JPS6185353A - ４‐フエニル‐ピロール誘導体の製造方法 - Google Patents

４‐フエニル‐ピロール誘導体の製造方法

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JPS6185353A
JPS6185353A JP60199646A JP19964685A JPS6185353A JP S6185353 A JPS6185353 A JP S6185353A JP 60199646 A JP60199646 A JP 60199646A JP 19964685 A JP19964685 A JP 19964685A JP S6185353 A JPS6185353 A JP S6185353A
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acid
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は式Ｉ 〔式中、几、はＯＮ、ＯＩ〜■０またはｃｏｏｃ、−Ｃ
６−アルキルであシ；几２は水素、Ｃｌ−１２ＣＩ−■
２ＣＮ！ｆ、たは０Ｈ２０ｆ（２００００，−０６−ア
ルキルであシ、Ｒはハロゲン、Ｃ１−０６−アルキルま
たはＯ，−０６−ハロアルキルでちシ、ｎは０．１また
は２である。〕で示される４−フェニル−ピロール誘導
体の新規な製造方法に関するものである。
アルキル自身もしくは他の置換基（ハロアルキル等）の
成分としてのアルキルは、それぞれ前記の炭素原子の数
に従って、例えば下記の直鎖状あるいは分岐状の基を表
わす：メチル、エチル、フロビル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル等並びにこれらの異性体例、えばイソプロピル
、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、インペンチル等。
置換基の表示中の前綴りであるノ・口はここでもまた以
下の記載でも、置換基がモノ乃至多ノ・ロゲン化されて
いることを意味する。ハロゲンおよびハロは具体的なフ
ッ素、塩素捷たは臭素の代わシを表わす。従ってハロア
ルキルはモノ乃至多ハロゲン化されているアルキル基、
例ｊｔばＣ１１Ｃ１，ＣＩ−ＩＦ、ＣＣ１、Ｃｌ−１２
Ｃ１１Ｃ■−ＩＦ２、Ｃ１１２ＣＩ（２Ｂｒ、０２Ｃ１
１、ＣＩ（Ｂｒ　、　ＣＩ−ＴＢｒＣｌ等、好ましくは
ＣＦ３を表わす。ｎが０．１または２であり；Ｒ１がシ
アノであシ、Ｒ２が水素またはアセチルである弐■の４
−フェニル−ピロール誘導体はｒイソ公開公報第２９２
７４８０　　号によって植物除黴剤であることが知られ
ている。Ｒ１がＣｌ−１０あるいはｃｏｏｃ、−Ｃ６−
アルキルであるか、またはＲ１２がＣｌ４２ＣＩ４２Ｃ
ＮあるいはＣＩ−Ｉ　、、ＯＨ□ｃｏｏｃ、−Ｃ６−ア
ルキルである式■の化合物は下記に示すように簡単な方
法で公知の除黴剤である４−フェニル−３−シアノピロ
ールに変換することができ、従って中間体としての性質
を有する。
ドイツ公開公報箱２９２７４８０　　号には、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｉｆｌｅｒＳ　Ａ　５２．５３３
７−５３４０（１９７２年）　　によって知られている
４−フェニル−３−シアノピロール誘導体の製造方法が
示されている。このＴｏｓＭＩｏ−法として知られてイ
ル７’ｍセスでは、式Ｘのケイヒ酸ニトリルを強塩基例
えば水素化す）　ＩＪウムの存在下でｌ・シルメチルイ
ソシアニド（ｘ　ｘ　）　（ＴＯ８ＭＩＯ）と反応させ
て環化して式（ＸＸＸ）の４−フェニル−３−シアノピ
ロール誘導体としている（式中、Ｒは弐Ｉの場合と同じ
意味を表わし、ｎは０．１または２である。）。
数多くのピロール合成が知られているが（例えば、Ｊ、
Ｍ、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　２８１
−３０４頁３）、これまで前記の図式で示したＴｏｓＭ
ＩＣ法のみが、２−および５−位が置換されていない、
除黴剤トシて有用な４−フェニル−３−シアノピロール
誘導体を直接得る方法があった。基本物質である４−フ
ェニル−３−シアノピロールの製造について前記参考文
献２）では工業的な目的には僅少な３５％の収率しか得
られていない。才だ反応試薬であるＴｏｓＭＩＯは工業
的な合成には重大な欠点を有している。ＴＯ８ＭＩＣは
高温、具体的には９０℃以上の温度では（通常の乾燥条
件で）、爆発的に分解する。寸だ使用する塩基の一部は
残留湿気を吸収する（加水分解のおそれ／収率減少）。
更に、ＴｏｓＭＩＣは眼や皮膚を強く刺激する等の生理
学的な欠点を有する。
前記の欠点によって、それ自体は有効な、実験室的力ｍ
は４−フェニルーーロール誘導体の工業的な製造には不
向きであることが明らかである。
今、ここに、驚くべきほど収率が高く、経済上も環境上
も好ましい方法が見出された。
本発明による、先に定義した弐■の４−フェニル−ピロ
ール誘導体の新規な製造方法は、式で示されるフェナシ
ルアミンを酸付加塩の状態で式ＩＩＩ Ｔ−ｃｘ−ｒ　＝　Ｃｌ−１−Ｒ，（ｍ）で示される化
合物と反応させて、式■ で示される中間生成物とし、これを塩基の存在下で環化
