KR20210141616A - 케노데옥시콜산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

케노데옥시콜산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 케노데옥시콜산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물 3α-히드록시-에틸리덴-7-케토-5β-콜린-24-알카미드를 원-포트 방법으로 환원하여 식 (Ⅴ)로 표시되는 화합물 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란산을 제조하고, 염 형성 및 결정화을 거쳐 고순도 오베티콜산 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염을 얻는 방법을 개시한다.

Description

케노데옥시콜산 유도체의 제조 방법
본 발명은 의약 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 신규 케노데옥시콜레이트의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다.
파네소이드 X 수용체(Farnesoid X Receptor, FXR)는 핵 수용체(Nuclear Receptor) 패밀리의 구성원으로 주로 간, 소장 등 장 시스템에서 발현되며 담즙산 대사 및 콜레스테롤 대사에 참여한다. 담즙산은 다양한 생리적 기능을 가지고 있으며 지방 흡수, 수송, 분포 및 콜레스테롤 동적 평형 과정에서 중요한 역할을 한다. 파네소이드 X 수용체는 케노데옥시콜산과 같은 담즙산의 수용체로, 담즙산 대사에 참여하는 유전자의 발현을 조절하여 체내 담즙산의 평형을 유지한다. 또한, 파네소이드 X 수용체는 체내 포도당의 동적 평형과 인슐린 저항성에도 중요한 역할을 한다. 따라서 파네소이드 X 수용체 작용제는 비알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 담석, 원발성 담즙성 간경변증, 간경변증, 간 섬유증, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 비만, 고중성지방혈증 등을 치료하는 약물로 개발될 것으로 기대된다. 그 중 화합물 오베티콜산(Obeticholic acid)은 선택적 파네소이드 X 수용체 작용제로, 화학명은 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid)이고, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간염(NASH) 및 비알코올성 지방간 관련 질병을 치료하는 용도를 가진다. 현재 오베티콜산을 원발성 담즙성 간경변증의 적응증에 사용하는 것은 시판 허가를 받았고 NASH 분야에서 임상 3상 연구 중이다.
특허 WO02072598에는 3α-디히드록시-7-케토-5β-콜란-24-산을 출발물질로 하여 6부위의 알킬화 등 단계를 거쳐 케노데옥시콜산 유도체를 합성하는 방법이 개시되어 있으나, 이 특허 중의 합성 방법은 모든 중간체 및 제품은 크로마토그래피 컬럼으로 정제해야 하고, 전체 반응 수율이 매우 낮으며(단 3.5 %), 반응 단계에서 발암성 시약이 사용되는 등 단점이 있다.
또한, 특허 WO2006122977에는 3α-디히드록시-7-케토-5β-콜란-24-산을 출발물질로 하여 알돌(Aldol) 축합 등 단계를 거쳐 오베티콜산을 합성하는 방법이 개시되어 있으나, 이 합성 방법은 중간체가 쉽게 분리되지 않고, 반응 단계가 길며, 배열 전환 단계의 수율이 낮고, 최종 제품의 불순물 제거가 쉽지 않은 등 단점이 있다.
따라서, 본 분야에서는 여전히 케노데옥시콜레이트의 합성을 위한 더 나은 방법을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 제1 양태에서, 식 (A)로 표시되는 화합물의 합성 방법을 제공하는 바,
Figure pct00001
n은 1 또는 2이고, M은 NH4 +, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 전이 금속 이온이며;
상기 방법은,
불활성 용매에서, 식 (Ⅵ) 화합물을 "원-포트 방법"으로 촉매적 수소화하고, 금속 수소화물 환원제로 환원하여 식 (Ⅴ) 화합물을 얻는 단계 (a); 및
Figure pct00002
식 (Ⅵ)
Figure pct00003
식 (Ⅴ)
식 (Ⅴ) 화합물을 이용하여 용매에서 염 형성 및 결정화하여, 식 (A) 화합물을 얻는 단계 (b)를 포함하고;
R1 및 R2는 각각 수소, 히드록시(hydroxy), 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 메톡시(methoxy)로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 이에 연결되는 N원자와 함께 치환 또는 비치환된 5-7원 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 바람직한 예에서, 상기 R1 및 R2는 함께 -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-로부터 선택되는 구조를 형성한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 촉매적 수소화 및 금속 수소화물 환원제 환원의 "원-포트 방법" 과정에서, 중간 생성물은 분리 및 정제를 거치지 않는다.
