2-methyl-thlo-5-(2-methoxyethylaminokarbonyl)j feny1-4-decyloxybenzami-du ve formě bílých Jehliček o teplotě tání 112 až 113 °C.
Elementární analýza: vypočteno 57, 17 % C, 3,05 % H, 5,59 % N, 5,4 % S, nalezeno 55,3 % C, 7,95 % H, 5,43 λ N, 6,4 % S. Příklady 2 až 7
Sloučeniny B až G
Podobným postupem Jako v příkladu 1, avšak s použitímN-butyl-4-methylthla-3-amlnabenzamidu místo N-(2-methoxyethyl)--4-methylthio-3-amlnobenzamldu, se připraví N-(2-methylthio--5-butylaminokarbonylěfeny1-4-decyloxybenzamld ve formě bí-lých krystalu po rekrystalizaci z vodného ethanolu a pakz ethylacetátu; teplota tání 131 ay- 133 3C.
Elementární analýza: vypočteno 59,33 % C, 3,43 % H, 5,52 % N, 5,43 % 3, nalezeno 59,9 , 3,5 % H, 5,5 % N, 5,33 /ó S.
Podobným 7P’’sobsm, avšak s použitím N- (2-ff.sthvlthioethy 1) --A -methylthio-3-aminobenzamidu rr.ísto N-(2-methpxyethyl) -4--methylthio-3-aminobenzamidu, se připraví N-[2-methylthio-5--(2-methylthioethylaminokarbony 1)3 feny1-4-decyloxybenzamidve fronň Jemných téměř bílých Jehliček po překrystalovéníz vodného methanolu; teplota tání 120 až 122 °C.
Elementární analýza: vypočteno 55,12 % C, 7,75 % H, 5,43 % N, 12,40 % 3, nalepeno 55,3 % C, 7,9 % H, 5,1 % N, 12,0 % S.
Podobným způsobem, avšak s použitím kyseliny 4-(decyl-thio)benzoové místo kyseliny 4-decylaxybenzoové a N-f2-me-thy lthioethyl’)-4-methylthio-3-aminobenzamidu místo N-ít-rr,e-thoxyethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamidu, se připraví N-(2-rmethylthio-5-(2-methylthioethylaminokarbony1)3 fenyl-4-(de-cylthio)benzamid ve formě bílého prášku po rekrystalizaciz vodného 2-propanolu a pak z vodného ethanolu; teplota tání79 až 35 °C.
Elementární analýza: vypočteno 53,12 % C, 7,55 % H, 5,25 % N, 13,05 % 5, nalezeno 53,0 % C, 7,3 % H, 5,03 % N, 13,4 % 3.
Podobným postupem, avšak s použitím N-(2-methyIthloe-thy11-4-methoxy-3-aminobenzamidu místo N-(2-methoxyethy1) -4--methylthio-3-amlnobenzamidu, se ořipraví N-[2-methoxy-5-(2--methylthioethylaminokarbony1)fenyl-4-decyloxybenzamid veformě bílých krystalů po rekrystalizaci z vodného methanolua pak z ethanolu; teplota tání 134 až 135 QC. 12
Elementární analýza: vypočteno 57,20 % C, 3,00 % H, 5,50 Λ N, 5,40 % 3, nalepeno 66,3 % 0, 3,1 % H, 5,5 % N, 5,4 tc 5.
Podobným znůsobem, avšak s použitím kyseliny 4-nonyloxy-benzoové místo kyseliny 4-decyloxybenzoové a N-('2-methylthio-ethyl) -4-methoxy-3-an,inobenzamidu rnísto N-(2-methaxyethyΠ-4--methylthio-3-aminobenzamidu, se připraví N-(2-methoxy-5-(2--methylthioethylaminokarbonyl)J ^eny1-4-nonyloxybenzamid veformě bezbarvých krystalu po rekrystalizaci z methanolu a□ak z ethylacetátu; teplota tání 132 až 134 °C.
Elementární analýza: vypočteno 56,54 % C, 7,37 % H, 5,75 % N, 5,53 % 3, nalezeno 55,3 % C, 3,0 % H, 5,66 % N, 6,3 % 3.
Podobným způsobem, avšak s použitím kyseliny 4-(decyl-thio)benzoové místo kyseliny 4-decyloxybenzoové a N-butyl-4--methoxy-3-aminobenzamidu místo N-(2-methoxyethyl)-4-methyl-thlo-3-aminohenzamidu, se připraví N-(2-methoxy-5-butylamlno-karbonyl)-^enyl-4-(decylthio)benzamid ve farmě téměř bílépevné látky po krystalizaci z vodného ethanolu a pak re-krystalizaci z ethylacetátu, z methanolu a nakonec opat z e-thylacetátu; teplota tání 39 až 101 aC.
Elementární analýza: vypočteno 69,33 % C, 3,43 % H, 5,52 'i N, 6,42 % 3, nalezeno 70,1 % C, 3,6 % H, 5,5 % N, 5,7 % 3. 13 Příklad 3
Sloučenina H K chladnému míchanému roztoku 2,94 q kyseliny 4-(3,6,9--trioxadecyloxy)benzoové a 1,11 q trlethylaminu v 29 ml di-chlormethanu o teplotě 0 °C se pomalu přidá 1 ,2 q ethylchlorfarmiátu a směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 90minut. Pak se přidá roztok 2,47 g 3-amino-N-buty1-4-methy1-benzamidu ve 20 ml dichlormethanu a směs se míchá 20 hodinpři teplotě místnosti. Pak se odstraní rozpouštědlo a kesměsi se přidá 50 ml toluenu, načež se směs zahřívá 5 hodinpři 100 °C. Pak se zředí 150 ml ethylacetátu a promyje po-stupně Jednou 50 ml vody, dvakrát 50 ml vodného roztoku hyd-roxidu sodného o koncentraci 1 mol/1, Jednou 50 ml vody,dvakrát 50 ml kyseliny chlorovodíková o koncentraci 2 mol/1a nakonec Jednou 50 ml roztoku chloridu sodného. Organickýroztok se pak suší nad síranem horečnatým a odpaří. Získanýzbytek se rozoustí v 50 ml horkého ethylacetátu a tento roz-tok se podrobí působení aktivního uhlí, zflltruje a zředídiethyletherem. Vytvořené krystaly se oddělí a vysuší zavzniku 1,56 g N-butyl-4-methyl-3-(4-(3,5,9-trioxadecyloxy-benzamidoB-benzamidu ve formě bezbarvých destiček; teplotatání 102 až 104 °C.