して弐■の化合物とすることからなるものである。弐ｎ
、ｍおよび■中の置換基Ｒ３゜Ｒ２およびＲｎは式■の
場合と同じ意味を表わし、Ｔは　−ｏｚ　、　−Ｎ（Ｒ
，３）（几、）、　−〇ＣｏＲａ、　−０８０２％　。
−８Ｉ’ｔｏまたはハロゲンを表わし、Ｚはｃ、−ｃ６
−アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェ
ニル、アルカリ−まだはアルカリ土類原子であり、Ｒａ
および几すは互に独立したものであって、Ｃ，−Ｃ６−
アルキルまたは場合によっては置換されていてもよいフ
ェニルを表わし、ＴＩＬ。
はＣＩ−０３−アルキル、ｃ、−ｃ３−ハロアルキルま
たけ場合によっては置換されていてもよいフェニルを表
わし；Ｒ３およびＲ４は互に独立したものであってＣ，
−０６−アルキルを表わすか、またはアミン窒素と一緒
になって飽和した５−−！たは６−員へテロ環（この環
はへテロ原子としてアミン窒素のみを有するか、または
更にもう１個のへテロ原子を有する。）を形成する。
場合によっては置換されていてもよいフェニルとしての
基は、具体的にはフェニルまたは・ξラー位がハロゲン
好ましくは塩素あるいは臭素、およヒＣ，−Ｃ３−アル
キル好ましくはメチルによって置換されているフェニル
である。アルカリ−またはアルカリ土類原子としては、
例えばＬｉ、ＮａおよびＫ、好ましくはＮａおよびＩく
、捷たはＭｇ、Ｃａ、ＳｒおよびＢａ、　　好ましくは
Ｍｇ、ＣａおよびＢａがあげられる。−Ｎ（Ｒ，３）　
（ｒＬ４）基がへテロ原子としてＮまたは更にもう１個
のへテロ原子を有する飽和５−あるいは６−員へテロ環
を表わす場合には、例えば以下のようなピロリジン、ピ
ペラジン、ピペラジン、被ルヒドロチアジン、モルホリ
ン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジ／、イミ
ダゾリジン、ピラゾリン等のペテロ環を表わす。他のへ
テロ原子としては、Ｎ、ＯおよびＳが好ましい。
上記の方法では、中間生成物（ＪＶ）を最初に単離して
、次いで環化して弐Ｉの化合物とすることは必ずしも必
要ではガい；むしろ（ＩＴ）と（ホ）との反応は塩基の
存在下でいわゆるワンノ々ツチ法でで製造し、次いで環
化して式■の化合物とするのも好都合である。従って好
ましい実施形態は、フェナシルアミン■を酸付加塩の状
態で塩基の存在下で式■の化合物と直接反応させて最終
生成物■とするものである。
第２の好ましい実施形態では、フェナシルアミン■を酸
付加塩の状態で、まず塩基の不存在下で反応させて中間
生成物■とし、次いで蚊を塩基性環化によって（■）に
変換する。
反応成分（ｒｒ）　、　（ｍ）　、および所望の場合に
はＮ）　。
は等モル量で使用するのがよく、塩基は等モル量で、ま
たは過剰で添加すΣのが好ましい。
式■の化合物の代表例は、以下に非制限的に挙げたａ）
〜ｔ）の化合物であるが、これらのうちａ）〜ｌ）の物
質が特に好都合であることが判明しており、従って好ま
しいものである：ａ）　　（ＯＨ３）２Ｎ−ＯＨ−ＣＨ
−ＯＮｂ）　　（０２Ｈ５）２Ｎ−ＯＨ−ＯＨ−ＣＮｆ
　）　　ＮａＯ−Ｃ−ＣＨ−０Ｈ− ＯＮ　　ＫＯ−ＯＨ−ＯＨ−ＯＮ ｈ）　　（ＣＨ３）２Ｎ−０Ｈ−Ｏｒ（−０００ＣＩＨ
３ｉ　）　　（０２Ｈ５）２Ｎ−ＯＨ−ＣＨ−００００
１−Ｉ３ｋ）　　（ＯＨ３）２Ｎ−ＯＨ−ＯＨ−ＣＨＯ
ｌ）　　（０２Ｉ−Ｉ５）２Ｎ−ＯＨ−ＯＨ−ＯＨＯｍ
）　　ＣＩ　−Ｃｉｌ（−Ｏｆ（−ＯＮｎ）０１−ＣＨ
−ＯＨ−００００Ｈ３ 〇）ＣＨ３０□５ｏ−０１−Ｉ−ＯＨ−ＯＮｐ）　　（
ｃ６Ｈ４ａｈ−■３（４）ｌｃｒ−ｒ−ａＩ−ｒ−ａＮ
ｑ）　　０Ｈ３０−ＯＨ−ＯＨ−ＯＮ ｒ　）　　０２Ｈ５０−ＯＨ−ＣＩ−Ｉ−ＯＮＳ）　　
Ｃ３Ｈ，０−ＣＩ−Ｉ−ＯＨ−ＯＮｔ）　　（ｃ６ｘ−
ｒ４ｃｌ（４））ｏ−ａＩ−ｒ−ａＨ−ｃｏｏｃｘ−ｈ
３本発明の方法は、反応に不活性な溶剤または溶剤混合
物中で行うのがよく、従って反応に対して不活性々１種
類または多種類の溶剤または希釈剤を用いることができ
る。例としては、脂肪族および芳香族炭化水素（ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、石油エーテル等）；ハロゲン
化炭化水素（クロルベンゼン、メチレンクロリド、エチ
レンクロリＰ、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロ
ルエチレン等）；エーテルおよびエーテル状化合物〔ジ
アルキルエーテル（ジエチルエーテル、ジイソフロぎル
エーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等）、アニ
ソール、ジオキサン、テトラ上２０フ２フ等〕；ニトリ
ル（アセトニトリル、プロピオニトリル等）；Ｎ。
Ｎ−ジアルキルアミド（−）メチルホルムアミＰ等）；
ジメチルスルホキシＰ；ケトン（アセトン、ジエチルケ
トン、メチルエチルケトン等）；アルコールとりわけア
ルカノール（例えばメタノール、エタノール、ソロノミ
ノール、メタノール等）並びに水および水性二相混合物
および前記溶剤相互の混合物が挙げられる。有機の水と
混合しない相としては、例えば以下の溶剤が挙げられる
：脂肪族および芳香族炭化水素（ペンタン、キシレン等