다른 바람직한 예에서, 단계 (a)는 무수 메탄올에서, 식 (Ⅵ) 화합물을 이용하여 촉매적 수소화 반응을 수행한 후, 물 및 금속 수소화물을 첨가하여 반응시켜, 식 (Ⅴ) 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물은 다음과 같은 화합물이다.
Figure pct00004
다른 바람직한 예에서, 식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물은 다음과 같은 화합물이다.
Figure pct00005
다른 바람직한 예에서, 식 (Ⅵ)로 표시되는 화합물은 다음과 같은 화합물이다.
Figure pct00006
다른 바람직한 예에서, 식 (A)로 표시되는 화합물은,
Figure pct00007
로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 얻어진 식 I ~ IV 화합물은 매우 높은 순도를 가지고, 바람직하게는 순도가 99.0 %보다 크며, 더욱 바람직하게는 순도가 99.5 %보다 크고, 특히 바람직하게는 순도가 99.7 %보다 크다.
다른 바람직한 예에서, 얻어진 식 I ~ IV 화합물에서 이합체 관련 물질 식 (B)의 함량은 0.1 %보다 낮고, 특히 바람직하게는 0.05 %보다 낮다.
Figure pct00008
식 (B)
다른 바람직한 예에서, 얻어진 식 I ~ IV 화합물에서 이성질체 관련 물질 식 (C)의 함량은 0.1 %보다 낮고, 보다 바람직하게는 0.05 %보다 낮으며, 특히 바람직하게는 검출되지 않는다.
Figure pct00009
식 (C)
다른 바람직한 예에서, 상기 단계 (a)에서, 상기 불활성 용매는 C1-C4의 알코올, 물, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계 (a)에서, 상기 알코올은 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), tert-부탄올(tert-butanol), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계 (a)에서, 상기 불활성 용매는 무수 메탄올, 또는 메탄올:물(v/v)=1:100 ~ 100:1의 혼합 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 메탄올:물(v/v)=0.5:1 ~ 5:1이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 (a)에서, 상기 촉매적 수소화는 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에, 수소 가스를 통과시킨 조건하에 수행된다.
다른 바람직한 예에서, 단계 (a)는 무수 메탄올에서, 식 (Ⅵ) 화합물을 이용하여 촉매적 수소화 반응을 수행한 후, 물 및 금속 수소화물을 첨가하여 반응시켜, 식 (Ⅴ) 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 단계 (a)의 반응 온도는 5 ~ 150 ℃이고, 바람직하게는 30 ~ 120 ℃ 범위이며, 특히 바람직하게는 50 ~ 100 ℃이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 (a)에서 촉매적 수소화의 압력은 1 ~ 20 atm이고, 바람직하게는 2 ~ 10 atm 범위이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 (a)에서, 상기 금속 수소화물 환원제는 붕수소화물, 리튬 트리-tert-부톡시 알루미늄 수소화물을 포함하고, 바람직하게는 붕수소화물이며, 더욱 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨 및 수소화 붕소 칼륨으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 (a)에서, 상기 금속 수소화물과 식 (Ⅵ) 화합물의 몰비는 5:1 ~ 1:1이고, 더욱 바람직하게는 3:1 ~ 1:1이며, 특히 바람직하게는 2:1이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 (a)에서, 상기 금속 수소화물 환원은 염기성 조건에서 수행된다. 바람직하게, 상기 염기성 조건은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 첨가량과 식 (Ⅵ) 화합물의 몰비는 50:1 ~ 1:5이고, 더욱 바람직하게는 30:1 ~ 10:1이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 방법은 다음과 같은 방법으로 식 (Ⅵ) 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 바,