Elementární analýza: vyoočteno 66,10 % C, 7,63 % H, 5,93 % N, nalezeno 55,8 % C, 7,7 % H, 5,07 % N. - 13a Přiklad 3
Sloučenina I K míchanému roztoku 2 g 3-amlno-4-methoxy-\-(2-methy1- 14 thio ethy llbenzamidu a triethylaminu v 20 rr.1 dichlormethanuse pomalu přidá 3,95 g 4-(N-decyl)trifluoracetamldobenzoyl-chloridu v 10 ml dichlormethanu při teplotě místnosti a pakse míchá po dobu 90 min. Směs se nak postupně promyje 50 mlvody, 50 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 mol/l a50 ml vody. Organický roztok se pak suší nad síranem horeč-natým a odpaří. 7bytek se překrystaluje ze srrňsi petrolethe-ru o teplotě varu 40 a? 50 °C a ethylacetátu za vzniku 2,0 q3- [4- (N-decyL) tri^luoracetamido]benzamldo-4-methoxy-N(2-me-thylthio^ethyl^benzamidu ve formě bezbarvé pevné látky o tep-lotě tání 135 °C.
Elementární analýza: vypočteno 50,43 % C, 5,77 % H, 7,05 % N, 5,30 % 5, nalezeno 50,7 % C, 5,91 % H, 7,1 % N, 5,5 % S. Příklad 10
Sloučenina J
Směs 1/?q 3-f4-(N-decyl)trifluoracetamidojbenzamido-4--methoxy-N-(2-methy lthio_ethy ijbenzamidu a 2 ml vodného rozto-ku hydroxidu sodného o koncentraci 2 mol/l v 50 ml ethanoluse míchá 1 h při teplotě místnosti. Pak se přidá 100 ml vodya získaná emulze se ©<trahuje 100 ml ethylacetátu. Extrakt sesuší nad síranem horečnatým a odpaří a zbytek se pak trlturu-Je s petroletherem o teplotě varu 40 až 50 °C za vzniku 0,5g 3- f4-decylaminobenzamldo)-4-methoxy-N-(2-methythio_ethy1)- 15 benzamidu ve bezbarvé pevné látky o teolotě tání 100 a* 104 °C.
Elementární analýza: vypočteno 57,29 % C, 3,27 7' H, 8,4 Ťc N, 8,42 ?= S, nalezena 87,5 τή 2, 3,2 % H, 3,2 "z N, 8,33 N. Příklad 11
Podobnými Jako výše uvedenými postupy, zejména v pří-kladech a referenčních příkladech, se přioraví tyto slouče-niny: N-buty1-4-methyl-3-(4-pentyloxybenzamido)benzamid, teplotatání 153 a^ 155 °C z vodného ethanolu, N-butyl-4-methoxy-3- (4-oentyloxybenzamido)benzamid, teplotatání 119 až 121 °C z vodného methanolu, M-(2-methylthioethyl)-4-methylthlo-3-(4-pentyloxybenzamido)-benzamid, tenlota tání 142 až 143 °C z ethylacetátu, 4-msthoxy-N-(2-methy lthioethyl)-3-(4-pentyloxybenzamido)benzamid, teplota tání 145 až 147 °C z ethylacetátu, N-butyl-4-methyl-3- (4-pent-4 z-enyloxybenzamido)benzamid,teplota tání 161 až 163 C z vodného ethanolu, 4-methoxy-3-(4-oktyloxyhenzamido)-N-pentylbenzamld, teplota115 až 113 °E z isopropylalkoholu, N-buty1-4-methylthio-3- \4-oktyloxybenzamido)benzamid, teplo-ta tání 135 až 135 °C z amylacetátu, 16 N-buty 1-4-methy lthio-3- (4-nony loxyhanzamido )ber.zarr.iri , teplo-ta téní 135 a? 136 °C z vodného ethannlu, N-(2-methoxyethyl)-4-methylthio-3-(4-nonyloxybenzamido)benz-amld , teplota tání 106 až 103 °C z methanolu, 4-methoxy-N-(3-methoxyprooyl)-3-(4-nonyloxybenzamldo)benzamld,teplota tání 104 až 106 °C z methanolu, N-(2-methylthloethyl)-4-methylthio-3-(4-nonyloxybenzamido)-benzamid, teplota tání 130 a* 132 °C ze směsí petroletheruo teplotě varu 100 až 120 °C a ethanolu, N-butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-methylhenzamid, teplotatání 142 až 144 °0 z acstonitrllu, N-butyl-3-(4-decyloxybon2amido)-4-methoxybenzamid, teplotatání 113 až 115 °C ze směsi diethyletheru a isopropylalkoho-lu, N-butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-methylbenzamid,teplota tání 75 až 30 °C z petroletheru o teolotě varu 60 až30 °C, 3-(4-decyloxybenzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-methylbenzamid,teolota tání 127 až 123 °C ze směsi ethanolu a hexanu, 3-(4-decyloxybenzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-methoxybenz-amid, teplota tání 103 až 104 °C z diethyletheru, 3-(4-decyloxybenzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-propylbenzamid,teplota tání 101 až 103 °C z vodného ethanolu, 3- (4-decyloxybenzamido )'-N- (2-methoxyethyl) -4-propoxybenz- 17 amid, teolota tání 97 a? gg °C 2 vadného ethanolu, 3-(4-decylaxybenzamido)-4-isopropoxy-N- (2-methoxye thy1) benz-amid, teplota tání 92 a-' 94 °C z vodného sthanolu, 3-; 4-decyloxybenzamido)-4-isopropyl-:\- ;2-methoxysthyl) benz-amid , teplota tání 124 až 125 °0 z amylacetátu, 3-(4-decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(3-methoxypropyl)benza-mid , teplota tání 105 až 105 °C ze směsi petroletheru a tep- -lotě varu 50 až 80 °C a ethanolu, 3-(4-decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(3-methylthiooropy1) benz-amid, teplota tání 131 až 133 °C ze směsi petroletheru oteplotě varu 30 až 100 °C a ethanolu, 3-(4-decyloxybenzamido)-N-(2-methylthioethyl)-4-propylbenz-amid, teplota tání 105 až 107 °C z vodného ethanolu, 3-(4-decyloxybenzamido)-N- (2-methylthioethyl)-4-propoxybenz-amid, teplota tání 120 až 122 °C z vodného ethanolu, 3-(4-decyloxybenzamido)-4-methyl-N-(2-methylthioethyl)benz-amid, teplota tání 132 až 134 °C z ethylacetátu, 3-(4-decyloxybenzamido)-4-isopropoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid, teplota