）、ハロゲン化炭化水素（ジクロルメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、エチレンジクロリド、１．２−ジクロ
ルエタン、テトラクロルエチレン等）まだは脂肪族エー
テル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ
−ブチルメタルエーテル等）。この場合、相移動触媒を
添加することが好ましい。適当な相移動触媒は：テトラ
アルキルアンモニウムハロゲニＰ１−ハイトロジエンス
ルフェートマタは−ヒＰロキシド例えばテトラブチルア
ンモニウムクロリド、−プロミド、−ヨーディト；ｌ・
リエチルベンノルアンモニウムクロリト、−フロミド；
テトラプロピルアンモニウムクロリド、−プロミド、−
ヨーディト等である。相移動触媒としては、さらにホス
ホニウム塩も挙げられる。その他式Ｈのアンモニウム塩
自体も相移動触媒として作用する。
特に適当な溶剤はニトリルおよび低級アルカノール、具
体的に言えばアセトニトリルおよびエタノール、並びに
アルカノール−水混合物（エタノール／水）である。
反応温度は、一般にすべての工程で、捷だワン、Ｓフチ
法で０℃〜１２０℃、好ましくは＋３０〜＋８０℃であ
る。
式■の化合物は、本発明では基礎となっているフェナシ
ルアミンの熱的安定性が低いという理由で、通常有機あ
るいは無機酸を遊離アミンに添加することによって得ら
れる安定なアンモニウム塩の状態で使用される。
塩を形成する酸の例は、無機酸：ハロゲン化水素酸（フ
ッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素
酸）並びに硫酸、リン酸、亜リン酸、硝酸等、および有
機酸例えば酢酸、トリフルオル酢酸、トリクロル酢酸、
ゾロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コノ・り酸、安息
香酸、ケイヒ酸、シュウ酸、ギ酸、４ンゼンスルホン酸
、ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、サルチ
ル酸、２−フェノキシ安息香酸または２−アセトキシ安
息香酸等である。
好ましいのは、強酸例えばノ・ロゲン化水素酸、リン酸
、硝酸、並びにスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸等
）である。特に好ましいのは塩酸である。
（ＩＩ）と（Ｉｌｌ）とから直接（Ｉ）を得る反応捷た
は（ＩＶ）から（■）への反応は本発明によれば塩基の
存在下で行われる。適当な塩基は、例えば無機塩基、す
なわちアルカリ土類金属好壕しくけアルカリ金属、具体
的にはナトリウムおよびカリウムの酸化物、水酸化物、
水素化物、炭酸塩、カルゼン酸塩およびアにコラート〔
例えば、ＮａＴＴ、　Ｎａ０ｔｌ、ＫＯＩＩ、Ｎａ２Ｃ
Ｏ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、Ｃｌｌ３Ｃ０ＯＮａ１
Ｃ２Ｉ■５ＣＯＯＫ％Ｃ２ＩＩ５ＯＮａ、Ｃｌ−ｌ３Ｏ
Ｎａ　等〕、好ましくはナトリウムメチラートまたはナ
トリウムエチラートのようなアルカリアルコラードであ
る。
有機塩基としては、トリアルキルアミン例えばトリエチ
ルアミン、ビ被リジン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等が適している。
本発明の製造方法では、生成する中間生成物および最終
生成物は反応媒体から単離することができ、所望によっ
ては一般的な常法によって、例えば抽出法、結晶化法、
クロマトグラフィ法、蒸留法等によって精製することが
できる。しかしながら、弐■の化合物の調製は一般にい
わゆるワン・々フチ法によって収率よ＜、マた高純度の
ものを得ることができ、中間生成物の単離は基本的には
不要である。
本発明の方法の好ましい実施の形態は例えば以下のよう
なものである： ａ）式■の原料化合物として、Ｒがハロゲン、好ましく
はフッ素、塩素または臭素特に塩素であシ、ｎは１また
は好ましくは２であり（−２０＝ ｎ＝２の場合には特にオルト−およびメター位にあるも
のが好ましい。）、Ｒ４がＣＮであり、Ｒ２が水素であ
ることを特徴とするものを使用する場合。
ｂ）　　式■の反応試薬として、Ｔが−Ｎ（ＣＩ＋３）
　２、または−０Ｎａであり、Ｒ１がＯＮ　、　０ＯＯ
Ｃ！ｌ−１３または０ＨＯ１好ましくはＯＮを表わすこ
とを特徴とするものを使用する場合。
Ｃ）式■の中間生成物として、］１．．几。およびＲｎ
が上記ａ）およびｂ）のときに同じ意味を表わすことを
特徴とするものを使用する場合。
ｄ）式■の酸付加塩として、酸成分がハロゲン化水素酸
好ましくは塩酸、ヌルホン酸好ましくハヘンゼシーある
いはｐ−）ルエンスルホン酸または硫酸を含有すること
を特徴とするものを使用する場合。
ｅ）　　（ＩＩ）と圃との反応を、中間生成物ＴＶが単
離することなく単に中間的に生じるようにして行う場合
。
ｆ）＋３０″Ｃ〜＋８０°Ｃの温度範囲で処理する場合
。
従って特に好ましい実施の形態は、２，３−ジクロルフ
エナシルアミンを酸付加塩、好ましくは塩化水素酸塩の
状態で、Ｒ１がＯＮであり、■の化合物と反応させて３
−（２，３−ジクロルフェナシルアミノ）−アクリロニ
トリルとし、これをそのまま捷たけ好”ましくけその場
に塩基を存在させて、好１しくは低級アルカノラード、