단계 a)에서, 식 (Ⅶ) 화합물을
Figure pct00010
또는 이의 염산염과 축합하여, 식 (Ⅵ) 화합물을 얻고;
Figure pct00011
식 (Ⅶ)
또는
단계 b)에서, 루이스 산의 존재하에, 식 (Ⅷ) 화합물을 아세트알데히드와 알돌(Aldol) 축합하여, 식 (Ⅵ) 화합물을 얻으며;
Figure pct00012
식 (Ⅷ);
각 그룹의 정의는 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물
Figure pct00013
또는 이의 염산염은 염화 암모늄, 히드록실아민 염산염, 메틸아민 염산염, N,O-디메틸히드록실아민 염산염, 또는 이들의 조합으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 염화 암모늄이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 a)에서, 상기 화합물
Figure pct00014
의 첨가량과 식 (Ⅶ) 화합물의 몰비는 10:1 ~ 1:1이고, 더욱 바람직하게는 5:1 ~ 1:1이며, 특히 바람직하게는 2:1 ~ 1:1이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계 a)에서 축합제는 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), EDCl, DIC, DCC, HATU, HBTU, TBTU 및 PyBOP로부터 선택되고; 바람직하게는 HATU, HBTU 및 PyBOP이며; 특히 바람직하게는 PyBOP이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 a)에서, 상기 축합제의 첨가량과 식 (Ⅶ) 화합물의 몰비는 10:1 ~ 1:5이고, 더욱 바람직하게는 5:1 ~ 1:1이며, 특히 바람직하게는 2:1이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계 a)는 활성제를 첨가하는 단계를 더 포함하고, 상기 활성제는 DMAP, HOBt, 4-PPY, DIPEA 및 Et3N으로부터 선택되며; 바람직하게는 DIPEA이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계 a)는 비양자성 용매에서 수행되고; 바람직하게, 상기 비양자성 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 또는 이들의 조합으로부터 선택되며; 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계 b)는 용매에서 수행되고, 상기 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-다이옥세인, 또는 이들의 조합으로부터 선택되며; 바람직하게는 디클로로메탄이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계 b)에서 루이스 산은 염산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 삼불화붕소 에테르 용액, 삼불화붕소 아세토니트릴 용액, 또는 이들의 조합으로부터 선택되며; 바람직하게는 삼불화붕소 에테르 용액이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 b)에서, 상기 루이스 산의 첨가량과 식 (Ⅷ) 화합물의 몰비는 10:1 ~ 1:3이고, 더욱 바람직하게는 4:1 ~ 2:1이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 방법은 다음과 같은 방법으로 상기 식 (Ⅷ) 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 바,
단계 c)에서, 식 (Ⅸ) 화합물을 화합물
Figure pct00015
또는 이의 염산염과 축합 반응시켜 식 (Ⅹ) 화합물을 얻고;
Figure pct00016
식 (Ⅸ)
Figure pct00017
식 (Ⅹ)
단계 d)에서, 염기의 존재하에, 식 (Ⅹ) 화합물을 트리메틸클로로실란(trimethylchlorosilane)과 반응시켜, 식 (Ⅷ) 화합물을 얻으며;
각 그룹의 정의는 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계c)에서, 상기 축합제는 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), EDCl, DIC, DCC, HATU, HBTU, TBTU, PyBOP, 또는 이들의 조합으로부터 선택되며; 바람직하게는 HATU, HBTU, PyBOP, 또는 이들의 조합이며; 보다 바람직하게는 PyBOP이다.