tání 93 až 100 °C z vodného ethanolu, 3- (4-decyloxybenzamido)-4-isopropyl-N- (2-methylthioethyl”) -benzamid, teplota tání 133 až 140 °C z vodného ethanolu, 3-(4-decyloxybenzamldo)-4-methoxy-N-(3-methylbutyl)benzamid,teplota tání 113 až 120 °C z ethanolu, 3-(4-decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-propylbenzamid, teplota 10 tání 115 a? 117 °C z vadného ethanolu, 3- (4-decyloxybsnzamldo) -4-methoxy-N-pantylbenzamid , teolotatání 11C až 111 Q,Z z vodného sthanolu, N- (2-rr,ethylthioethy l) -4-methylthio-4- (4-undecylcxyb-nzamido)benzamid, teplota tání 1G3 až 111 °C z isopropylalkoholu, N-butyl-l-ethylthio-3-(4-undecyloxybenzamido)benzamid, tep-lota tání 103 až 105 °C z ethylacetátu, N-butyl-4-methylthio-3-(4-undecyloxybenzamido)benzamid, tep-lota tání 123 až 130 °C ze směsi petroletheru o teplotě varu100 až 120 °C a ethanolu, N-(2-methoxyethyl)-4-methylthio-3-(4-undecyloxybenzemido)-benzamid, teplota tání 105 až 107 °C ze směsi petroletheruo teplotě varu 100 až 120 °C a ethanolu, 3-(4-dodecyloxybenzamido)-N- (2-methoxyethyl)-4-methoxybenz-amid, teplota tání 103 až 110 °C z cyklohexanu, N-butyl-3-(4-dodecyloxybenzamido)-4-(methylthio)benzamid,teplota tání 130 až 131 °C z toluenu, N-butyl-3-(4-dodecyloxybenzamido)-4-methoxybenzamid, teplotatání 111 až 113 °C ze směsi petroletheru o teplotě varu 30až 100 °C a methylethylketonu, N-butyl-3-(4-dodecyloxybenzamido)-4-(ethylthío)benzamid,teplota tání 103 až 111 °C z ethylacetátu, N-butyl-3-(4-hexadecyloxybenzamido)-4-(methylthio)benzamid,teplota tání 117 až 118 °C z ethylacetátu, 13 3- (4-hexadecy loxybenzamido) -N- (2-methoxyethyl) -4-methyIbenz-arr.id, teolota tání 123 a? 128 °2 ze sm5si ethylacetátu a a-mylacetátu, 3- (4-hexadecy loxybenzamido )-\'- (2-methoxyethyl)-^-methoxy-benzamid, teplota tání 103 a* 111 °0 z ethylacetátu, N-butyl-3-(4-hexadecyloxybenzamida)-4-methoxybenzamid, tep-lota tání 103 až 112 °C z 2-butanonu, N- (2-methoxyethyl) -4-methyl-3- [4- (3,6,9-tríoxadecyloxybenz-amido)]benzamid, teplota tání 7C až 72 3C z ethylacetátu, N-(2-methoxyethyl)-4-methylthio-3- [4-(3,5,9-trioxadecyloxy-benzamido)]benzamid, teolota tání 103 až 110 3C z ethy lace-tátu , N-(2-methylthio)ethyl-4-methylthio-3-[4-(3,5,9-trioxadecy1-oxybenzamido )Jbenzamid, teplota tání 94 až 93 °C z ethylace-tátu , N-buty1-4-methylthio-3-[4- (3,9,9-trioxadecyloxybenzamido)J-benzamid, teplota tání 119 až 121 °C z vodného ethanolu, N-butyl-4-ethylthio-3- [4- [3 ,3,9-trioxadecyloxybenzamldo)]- benzamid, teplota tání 109 až 111 °C z vodného ethanolu, N-buty1-4-methy1-3-(4-nonyloxymethylbenzamido)benzamid, tep- ** lota tání 102 až 104 °C ze směsi ethylacetátu a diethyletheru, N-butyl-4-methoxy-3-(4-nonyloxymethylbenzamido)benzamid,teplota tání 102 až 104 aC z vodného ethanolu, N-(2-methoxyethyl)-4-methoxy-3-(4-nonyloxymethylbenzamido)- 20 benzamid, teplota tání 77 až 79 °0 ze směsi n-hexanu a ethyl-acetátu , 3- [4- (decylthio) benzamidoj -N- (2-methoxyethyl) -4-methylbenz-amid, teolota tání 123 až 123 °C z isopropylalkoholu, 3~ [4- (decylthio) benzamidoj-N- (2-methoxyethyl) -4-propylbenz-amid , teplota tání 115 až 117 °C z methanolu, 3- (decylthio) benzamidoJ-N- (2-methoxyethyl) -4-propyloxy-benzamid, teplota tání 1D3 až 11C °C z vodného ethanolu, 3-[4-(decylthio)benzamidoj-4-isopropoxy-N-(2-methoxyethyl)-o~ benzamid, teplota tání 88 až 90 C z methanolu, 3“ [4- (decylthio)benzamldo.)-4-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) -benzamid, teplota tání 121 až 122 °C z ethylacetátu, 3- [4- (decylthio)benzamido] -4-isopropoxy-N- (2-methylthloethyl)benzamid, teplota tání 79 až 81 °C z vodného ethanolu, 3- [4- (decylthio)benzamidoJ-N- (2-methylthioethyl) -4-propyl-benzamid, teplota tání 103 až 110 °C z vadného ethanolu, 3-[4-(decylthio)benzamidoJ-N- (2-methylthioethyl)-4-propoxy-benzamid, teplota tání 101 až 103 °C z petroletheru o teplo-tě varu 30 až 100 °C, 3“[4-(decylthlo)benzamldoj-4-methoxy-N-(3-methylthlopropyl) -benzamid, teplota tání 118 až 120 °C z methanolu, M-(2-methylthioethyl)-4-methylthio-3- [4-foktylthio)benzami-do) -benzamid, teplota tání 92 až 94 °C z terč.butylmethyl-etheru, 21 N-buty1-4-methylthio-3- [4- (oktylthio)henzamidojbenzamid ,teplota tání 117 až 120 °C z vodného ethanolu, 3- [4-(dodecylthio)benzamido3-4-methylthio-N-(2-methylthio-ethy 1)benzamid, teplota tání 36 až 38 O|3 z vodného ethanolu, N-butyl-3- [4-(dodecylthio)benzamidoJ-4-(methylthio)benzamid,teplota tání 115 až 118 °C z vodného ethanolu, N-butyl-3- [4-(N-decyltriflu oracetamido)bsnzamldo3-4-(methy1-thio)benzamid, teplota tání 168 až 170 °C z ethylacetátu, 4- methoxy-N- (2-methylthioethyl) -3- [4- (N-oktyltrif luoracst-amido)benzamidojbenzamld, teplota tání 135 až 138 °C z e-thylacetátu, N-butyl-4-methylthio-3- [4- (.N-oktyltrif luoracetamido)benz-amido]benzamid, teplota tání 181 až 183 °C z ethylacetátu, N-butyl-3- [4- (N-dodecyltrifluoracetamido)benzamidoJ-4-fme-thylthio)benzamid, teplota