苛性ソーブ、苛性カリ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
またはトリー低級アルカルアミンを存在させて環化して
４．−　（２、３−ジクロルフェニル）−３−シアノビ
ロールとするものである。
式■の原料化合物は大部分公知であるか、または公知の
ものに準じて製造することができる。
これに対して新規なものは２．３−、）クロルツェナフ
ルアミンおよびその酸付加塩である。この物質はその構
造に基いて、本発明による除黴剤としての活性がある４
−（２，３−ジクロルフェニル）−３−シアノビロール
のｆｆ　造中間体として用いられるので、これも本発明
の一部である。その調製について更に以下に明確に記載
する。
Ｒ２がＣｌ−１２ＣＩ−１２ＯＮまたは０Ｈ２０Ｈ２Ｃ
ｏｏ−０，−０６−アルキルである式■の化合物は、そ
の基礎となるフェナシルアミン■（几２−■−■のもの
）から例えば以下のようにして製造される： 窒素原子が置換されていない式■のフェナシルアミンの
酸付加塩（例えばｌ−ＩＣｌ−塩）を等モル量のアクリ
ロニトリルもしくはアクリル酸−Ｃ，−Ｃ６−アルキル
エステルの存在下、好ましくは前述の塩基の存在下で、
かつ（ｒｆ）と（２）とから（■）を得る反応で前述し
た条件下で反応させる。
２３一 本発明の範囲にちる式■の化合物の代表例は例えば表Ｉ
に挙げた物質である。
表■：　式■の化合物 表■：（続　き） 式■の化合物に関しては、一般に市販されていて公知の
物質であるか、または公知の物質に準じて製造すること
ができる化合物が挙げられる。
式■の中間生成物の調製は、本発明方法の一部であり、
上に詳しく記載した。この中間生成物■は簡単な塩基性
環化によって有用な弐Ｉの除黴剤に変換され、その除黴
作用については既に示したとお）であシ、従って本発明
の重要な一部である。
本発明の範囲内にある式■の中間生成物の代表例は表■
に示す化合物である： 表２二式 で示される化合物。
表２：（続　き） 表２：（続　き） 既に述べたように、式■の化合物の一部は中間生成物の
特性を有する。以後Ｉａとして表示する、Ｒｏが弐Ｔと
同じ意味を表わし、几、がＣＴ−Ｔｏまたはｃｏｏｃ、
−ｃ６−アルキルの場合にはＲ２は水素、Ｃｌ−１２Ｃ
Ｉ−Ｉ２ＯＮまたはＣＦＩ２ＣＩ−■２ＣＯＯＣ１−Ｃ
６−アルキルを表わすか、またはＲ１がＣＮの場合には
几２はＣＩ−ｔ　２０ｆ−１２ＯＮまたはＣｌ−ｌ２Ｃ
Ｉ−Ｉ２Ｃ００Ｃ１−０６−アルキルを表わす弐■の化
合物がこの例として挙げられる。これらの新規々、除黴
活性をも有するビロール誘導体は、ドイツ公開公報第２
９２７４８０号によって知られている簡単外方法により
、ＯＨＯおよびＣ００Ｃ１−０６−アルキルはＯＮに変
換でき、ビロール窒素原子の置換基であるＣＩ＋−１２
Ｃ１１２ＯＮ並びにＣＩ］２ＣＩ］２ＣＯＯＣ１−０６
−アルキルは容易に脱離しうる基であるので、除黴剤で
ある４−７エニルー　３−　シアノビロールに変換され
る。これらの有益な特性に基づき、（Ｉａ）の化合物群
も本発明の一部を構成する。
Ｉａの化合物の代表例を以下に挙げる。
表３：式Ｉａの化合物 表３：（続　き） ＣＩ−１０のＯＮへの変換は、それ自体公知の方法で、
例えば以下のようにして行われる：式Ｉ（几、＝ＣＩ（
Ｏ）のアルデヒＰを０℃〜１００℃で反応に不活性な溶
剤（例えば、アルコール、エーテル、ピリジン、トリエ
チルアミン等）中でヒドロキシアミンーヒｒロクロリド
によって塩基（例えば酢酸ナトリウム、Ｎａ■−■ＣＯ
３、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下で対応す
るオキシム（シン／アンチ混合物）に変換し、得られた
オキシムを脱水剤（例えば、無水酢酸、シアヌルクロリ
ド、（ＰＮＣ１２）３、ジシクロへキシルジ力ルヂジイ
ミド／ＣｕＣｌ２／トリエチルアミン、ＰＯ、）シルク
ロリド／ピリジン、Ｔｉ１１４／ピリジン等）で処理し
てニトリルへ変換する。
エステル基ｃｏｏｃ、−ｃ６−アルキルをＯＮ−基に変
換する場合には、例えば、それ自体公知の方法で溶媒（
例えば、アルコール、ジオキサン、テトラヒＰロフラン
等）の存在下で鉱酸水溶液（例えばＨＯＩ　／　Ｈ２Ｏ
）によって最適には還流温度でエステル加水分解するこ
とによシ製造される遊離の酸から出発するのが最も望捷
しい。次いで遊離の酸を、直接アンモニアと高温で、ま
たは酸クロリｒを経由して（−０００Ｉ−Ｉ＋チオニル
クロリド→Ｃ０Ｃ１）アンモニアと室温で反応させて酸
アミドへ変換し、これを既に挙げた脱水剤の１つを用い
て８０℃〜２２０°Ｃの温度でニトリルへ変換する。
遊離のビロールを、残基ＣＩ］２ＣＩ］２ＣＮ　または
ＯＨＯＨＣ００Ｃ−Ｃ−アルキルの脱離によって形成す
る場合には、例えば−２０℃〜＋１８０　’Ｃの温度で
、反応に不活性な適当な溶剤中で塩基処理することによ
って行われる。適当な反応条件としては：ａ）ジメチル
ホルムアミド中の水素化ナトリウム０℃、ｂ）アンモニ
ア／水／）オキサ７１８０℃、Ｃ）苛性カリ／水／アル
コール１００℃、が挙げられる。
製造例： 例Ｉ−（１：　４−　（２、３−ジクロルフェニル）−
３−シアノぎロールの製造 ａ）前段のＮ−アセチル−２，３−ジクロルフエナシル
アミンの製造 ２．３−ジクロルＲンゾイルシアニ＋ｙ１５゜ｇを常圧
下７０℃で、氷酢酸］、５１および無水酢酸８４．１１
９中でＰｔＯ２５ｇを用いて水素で水添する。計算量水
素の１１２％を吸収した後（約５時間後）、水添を中止
し、反応混合液を濾過し、濃縮する。残留黄色油状物は
へキサン／、ジエチルエーテルを添加すると結晶化する
。結晶生成物を濾別乾燥する。融点１０７−１０９℃、
ＩＲ（固体／ＫＢｒ　）　：　３３００（Ｎｌｌ）；１
７３５（Ｃｏ）；１６５０（ＣＯ）ｃＩＩＬ−’　。’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：２．０８（Ｓ、３１１）；
４．５５（ｄ、２１１）；６．２−６．６（巾広ｓ、１
１１）；７．２５（ｍ、３１１）ｌ］Ｉｌ［ａ。
ｂ）Ｍ段の２．３−ジクロルフエナシルアミン−ヒビ０
クロリドの製造 ａ）で製造したＮ−アセチル−２，３−ジクロルフエナ
シルアミン５０．０　ｇヲ２　Ｎ４酸５００ｍｌ中で２
時間還流加熱する。僅かに不透明々反応溶液を濃縮し、
残留物を酢酸エチルで浸漬する。結晶性２，３−ジクロ
ルフエナシルアミン−ヒドロクロリドを濾別乾燥する。
融点２１７−２１８℃。ＩＲ（固体／ＫＢｒ）：１６９
５（ｃ　ｏ　）Ｃｒｎ−’　ｙ　（他の結晶形では１６
９０および１７０５ｃｒｎ−’に２つのカルゼニル振動
吸収帯を示す。）。’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）
：４．５４（Ｓ。
２１１）　；７．６（ｔ　、　ＩＨ）　；７．９（ｍ、
　２ｌ−１）　；８．６（ｓ　。
３１−１　、　Ｄ２０と変換可能）。
ｃ）　　最終生成物４−（２，３−ジクロルフェニル）
−３−シアノピロールの製造 ２．３−Ｊクロルフェナシルアミン−ヒドロフｌ：ｌ’
Ｊ）’２０．Ｃ１７および３−ジメチルアミンアクリロ
ニトリル１０．０９をエタノール３００　ｍｌ中で１時
間還流加熱する。次いで、ナ）　ＩＪウム２．１Ｊとエ
タノール３０ｍ１とから調製したナトリウムエチラート
のエタノール溶液をすみやかに滴下し、反応混合物を更
に１０分間還流加熱する。室温に冷却後、反応混合液を
氷／塩酸中理論量の７８％）。融点１５２！−１５４℃
。
例Ｉ−■２〜Ｉ−１４：　４−　（２、３−ジクロルフ
ェニル）−３−シアノピロールの製 造 ３−ジメチルアミノアクリロニトリルの代わりに、Ｎ−
ピペリジニルアクリロニトリル、Ｎ−ピロリジニルアク
リロニトリル、またはＮ−モルホリニルアクリロニトリ
ルを用いて、還流時間１時間を３〜４時間に延ばして、
例１−１　Ｉ　Ｃ）と同様の操作を行う。３例の場合と
も純粋の４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−シフ
／ピロールが７６〜８５％の収率で得られる。融点１５
０−１５４℃。
例１−１５　：　４−　（２、３−ジクロルフェニル）
−３−シアノビロールの製造 ａ）中間生成物３−（２，３−ジクロルフェナシルアミ
ノ）−アクリロニトリルの製造２．３−、）り０ルフエ
ナシルアミンーヒＰロクロリド２０．　Ｏ、！？および
３−ジメチルアミノアクリロニトリル１００ｇをエタノ
ール３００　ｍｌ中で１時間還流加熱する。室温に冷却
後反応混合液を氷／希塩酸混合液中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、濃縮する。油状の残留物をカラムクロマトグ
ラフィ（シリカゲル−トルエン／酢酸エチル４：１）に
より精製する。融点１２５−１２７℃。ＩＲ（固体／　
ＫＢｒ　）　：　３３８０（Ｎ　ｌ−Ｉ　　）　　、　
　２２００（ＯＮ）　、　　１７］５（００）　　、　
　１６２５（Ｃ−０）ｃＩｎ−’　。’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯｄ６）：４．０９（ｄ。
Ｊ−１５Ｈｚ、　１１（）；４．４６（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ
、２１（）；７．２（ｑ、ＩＨ）；７゜４（巾広ｓ、Ｉ
Ｔ−１）；７．４５−７．８５（ｍ。
３　Ｈ）　咽。マスス被りトル：分子ピーり２５４゜ｂ
）最終生成物４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−
シアノピロールの製造 ａ）で製造した３−（２，３−ジクロルフェナシルアミ
ノ）−アクリロニトリル４．２Ｉにエタノール５０ｍ／
中でナトリウムエチラート０．５ｇを加える。反応混合
液を還流温度に加熱し、室温まで冷却し、希塩酸と氷の
混液に注ぎ、更に約１時間かきまぜる。生成した沈澱を
濾別し、水洗し、乾燥する。標題の化合物が定量的収量
で得られる。融点１／１９−１５０℃。
例Ｔ−Ｉ　６　：　（式はＩ−Ｉ　５参照のこと）ａ）
中間生成物３−（２，３−ジクロルフェナシルアミノ）
−アクリロニトリルの製造２．３−ジクロルフェナシル
アミノ−ヒドロクロリド２１１３−ヒドロキシアクリロ
ニトリルナトリウム塩１ｇおよびエタノール２Ｑｍｌを
２時間還流加熱する。反応混合液を濃縮し、油状の残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−トルエン
／酢酸エチル４：１）で精製する。３−（２，３−ジク
ロルフエナシルアミン）−アクリロニトリルをシス／ト