tání 153 až 154 °C z ethylacetátu, 3-[4-(N-dodecyltrifluoracetamido)benzamido3-4-methoxy-N-(2--methylthioethyl)benzamid, teplota tání 114 až 117 °C zesměsi petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C a ethylacetá-tu , N-butyl-3- (4-decylamlnobenzamido)-4- (methylthio)benzamid,teplota tání 150 až 152 °C po trituraci s petroletherem oteplotě varu 40 až 60 °C, N-butyl-3- (4-dodecylaminobenzamido) -4-(methylthio)benzamid,teplota tání 148 až 150 °C po trituraci s petroletherem o 22 teplot? varu 40 až 50 , 3- (4-dodecy laminobenzamido)-4-methoxy-N- (2-methylthio^ethy ])-benzamld, teplota táni 110 až 112 °C po trlturaci s petrol-etherem a teplot? varu 40 až 50 °C, N-buty 1-4-methyltnio-3- t4-oktylaminobenzamido")benzamid , tep-lota tání 155 až 157 °C z ethylacetátu, 4- methoxy-N-(2-methyltbio)ethy1-3-(4-aktylaminobenzamido) benzamid, teolota tání 205 až 210 °C z methanolu,·elementární analýza: vypočteno pro Cp^H^yN^OjS.HC1 51,45 % C, 7,54 % H, 3,27 % N,5,31 % 3, nalezeno 51,1 % C, 7,5 % H, 8,1 % N, 5,50 % 5, N-buty1-3-(4-doaecyloxy-N-methylbenzamido)-4-methoxybenzamld,teolota tání nezřetelná po mžikové chromatografli s použitímsměsi 15 objemových dílů dichlormethanu a 1 objemového dílumethanolu Jako eluentu, N-buty1-3-(4-decyloxy-N-methylbenzamido)-4-methoxy-N-methy1-benzamid, ve ^ormě oleje po mžikové chromatografii s použi-tím směsi 19 objemových dílů dichlormethanu a 1 objemovéhodílu methanolu Jako eluentu, N-buty 1-3- (4-dacylsul-Fonylbenzamido)-4-methoxybenzamld , tep-lota tání 148 až 143 z isopropylalkoholu, N-(2-methylsul^onyl_ethy ^)-4-methylsulfony1-3- (4-pentyloxy-benzamldo)benzamld, teplota tání 163 až 170 °C z vodného e-thanolu, 4-mathoxy-N- (7-methylsulf ony l_e thy l)-3- (4-pentyloxybenzamido)- 23 aenzamid, teolota tání 13C a? 131 °C z ethsnolu, 3- f4-dscy loxybenzamido) -4-methy l-.b- (2-methylsulf onylethyl) -benzamid, teplota tání 134 až 137 °C z toluenu, 3- (4-cecyloxybenzamido)-4-methyi-b-í 2-methylsulfinyleťhyl) -benzamid, teolota tání 153 až 153 90 z methanolu,
3- (4-decyloxybenzamido)-4-methoxy-N- f2-methy Isulf inylethyl) -O benzamid, teolota tání 137 až 133 0 z methyletnylketonu, 3- (4-decyloxybenzamido) -4-methoxy-N- (2-methylsulf onyl) ethyl-benzamid, teplota tání 124 až 125 °C z ethanolu, 3- (4-decyloxybenzamido) -\- [ 2-methoxyethyl) -4-methylsulf o-nylbenzamid, teplota tání 95 až 97 °C z diisoprooyletheru, N-butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-methylsulfonylbenzamid,teplota tání 121 až 123 °C z ethanolu, N-butyl-3- (4-decyloxybenzamido)-4-methylsulfinylbenzamid,teplota tání 130 až 132 °C po mžikové chromatografii s pou-žitím směsi 14 díl:’ dichlormethanu a 1 dílu methanolu Jakoeluentu, 3- (4-decy loxybenzamido) -4-methylsul’ponyl-N- (2-methylsulf o-nylethyl)benzamid, teolota tání 149 až 151 °C z ethylacetá-tu, 3-(4-decyloxybenz3mido)-4-methoxy-M-(2-pyrid-4-ylethyl)benz- -amid, teplota tání 123 až 125 °l z ethylacetátu, 3-(4-decyloxybenzamido)-N-(4,o-dimethylpyrid-2-yl)-4-meth-oxybenzamid, teplota tání 110 až 112 0 z ethylacetátu, 24 3- (4-decy loxybenzamido) -N-(2-f ury l~methy])-4-methoxybenzamid ,teplota tání 110 až 111 °C z dícblormethanu triturací s dl-ethyletherem, 3- (4-decyloxybenzamido) -4-methoxy-N-(5-methyl-1 ,3 ,4-thiadi-azol-2-yl)benzamid, teplota tání 210 až 212 °C trituracís dichlormethanem, 3- (4-decyloxybenzamido)-4-methy lthio-M- (5-methy 1-1 ,3 ,4-thia-diazol-2-yl)benzamid, taplota tání 225 až 223 °C z dimethyl-formamidu, 3- (4-decyloxybenzamido') -4-methoxy-N- (morf olin-4-yl) benzamid ,teplota tání 150 až 152 °C z methanolu, 3- (4-decyloxybenzamido')-4-methoxy-N44-methylpiperazin-í--yO -benzamid, teplota tání 72 až 74 °C pa mžiková chromatografiis použitím směsi 9 dílu dícblormethanu a 1 dílu methanoluJako eluentu, 3- (4-decyloxybenzamido)-4-methoxy-N- (pyrid-2-yl^methy l)benz-amid, teplota tání 124 až 125 °C z toluenu,elementární analýza: pro C3., HjgN^O^. t^O vypočteno 69,51 % C, 7,72 % H, 7,30 % N,3,4 % h^O, nalezeno 59,4 % C, 7,5 % H, 7,50 % N, 3,3 % H^O, 3-(4-decyloxybenzamido)-4-methoxy-N- (piperidin-1-yl^ethy$-benzamid, teplota tání 104 až 106 °0 z ethylacetátu po tri-turaci s diethyletherem, elementární analýza: oro vypočteno 5 3,13 t C, 3,33 H, 7,57 76 N, 25 nalezeno 59,30 7 0, 3,70 % Η, 7,40 λ 3- (4-decyloxybenzamlelo')-4-methoxy-ri- (3-rr:ethylisothlazol-5--yl) benzamid, teplota tání 24D a* 242 °C z ethylacetátu,elementární-analýza: □ro 023Η37^3^45·2Η2ϋ vypočteno 52,25 z. C, 7,33 % H, 7,51 % N,5,72 Λ 3, nalezeno 51,3 % C, 5,7 % H, 7,50 % N, 5,79 % S, 3- (4-decyloxybenzamldo)-N- (1 -ethylpyrrolidin-2-yl^methy^-4--methoxybenzamid, teplota tání 155 až 157 °C z ethylacetátu,elementární analýza: pro £32^47^3¾«HC1 vypočteno 55,94 % C, 3,43 % H, 5,17 % Cl,7,32 % N, nalezeno 55,40 % C, 3,40 % H, 5,20 % Cl, 7,20 % N, 3-(4-decyloxybenzamldo)-4-ethoxy-N-methylbenzamld, teplotatání 130 3Ž 132 °C z vadného ethanalu, 3-(4-decyloxybenzamido) -4-ethoxy-N-[2-methoxyethyl)benzamíd,teplota tání 117 až 119 °C z ethylacetátu, 3-(4-decyloxybenzamldo)-N- (2-dlmethylaminoethyl)-4-(ethyl-thio)benzamid , teplota tání 97 až 99 °C z terč.butylmethyl-etheru, 3- (4-decyloxybenzamldo)-4-ethoxy-N- (3-methylbut-2-enyl) benz-amid , teplota tání 117 až 113 °C z ethanolu, 3-(4-decyloxybenzamido)-N-(2-dimethylaminoethyl)-4-ethoxy-benzamid, teolota tání 109 až 111 °C z terč.butylmethylethe-ru, 3-(4-decyloxybenzamldo)-N-ethyl-4-ethoxybenzamld, teplotatání 131 až 133 °C z vodného ethanalu, 25 N-butyl-3- (4-decyloxybenzamido) -4- (etny Ithio) benzamid , tep-lota tání 115 117 °C z dietbyIstberu, N-butyl-3- (4-dscyloxybenzamido) -4-ethoxybenzamid , teolotatání 131 a* 133 °C z vodného ethy.nolu, 3- (4-decyloxybenzamido) —N- (3-dimethylminopropy1) -4-ethoxy-benzamid, teplota tání 95 a* 97 °C z terc.butylmsthyletheru 3- (4-dscy loxybenzamido) -N- (3-dimethylaminopropy 1) -4- (ethyl-thio)benzamid, teplota tání 1 DG až 101 °C z terč.butylme-thyletheru , 3-(4-decyloxybenzamido)-4-ethylthio-N-(2-methylthiosthyl) -benzamid, teplota tání 105 a“ 107 °l z vodného ethanolu, 3- (4-decyloxybenzamido) -N-ethy1-4- (ethyIthio) benzamid , tep-lota tání 115 až 117 aC z sthylacetátu, 4- chlor-3- (4-decyloxybenzamido)-N- (3-methylbutyl) benzamid ,teplota tání 111 až 113 aC z vodného ethanolu, N- (2-acstamidoethyl) -3- (4-decyloxybenzamido) -4- (methy Ithio)benzamid, teolota tání 131 až 133 z vodného ethanolu, 3- (4-decyloxybenzamido) -4-f luor-N- (2-methoxyethyl) benzamid ,teplota tání 140 až 141 °C ze směsi methanolu a toluenu, 3- (4-decyloxybenzamido) -N- (3-methylbut-2-enyl) -4- (methy1-thio)benzamid, teolota tání 135 až 135 °C z methanolu, 4- chlor-3-(4-decyloxybenzamido)-N-(2-methylthioethyl) benz-amid , teolota tání 135 až 137 °C z toluenu, N-butyl-4-phlor-3- (4-decyloxyber.zamido)benzamid , teolota tá 27 - ní 130 až 131 °G z toluenu, N-butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-fluorbenzamid, teplota tá-ní 133 až 134 °C po chromatografii na silikagelu s elucí smě-si dichlormethanu a methanolu, N-butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-dimethylaminobenzamid,teplota tání 108 až 109 °C po chromatografii na silikagelus elucí směsí dichlormethanu a ethylacetátu, 3- (4-decyloxybenzamido)-4-dimethylaraino-N- (2-methylthioethyl.)benzamid, teplota tání 155 až 158 °C ve formě hydrochloridu z acetonu, elementární analýza: pro C29H43N3O3S.HC1 vypočteno 63,31 % C, 8,06 % H, 7,63 % N,5,83 % S, 6,44 % Cl, nalezeno 62,8 % C, 8,0 % H, 7,6 % N, 6,1 % S, 6,67 % Cl a 4- ethylthio-N-(3-methylthiopropyl)-3-(4-undecyloxybenzami-do)benzamid, teplota tání 102-104 °C ve formě bílého práškuz terč.butyl-methyletheru.
Referenční příklad 1
Suspenze 1,6 g N-(2-raethoxyethyl)-4-methylthio-3--nitrobenzamidu a 1,1 g aktivního uhlí s obsahem 5 % paladiav 60 ml ethylacetátu se třepe ve vodíkové atmosféře za atmo- • sférického tlaku tak dlouho, dokud je spotřebováván vodík.Směs se pak zfiltruje a zbytek se promyje ethylacetátem.Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 1,35 g N-(2-methoxy-ethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamidu ve formě oleje, kterýpři stáni v klidu krystalizuje, teplota tání 66 až 68 °C.
Elementární analýza: vypočteno 54,98 % C , 6,71 % H, 11,66 % N, 13,34 % S, 23 nalezeno 54,3 % 3, 5,59 λ Η, 11,5 0 Ν, 12,3 5.
Podobným způsobem, avšak s použitím N-buty1-4-methyl-thlo-3-nltrobenzamidu místo N- '2-methoxyethy1)-4-methyltbio--3-nltrobenzamidu se připraví N-buty1-4-methylthio-3-amina-benzamid, teplota tání 135 až 137 °C.
Elementární analýza: vypočteno 50,50 % C, 7,56 % H, 11 ,75 % N, 13,45 % 3, nalezeno 50,3 % C, 7,7 % H, 11,7 % N, 13,5 % S.
Podobným způsobem, avšak s použitím N-(’2-methylthioethy l)-4-methylthio-3-nitrobenzamidu místo N-(2-methaxyethyl)-4-me-thylthio-3-nitrobenzamidu a při zvýšení relativního množstvíkatalyzátoru se připraví N-(2-methylthioethyl)-4-methylthlo--3-aminobenzamid, teplota tání 30 až 32 °C.
Elementární analýza: vypočteno 51,56 % C, 5,25 % H, 10,94 % N, 25,00 % 5, nalezena 51,4 % C, 6,34 % H, 10,3 % N, 25,1 % 3.
Podobným způsobem, avšak s použitím N-[2-methylthio-ethyl)-4-methoxy-3-nltrobenzamidu místo N- (2-methoxyethyl) --4-methylthlo-3-nitrobenzamidu se připraví N- (2-methylthio-ethyl’)-4-methoxy-3-aminobenzamid ve forma bezbarvých krysta-lů, teplota tání 76 až 77 °C.
Elementární analýza: vypočteno 54,97 % C, 5,71 % H, 11,55 % N, 13,34 % S, nalepeno 54,9 % C, 5,73 % H, 11,6 % N, 13,1 % 3. 29
Referenční příklad 2
Roztok 2,5 g kyseliny S-nltro^-ímethylthio^benzoové ve30 ml thionylchloridu se zahřívá 5 hodin na teplotu zpětnéhotoku. Přebytečný thionylchlorid se odstraní za sníženéhotlaku. Zbylý 3-nitro-4-\methylthio)benzoylchlorid v 25 mloichlormethanu se v průběhu 10 minut přidá k míchanému roz-toku 1,93 g 2-methoxyethylaminu ve 25 ml dichlormethanu.