ランス比５：１で得る。融点１２２−１２５℃。
ｂ）　　Ｒ終生酸物４−（２，３−ジクロルフェニル）
−３−シアノピロールの製造 ａ）で調製した３−（２，３−ジクロルフェナシルアミ
ノ）−アジりロニトリル４，２ｇを、エタノール５Ｑ’
ｍ／中でナトリウムエチラート０．５ｇと例１（５ｂ）
に従って反応させる。標題物質が定量的収量で得られる
。融点１５０−１５２℃。
例Ｉ−Ｉ　７　：　４−（２、３−ジクロルフェニル）
−３−シアノピロールの製造 ａ）　　３−カルゼメトキシ−４−（２，３−ジクロル
フェニル）−ヒロールノ製造 ２．３−）クロルフエナシルアミンーヒＰロクロリｐ１
ｏ７ｇおよび３−ツメチルアミノアクリル酸メチルエス
テルをエタノール１２０１１１１中で２時間還流加熱す
る。次いでナトリウムエチラー）４ｇをエタノール４０
１１１１に溶かした溶液を滴下し、更に１時間還流加熱
する。次に反応混合液を濃縮し、油状の残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカグルートルエン／酢酸エチ
ル３：］）で精製する。融点２０５−２０６℃。
一３９＝ ｂ）　　１段（７）４−（２、３−ジクロルフェニル）
−ｔｒロール−３−カルゼン酸の製造 ａ）で調製した３−カルゼメトキシー／Ｉ−（２゜３−
ジクロルフェニル）−ピロール３．２．！９およびメタ
ノールを５規定ＨＯＩとの１：１混液４０ｍ／を５時間
７０℃にてかきまぜる。室温に冷却後反応混合液を氷上
に注ぎ酢酸エチルで抽出する。酢エチ相を次に１０％苛
性ンーシーで抽出する。水性抽出液を２度酢酸エチルで
洗浄し、塩酸で酸性とし、新たに酢酸エチルで抽出する
。
有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃
縮する。得られた４−（２，３−ジクロルフェニル）ビ
ロール−３−カルゼン酸ハ融点１．８０−１８２℃であ
る。
Ｃ）最終生成物４−（２，３−ジクロルフェニル）−３
−シアノピロールの製造 ｂ）で調製した遊離の４．−　（２、３−ジクロルフェ
ニル）ピロール−３−カルＩン酸２．１．．９　ヲエタ
ノール３０ｍ１に溶かす。溶液を濃アンモニアでアルカ
リ性とし、次いで蒸発乾固する。残＝４０− 留物を新たにエタノール５０ｍ１に溶かす。室温でこの
溶液に２０気圧ＮＩ］３−ガスをオートクレーブ中で付
加し、反応混合液を１５時間２２０°Ｃに保持する。冷
却（室温）反応混合液を氷／Ｉ〜ＩＣＩ上に注ぎ、生成
沈澱を濾別し、６０℃で乾燥する。得られた粉末をポＩ
Ｊ　ＩＪン酸１７ｇと共に開放容器中で１８０°Ｃに加
熱し、熱混合物を氷上に滴下して注ぎ、Ｎ　ａ　ＯＩ−
Ｉでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
合わせて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル−トルエン／酢酸エチル４：１）で精製する
。４−　（２、３−、）クロルフェニル）−３−シアノ
ピロールを得る。融点１４１３−１５０°Ｃ０ 例１−Ｔ　８　：　４−　（２、３−ジクロルフェニル
）−３−シアノピロールの製造 ａ）　　３−ホルミル−４−（２，３−、ジクロルフェ
ニル）ビロールの製造 ３−ジメチルアミノアクロレイン５．４．！７．２゜３
−ジクロルフエナシルアミンーヒＰロクロリｐ　３．２
　ｇおよびエタノール６０Ｉ＋Ｉｌを１．５時間還流加
熱する。次いでナトリウムエチラートのエタノール溶液
（Ｎａ　１．９とエタノール１５ＩＩＩｌから調製）を
滴下し、次いで反応混合液を更に３０分間還流加熱する
。室温に冷却後、混合液を氷／水中に注ぎ、塩酸で中和
する。生成沈澱を水洗し、真空乾燥し、乾燥残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル−トルエン／酢酸
エチル４：１）で精製する。融点１５２−１５．１℃。
ＩＴＬ（固体／ＫＢｒ　”ｌ　：　１６５５（ＣＯ）ｃ
ｍ−’。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　７．　Ｏ（巾広Ｓ、
ＩＩＩ）ニア、３（ｍ、２１１）；９．６６（Ｓ、ＩＩ
−Ｉ）　　置　１．９（Ｓ　　、　　ＩＩ−Ｉ、Ｄ２０
により変換可能なＨ）ｐ−。マススペクトルー−りは２
０４である。この物質は、新規であシ、除黴作用を示し
、本発明の一部を構成する。
ｂ）　　３−ヒドロキシイミノメチル−４−（２゜３−
）クロルフェニル）ビロール（Ｄ　製ａａ）で調製した
３−ホルミル−４−（２，３−ジクロルフェニル）−ビ
ロール５．０，９．ヒｒロキシルアミンーヒＰロクロリ
）’　１．７　ｇおよびナトリウムアセテート２４ｇを
エタノールｌ’（Ｑｍ／中で８０℃にて３時間かきまぜ
る。室温に冷却後、反応混合液を氷上に注ぎ、更に３０
分間かきまぜ、生成沈澱を濾別し、水洗し、乾燥する。
３−ヒドロキシイミノメチル−４−（２，３−ジクロル
フェニル）ビロールをシン／アンチ混合物として５．０
２ｇ得る。この物質も新規で除黴作用を示し、本発明の
一部を構成する。
ｃ）最終生成物４−（２，３−）クロルフェニル）−３
−シアンぎロールの製造 ｂ）で調製した３−ヒドロキシイミノメチル−４−（２
，３−ジクロルフェニル）ビロール３２Ｉを無水酢酸５
０ｍ／中で５時間約１００℃に深ち、次いで室温に冷却