Směs se 1 hodinu míchá a pak se nechá stát přes noc. Zahuště-ním ve vakuu se získá oranžová pevná látka, která krystali-zuje ze směsi 40 ml ethanolu a 25 ml vody za vzniku 2,0 gN-(2-methoxyethyl)-4-methylthio-3-nitrobenzamidu ve forměžluté pevné látky, teplotb tání 117 a? 113 °C.
Elementární analýza: vypočteno 43,33 % C, 5,22 % H, 10,35 % N, 11,96 % S, nalezeno 43,3 % C, 5,29 % H, 10,30 % N, 11,9 % S.
Podobným postupem, avšak s použitím butylaminu místo 2-methoxyethylaminu se přioraví N-butyl-4-methylthio-3-nitrp-benzamid ve formě žlutých granulí, teplota tání 125 až 127°C.
Elementární analýza: vypočteno 53,73 % C, 5,97 % H, 10,45 % N, 11,94 % 5, nalezeno 53,4 % C, 5,0 H, 10,4 % N, 12,0 % S.
Podobným postupem, avšak s použitím jednoho ekvivalentu2-methylthioethylaminu plus 1 ,1 ekvivalentu triethylaminumísto 2-methoxyethylaminu se přioraví N-(2-methylthioethy1) - 30 -4-methylthio-3-nitrobenzamid ve farma žlutých jehliček popřekrystalovení 7 vodného 2-Dropanolu, teplota tání 145 °C.
Elementární analýza: vyDOČteno 45,15 /č C, 4,30 Λ H, 3,30 % N, 22,37 ;t 3, nalezeno 45,3 % C, 4,39 κ H, 3,30 % N, 22,5 % 3.
Podobným postupem, avšak s použitím Jednoho ekvivalentu2-methylthioethylaminu plus 1 ,2 ekvivalentu triethylaminumísto 2-methoxyethyleminu a kyseliny 4-methoxy-3-nitrobenzo-ové místo kyseliny 4-methylthio-3-nitrobenzoové se připravíN-(2-methylthioethy1)-4-methoxy-3-nitrobenzamid ve forměhnědáno prášku po překrystalování z vodného ethanolu a pakz toluenu, teplota tání 81 až 33 °C.
Elementární analýza: vypočteno 43,37 % C, 5,22 % H, 10,35 A N, 11,36 % S,nalezeno 43,3 % C, 5,1 7t H, 10,2 % N, 11,7 % S.
Referenční příklad 2
Roztok 11,7 q methyl-4-methylthio-3-nitrobenzoátu a 4,1q hydroxidu sodného v 234 ml ethanolu a 117 ml vody se 2 ho-diny udržuje na teplotě refluxu a pak se zahustí ve vakuu naasi 70 ml. Přidá se 250 ml vody a směs se zahřívá za vznikuroztoku, který se okyselí 30 ml kyseliny octové. Směs se zamíchání chladí a získaná pevná látka se oddělí a promyje vo-dou za vzniku 10,3 q kyseliny 4-methylthio-3-nitrobenzoové,teplota tání 245 až 247 °C. 31
Elementární analýza: vyoočteno 45,07 'k E, 3,23 λ H, 5,57 ;é N, 15,02 ?c 3, nalepeno 45,2 % C, 3,22 "t H, 5,43 % N, 14,1 % 3.
Referenční příklad 4 13,5 p imethyl-4-f luor-3-nitrobenzoátu se v průběhu 10minut přidá k míchanému roztoku 4,3 p thlomethoxidu sodnéhove 100 ml 1 ,3-dimethyl-2-imidazolidlnonu. Tmavě hnědý roztokse 2 hodiny míchá a pak 2,5 hodiny zahřívá na parní lázni.
Po ochlazení se roztok vlije do 1,0 1 vody a extrahuje 300 mla pak dvakrát 200 ml diethyletheru. Etherový roztok se pro-rmyje dvakrát 250 ml vody, suší nad síranem horečnatým a pakse zahustí ve vakuu za vzniku oranžové suspenze. Překrysta-lováním z methanolu se získá 3,45 p 4-methylthio-3-nltroben-zoátu, teplota tání 113 až 120 aE.
Elementární analýza: vypočteno 47,53 % C, 3,95 % H, 5,17 % N, 14,1 % 3, nalezeno 47,3 % C, 3,3 % H, 5,2 % N, 13,7 % S.
Referenční příklad 4A fTethyl-4-methyltbio-3-nitrobenzoát se připraví podob-ným postupem Jak v referenčním p-íkladu 4, avšak s použitímmethyl-4-chlor-3-nitrobenzoátu místo methy1-4-fluor-3-nitro-benzoátu a acetonu místo 1,3-dimethyl-2-imidazolidínonu abez zahřívání. 32
Referenční příklad 5
Roztok 32,9 g 4-(decylthio)brombsnzenu ve 1 CO ml suchého tetrahydrofuranu se v průběhu asi 32 minut přidá k míchané refluxující susoenzi 2,64 g hořčíkových pilin a Jednohokrystalu Jodu ve 100 ml suchého tetrahydrofu "anu. Směs sepak 2 hodiny míchá při teplotě refluxu, načež se ochladí na-70 QC. ífíchaným roztokem se p*i -70 °2 probublává po dobuasi 2 hodin oxid uhličitý. Roztek se ohřeje na teplotu místnosti a pak se vlije do směsi ledu a vody 1 ,251. Fřidá sekyselina chlorovodíková do pH 1 , sraženina se oddělí a pro-myje vodou, vysuší a pak překrastaluje z cyklohexanu zavzniku 20,23 g 4-fdecylthio)benzoové kyseliny ve formě bí-lých krystalů, teplota tání 103 až 109 °C.
Elementární analýza:vypočtena 59,34 % C,'3,9 % H, 10,33 % S,nalezeno 59,2 % C, 3,9 % H, 11,1 % S.
Referenční příklad 6 100 g 4-bromthiofenolu se přikape k roztoku methoxldusodného, připravenému ze 13,4 g sodíku a 400 ml suchého me-thanolu. Roztok se 1 hodinu míchá a pak se v průběhu 10 mi-nut přidá směs 123,5 g 1-bramdekanu a 150 ml suchého metha-nolu. Qlejovitá suspenze se 4 hodiny udržuje na' teplotě re-fluxu a pak se zahustí oddestilováním asi 300 ml rozpouště-dla. Přidá se 750 ml vody a směs se za chlazení intenzivně 33 míchá. Pevný orodukt se oddělí, promyje vodou a pak překrys-taluje z ethanolu ze vzniku 153,5 g 4-ídecylthio)brombenze-nu, teplota.tání 37 až 39 °C.
Elementární analýza: vypočteno 58,35 C, 7,60 % H, 24,31 % Br, 9,73 λ 5, nalezeno 53,0 % C, 7,7 % H, 24,5 ;í Br, 9,7 % S.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředku, kte-ré obsahují alespoň Jednu sloučeninu vzorce I spolu s farma-ceuticky přijatelným nosičem nebo povlakem. V klinické praximohou být sloučeniny padle vynálezu podávány parenterálně,rektálně nebo orálně.