し、氷／Ｎａ０Ｉ−Ｔ上に注ぎ、生成した混合物を更に
２時間かきまぜる。得られた沈澱を酢酸エチル中に溶か
し、水洗し、エステル相を硫酸マグネシウムで乾燥する
。濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
−トルエン／酢酸エチル４：１）で精製する。
融点１４９−１５１℃。
前述の操作法に従って表４に示される下記の式Ｉの化合
物が調製される： 前述の方法は、すべての工程を含めて本発明の構成要素
である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿２は水素、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＮまたはＣ
    Ｈ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿１−Ｃ＿６−アルキルを表わ
    し、Ｒはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルまたはＣ
    ＿１−Ｃ＿６−ハロアルキルを表わし、ｎは０、１また
    は２である。〕で示されるフエナシルアミンを酸付加塩
    の状態で、式III Ｔ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ＿１（III） 〔式中、Ｒ＿１はＣＮ、ＣＨＯまたはＣＯＯＣ＿１−Ｃ
    ＿６−アルキルを表わし、Ｔは−ＯＺ、−Ｎ（Ｒ＿３）
    （Ｒ＿４）、−ＯＣＯＲ＿ａ、−ＯＳＯ＿２Ｒ＿ｂ、−
    ＳＲ＿ｃまたはハロゲンを表わし、ＺはＣ＿１−Ｃ＿６
    −アルキル、場合によつては置換されていてもよいフエ
    ニル、アルカリ−またはアルカリ土類原子であり、Ｒ＿
    ａおよびＲ＿ｂは互に独立したものであつて、Ｃ＿１−
    Ｃ＿６−アルキリまたは、場合によつては置換されてい
    てもよいフエニルを表わし、Ｒ＿ｃはＣ＿１−Ｃ＿３−
    アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿３ハロアルキルまたは、場合に
    よつては置換されていてもよいフエニルを表わし、Ｒ＿
    ３およびＲ＿４は互に独立したものであつてＣ＿１−Ｃ
    ＿６−アルキルを表わすか、またはアミン窒素と一緒に
    なつて飽和した５−または６−員ヘテロ環（この環はヘ
    テロ原子としてアミン窒素のみを有するか、または更に
    もう１個のヘテロ原子を有する。）を形成する。〕で示
    される化合物と反応させて、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿ｎは前記と同じ意味
    を表わす。〕で示される中間生成物とし、これを塩基の
    存在下で環化することを特徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿ｎは前記と同じ意味
    を表わす。〕で示される４−フエニル−ピロール誘導体
    の製造方法。 ２、式IIのフエナシルアミンを酸付加塩の状態で、式I
    IIの化合物と塩基の存在下直接環化して式 I の４−フ
    エニル−ピロール誘導体とすることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載の方法。 ３、式IVの中間生成物を、まず単離し次いで塩基の存在
    下で環化して式 I の４−フエニル−ピロール誘導体と
    することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方
    法。 ４、Ｒがハロゲンを表わし、ｎが１または２であり、Ｒ
    ＿１がＣＮを表わし、Ｒ＿２が水素を表わす式IIの原料
    化合物を使用することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項乃至第３項のいずれかの項に記載の方法。 ５、式IIにおいて、Ｒがフッ素、塩素または臭素を表わ
    し、ｎが２であり、Ｒ＿１がＣＮを表わし、Ｒ＿２が水
    素を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第４項に記
    載の方法。 ６、式IIにおいてＲ＿ｎが２，３−ジクロルを表わし、
    Ｒ＿１がＣＮを表わし、Ｒ＿２が水素を表わすことを特
    徴とする特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７、反応に不活性な溶剤または溶剤混合物中で反応を行
    うことを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第６項の
    いずれかの項に記載の方法。 ８、溶剤または溶剤混合物の成分として、脂肪族あるい
    は芳香族炭化水素、エーテルあるいはエーテル状化合物
    、ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、ジメチルスル