Pevné prostředky pro orální podávání zahrnují lisovanétablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných pro-středcích Je Jedna nebo několik účinných sloučenin smísenos alespoň Jedním inertním zřeňovadlem, Jako Je škrob, sacha-rosa nebo laktosa. Prostředky mohou rovněž obsahovat, Jak Jeto obvyklé, kromě inertních zredovadel další látky, napříkladmazadla, Jako Je stearát horečnatý.
Kapalné prostředky pro orální podávání zahrnují farmaceu- ♦ tlcky přijatelné emulze, suspenze, sirupy a elixíry, obsahu-jící běžná inertní zřeďovadla, Jako Je voda a kapalný para-fin. Kromě inertních zredovadel mohou tyto prostředky obsa-hovat další přísady, Jako Jsou smáčecí a suspendující pro-středky, a sladivá, aromatické, parfemační a konzervační 34 prostředky. Prostředky podle vynálezu pro orální podávánírovněž zahrnují kapsle z absorbovat“lného materiálu, Jako Ježelatina, obsahující Jednu nebo několik účinných látek s pří- v davkem nebo bez přídavku zředovadel nebo excipientů. Přípravky podle vynálezu pro parenterální podávání za-hrnují sterilní vodné, vodně-organické a organické roztoky,suspenze a emulze. Jako příklady organických rozpouštědel ne-bo suspendujících prostředků Je možno uvést propylenglykol,polyethylenglykol, rostlinné oleje, Jako Je olivový olej,a injikovatelné organické estery, Jako Je ethylolsát. Pro-středky mohou rovně? obsahovat přísady, Jako Jsou stabili-zační, konzervační, smáčecí, emulgační a dispergační prostředky. (Tohou být sterilizovány například filtrací přes filtr za-držující bakterie, včleněním do směsi sterilizačních prostředků, ozařováním nebo zahříváním. P.ohou být rovněž vyráběny veformě sterilních pevných přípravků, které Je možno rozooustětve sterilní vodě nebo v Jiném sterilním inJikovatelném médiutěsně před použitím.
Pevné přípravky pro rektální podávání zahrnují číoky v formulované známými způsoby a obsahující alespoň Jednu slou-čeninu vzorce I.
Obsah účinné látky v přípravcích podle vynálezu se můžeměnit, ale Je nutné, aby umožňoval vhodné dávkování. Je zřej-mé, že Je možno podávat téměř současně několik jednotkovýchdávek. Dávkování určuje lékař; závisí na požadovaném terapeu- 35 tlekám účinku, znúsobu Dodávání a době léčení a na stavu pa-cienta. L' dosnělých činí denní dávka při orálním podávání ob-vykle 0,5 až 7Q, výhodně 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. V následujícím příkladu Je objasněno složení -farmaceu-tického přípravku podle vynálezu. Příklad farmaceutického přípravku Běžným postupem se připraví želatinové kapsle č. 2, ob-sahující N- [2-methy lthio-5- (2-methylthioethyleminokarbonyl) "]f enyl-4- - (decylthio)benzamid 20 mg laktosa 100 mq škrob 60 mg dextrin 40 mg stearát horečnatý 1 mg

Claims (11)

  1. JUDr. J. TRAPLOVÁ advokátní kancelářPitenty, ochranná inimkyprůmyslové vzory, lícenca 115C5 Praha 1, Štěpánská 16 - 37 - .ž> <·< < z\ Z r·' / > / - r\ / ř'C> Λ. PATENTOVÉ NÁROK
    1. Benzanilidové deriváty obecného vzorce I .«V Z
    /1/, kde -J R představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 4 až 13 uhlíkových atomů, popřípa-dě obsahující Jednu nebo několik dvojných nebo trojnýchvazeb uhlík-uhlík a popřípadě přerušenou Jedním neboněkolika heteroatomy, 2 R představuje vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou sku-pinu , 3 R představuje atom halogenu nebo alkylovou skupinu s přímýmnebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 5 uhlíkovýchatomů, nebo skupinu vzorce -QY nebo -SOnY nebo dlmethyl-amlnoskupinu, 4 5 R a R nezávisle představují vodíkový atom, alkylovou sku-pinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující až6 uhlíkových atomů, popřípadě obsahující Jednu nebo ně-kolik dvojných nebo trojných vazeb uhlík-uhlík, neboskupinu vzorce ”/^2/ -Z, kde a/ Z představuje skupinu vzorce -QCHg, -SQ^CH^ ne-bo -N/CH3/2 nebo alkanoylamlnoskupinu, obsahující 38 až 3 uhlíkové atomy, a m Je 2, 3 nebo 4, nebo b/ Z představuje heterocykllcký zbytek a m Je 0,1,2,3 nebo 4, X Je atom kyslíku nebo skupina vzorce -OCI^-, -50 -, -S0 Ch^-nebo -Nr6-, představuje vodíkový atom, methylovou, ethylovou nebo acy-lovou skupinu, Y představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a n, o a £ Jsou nezávisle 0, 1 nebo 2.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vyzná-čující se tím, že R představuje alkylovou nebo alkenylovouskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 4 až1B uhlíkových atomů, R představuje alkylovou skupinu s pří-mým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 uhlíkovýchatomů, nebo skupinu vzorce -0Y nebo -50 Y nebo dlmethylaml- noskuplnu, R a R° mají význam uvedený v nároku 1 s tou vý-2 δ Jímkou, že Z Je Jiné než alkanoylaminoskuplna, a R , X, R , Y, H a S mají význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že heteroatomy ve zbytku R^ Jsou atomykyslíku, síry nebo dusíku.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, 3 vyznačující se tím, že halogen ve zbytku R Je atom chloru• nebo fluoru.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 4,vyznačující se tím, že Z Je heterocykllcký zbytek, obsahují-cí v kruhu 5 až 8 uhlíkových atomů, zharnující alespoň Jedenvybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popři- 39 pádě nesoucí Jednu nebo několik alkylových skupin s 1 až 4uhlíkovými atomy.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 5,vyznačující se tím, že acylová skupina ve zbytku R^ Je alka-noylová skuoina se 2 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaná Jedním nebo několika atomy haloqenu.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce '1 podle nároku 1 až 6,vyznačující e tím, že heterocyklický zbytek Z Je pyridyl,furyl, thiadiazolyl, morfolinyl, piperidinyl, lsothiazolylnebo pyrrolidinyl, popřípadě nesoucí Jednu nebo dvě methylo-vé nebo ethylové skupiny. Q. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 7,vyznačující se Jedním nebo několika těmito znaky: /1/ R^ Je alkylová skupina s 5 až 16 uhlíkovými atomy, /2/ R^ je vodík, /3/ R Je methoxyskupina nebo methylthioskupina, /4/ R4 Je vodík, /5/ R^ je buá a/ alkylová skuoina s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo b/ skupina vzorce “/C^/ -Z, kde m Je 2 nebo 3 a ZJe methoxyskupina nebo methylthioskupina, a/nebo /6/ X Je atom kyslíku nebo síry,přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 7.
  8. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vyzna-čující se tím, že Je vybrána ze skupiny zahrnujícíN-/2-methylthio-5-/2-methoxyethylaminokarbonyl/ 7fenyl-4-de-cyloxybenzamld, 40 N-/2-methylthio-5-butylaminokarbony1/fenyl-4-decyloxybenz-amid, N-/2-methylthio-5-/2-methylthioethylaminokarbonyl/_/feny1-4--decyloxybenzamid, N-/3 -methylthio-5-/2-methylthioethylaminokarbonyl/_7feny1-4--/decylthio/benzamid, N-/2-methoxy-5-/2-methylthioethylaminokarbonyl/_7f enyl^-de-cyloxybenzamid , N-/2 -methoxy-5-/2-methylthioethylaminokarbonyl/_7feny1-4-no-nyloxybenzamid, N-/2-methoxy-5-butylaminokarbony1/fenyl-4-/decylthio/benz-amld, N-butyl-4-methyl-3-/4-/3,6,9-trioxadecyloxybenzamido/^benz-amid, 3-/4-/N-decyl/trifluoracetamido7benzamldo-4-methoxy-N-/2-me-thylthioethyl/benzamid a 3-/4-decylaminobenzamido/-4-methoxy-N-/2-methylthioethyl/-benzamid.
  9. 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podlenároku 1, vyznačující se tím, že se anilin obecného vzorceII C0NR4R5
    /11/ kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá re-agovat se sloučeninou obecného vzorce III 41
    /111/ζ kde R^a X mají význam uvedený v nároku 1 a Z^ představujeatom halogenu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, nebo s anhydri-dem obecného vzorce IV
    /IV/ f kde R^ a X mají význam uvedený v nároku 1, načež se slouče-nina obecného vzorce I popřípadě převede na Jinou sloučeni-nu obecného vzorce I.
  10. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující &amp; tím, že ob-sahuje benzanilidový derivát obecného vzorce I podle nároku1 spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  11. 12. Benzanilidový derivát obecného vzorce I podle náro-ku 1 pro použití Jako léčivo. JUDr. Jarmila Traplove
CS904656A 1989-09-27 1990-09-25 Benzanilide derivatives CS465690A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898921792A GB8921792D0 (en) 1989-09-27 1989-09-27 New compositions of matter

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS465690A3 true CS465690A3 (en) 1992-04-15

Family

ID=10663679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS904656A CS465690A3 (en) 1989-09-27 1990-09-25 Benzanilide derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5159114A (cs)
EP (1) EP0424194B1 (cs)
JP (1) JPH03178954A (cs)
KR (1) KR910006219A (cs)
AT (1) ATE110715T1 (cs)
AU (1) AU641686B2 (cs)
CA (1) CA2026273A1 (cs)
CS (1) CS465690A3 (cs)
DD (1) DD295344A5 (cs)
DE (1) DE69012040T2 (cs)
DK (1) DK0424194T3 (cs)
ES (1) ES2058849T3 (cs)
FI (1) FI904728A7 (cs)
GB (1) GB8921792D0 (cs)
HU (1) HU207839B (cs)
IE (1) IE903448A1 (cs)
IL (1) IL95762A0 (cs)
MX (1) MX9203712A (cs)
NO (1) NO173057C (cs)
NZ (1) NZ235454A (cs)
PL (1) PL163034B1 (cs)
PT (1) PT95439A (cs)
RU (1) RU2007389C1 (cs)
ZA (1) ZA907639B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016581D0 (en) * 1990-07-27 1990-09-12 Ici Plc Fungicides
GB9017710D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
AU672699B2 (en) * 1993-06-30 1996-10-10 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
GB9408185D0 (en) * 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE19701694A1 (de) * 1997-01-20 1998-07-23 Asta Medica Ag Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1438612A (en) * 1974-02-08 1976-06-09 Biorex Laboratories Ltd Glycyrrhetinic acid derivatives
AU547405B2 (en) * 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4500714A (en) * 1981-10-15 1985-02-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-Substituted-ureido-N-pyridyl benzamides
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4835181A (en) * 1987-02-18 1989-05-30 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
DK0424194T3 (da) 1994-10-03
PL287073A1 (en) 1991-11-04
NO173057C (no) 1993-10-20
US5159114A (en) 1992-10-27
FI904728A0 (fi) 1990-09-26
HU906230D0 (en) 1991-03-28
GB8921792D0 (en) 1989-11-08
ZA907639B (en) 1991-07-31
HUT55349A (en) 1991-05-28
ES2058849T3 (es) 1994-11-01
EP0424194A2 (en) 1991-04-24
PT95439A (pt) 1991-05-22
DD295344A5 (de) 1991-10-31
FI904728A7 (fi) 1991-03-28
IE903448A1 (en) 1991-04-10
EP0424194A3 (en) 1991-09-25
NO904187D0 (no) 1990-09-26
NO173057B (no) 1993-07-12
KR910006219A (ko) 1991-04-27
DE69012040D1 (de) 1994-10-06
MX9203712A (es) 1992-07-01
HU207839B (en) 1993-06-28
RU2007389C1 (ru) 1994-02-15
PL163034B1 (pl) 1994-02-28
IL95762A0 (en) 1991-06-30
NO904187L (no) 1991-04-02
NZ235454A (en) 1992-04-28
EP0424194B1 (en) 1994-08-31
CA2026273A1 (en) 1991-03-28
AU6313390A (en) 1991-04-11
JPH03178954A (ja) 1991-08-02
DE69012040T2 (de) 1995-01-05
AU641686B2 (en) 1993-09-30
ATE110715T1 (de) 1994-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5776951A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
CA1302424C (en) Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
EP1149063B1 (en) Ureido-thiobutyric acid derivatives as ppar-agonists
US4711903A (en) Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
HUT66319A (en) Benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUP0201654A2 (en) Substituted phenylpropionic acid derivatives as agonists to human peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) alpha, their preparation and pharmaceutical composition containing the same
CS399991A3 (en) Amide derivatives
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPWO2009072581A1 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
WO2005012221A1 (ja) ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
JPWO2004007439A1 (ja) ビアリール誘導体
JPH0395154A (ja) ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
US5476944A (en) Derivatives of cyclic phenolic thioethers
CS465690A3 (en) Benzanilide derivatives
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
CN100357280C (zh) 二氢化萘衍生物及包含该衍生物作为活性成分的药物
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
HU204030B (en) Process for producing phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
EP0398179A1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH06500095A (ja) ジフェニルウレア誘導体
US5232941A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH08301841A (ja) スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤
US5041440A (en) Dithiolane derivatives
CN109232426A (zh) 一种n－羟基－5－取代－1h－吡唑－3－甲酰胺化合物及其制备方法和用途