    ホキシド、ケトン、アルコールあるいは水を使用するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の方法。 ９、塩基として、アルカリ土類金属またはアルカリ金属
    の酸化物、水素化物、水酸化物、炭酸塩、カルボン酸塩
    またはアルコラード、トリアルキルアミンまたはピリジ
    ン塩基を使用することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項乃至第６項のいずれかの項に記載の方法。 １０、式（II）のフエナシルアミンをハロゲン化水素酸
    、硫酸またはスルホン酸の酸付加塩として使用すること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項に記載
    の方法。 １１、式IIのフエナシルアミンを塩化水素酸塩または臭
    化水素酸塩の状態で使用することを特徴とする特許請求
    の範囲第１０項に記載の方法。 １２、反応を０℃〜１２０℃で行うことを特徴とする特
    許請求の範囲第１項乃至第１１項のいずれかの項に記載
    の方法。 １３、反応を＋３０℃〜＋８０℃で行うことを特徴とす
    る特許請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４、Ｔが−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、−Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿５
    ）２、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、−ＯＫまたは−ＯＮａを表わし、Ｒ＿１がＣＮ
    、ＣＯＯＣＨ＿３またはＣＨＯを表わす式IIIの化合物
    を使用することを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至
    第６項のいずれかの項に記載の方法。 １５、Ｔが−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２または−Ｎ（Ｃ＿２Ｈ
    ＿５）＿２を表わし、Ｒ＿１がＣＮを表わすことを特徴
    とする特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６、反応に不活性な溶剤の存在下で０℃〜１２０℃に
    て、２，３−ジクロルフエナシルアミンをハロゲン化水
    素酸付加塩の状態で、Ｒ＿１がＣＮであり、Ｔが−Ｎ（
    ＣＨ＿３）＿２、−Ｎ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２、▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＯＫ
    または−ＯＮａを表わす群の１つである式IIIの化合物
    と反応させて３−（２，３−ジクロルフエナシルアミノ
    ）−アクリロニトリルとし、これをそのままあるいは塩
    基を存在させて環化して４−（２，３−ジクロルフエニ
    ル）−３−シアノピロールとすることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかの項に記載の方
    法。 １７、反応成分を等モル量使用することを特徴とする特
    許請求の範囲第１項乃至第１６項のいずれかの項に記載
    の方法。 １８、２，３−ジクロルフエナシルアミンもしくはその
    酸付加塩。 １９、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿ｎ、Ｒ＿１およびＲ＿２は式IIおよびIII
    の場合と同じ意味を表わす。）で示される化合物。 ２０、Ｒ＿１がＣＮであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒが
    塩素であり、ｎが２である特許請求の範囲第１９項に記
    載の化合物。 ２１、式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルまた
    はＣ＿１−Ｃ＿６−ハロアルキルを表わし、ｎは０、１
    または２であり、Ｒ＿１がＣＨＯまたはＣＯＯＣ＿１−
    Ｃ＿６−アルキルであるときにはＲ＿２は水素、ＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２ＣＮまたはＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿１−
    Ｃ＿６−アルキルを表わすか、またはＲ＿１がＣＮであ
    るときにはＲ＿２はＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＮまたはＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿１−Ｃ＿６−アルキルを表わす。 ）で示される化合物。 ２２、３−ヒドロキシイミノメチル−４−（２，３−ジ
    クロルフエニル）ピロール。
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