다른 바람직한 예에서, 단계c)에서, 상기 화합물
Figure pct00018
의 첨가량과 식 (Ⅸ) 화합물의 몰비는 10:1 ~ 1:1이고, 더욱 바람직하게는 5:1 ~ 1:1이며, 특히 바람직하게는 2:1 ~ 1:1이다.
다른 바람직한 예에서, 단계c)에서, 상기 축합제의 첨가량과 식 (Ⅸ) 화합물의 몰비는 10:1 ~ 1:5이고, 더욱 바람직하게는 5:1 ~ 1:1이며, 특히 바람직하게는 2:1이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계c)는 활성제를 첨가하는 단계를 더 포함하고, 상기 활성제는 DMAP, HOBt, 4-PPY, DIPEA 및 Et3N으로부터 선택되며; 바람직하게는 DIPEA이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계c)는 비양자성 용매에서 수행되고; 바람직하게, 상기 비양자성 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 또는 이들의 조합으로부터 선택되며; 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계 d)에서 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 또는 이들의 조합으로부터 선택되며; 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 d)에서, 상기 트리메틸클로로실란의 첨가량과 식 (Ⅹ) 화합물의 몰비는 20:1 ~ 1:1이고, 더욱 바람직하게는 15:1 ~ 1:1이며, 특히 바람직하게는 10:1이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 d)에서, 상기 염기의 첨가량과 식 (Ⅹ) 화합물의 몰비는 20:1 ~ 1:1이고, 더욱 바람직하게는 15:1 ~ 1:1이며, 특히 바람직하게는 10:1이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 단계d)는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 톨루엔, 1,4-다이옥세인, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란인 용매에서 수행된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 염 형성 및 결정화는,
단계 (a)에서 얻은 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid)을 순수와 혼합하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하며, 거의 용해되어 맑아질 때까지 교반하여, 맑은 용액을 얻는 단계 (b1);
상기 맑은 용액에 Mg2+ 또는 Ca2+를 함유하는 수용액을 천천히 적가하고, 침전물이 생성될 때까지 계속 교반하는 단계 (b2); 및
상기 침전물을 여과하고, 세척, 진공 건조하여, 식 (A) 화합물을 얻는 단계 (b3)을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산과 순수의 중량비는 40:1 ~ 1:5이고, 더욱 바람직하게는 10:1 ~ 1:3이며, 특히 바람직하게는 5:1이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산과 수산화나트륨 수용액의 중량비는 10:1 ~ 1:10이고, 더욱 바람직하게는 3:1 ~ 1:5이며, 특히 바람직하게는 1:0.97 ~ 1:3이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 수산화나트륨 수용액의 농도는 0.5 ~ 5 mol.L-1이고, 더욱 바람직하게는 2 ~ 3 mol.L-1이며, 특히 바람직하게는 2.52 mol.L-1이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 금속 이온 Mg2+를 함유하는 수용액의 농도는 0.1 ~ 10이고, 더욱 바람직하게는 0.3 ~ 5이며, 특히 바람직하게는 0.5 ~ 2 mol.L-1이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 금속 이온 Ca2+를 함유하는 수용액의 농도는 0.1 ~ 20이고, 더욱 바람직하게는 0.5 ~ 10이며, 특히 바람직하게는 2 ~ 5 mol.L-1이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 염 형성 및 결정화는,
단계 (a)에서 얻은 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산을 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨메탄올 용액을 천천히 적가하며, 거의 용해되어 맑아질 때까지 교반하여, 맑은 용액을 얻는 단계 (b4);
상기 맑은 용액을 건조될 때까지 농축하고, 다음 아세톤을 첨가하여 농축 및 건조하여, 고체 잔여물을 얻는 단계 (b5); 및
상기 잔여물에 아세톤을 첨가하여 비팅(beating)하고, 여과 및 진공 건조하여, 식 (A) 화합물을 얻는 단계 (b6)을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상술한 각 기술적 특징과 다음(실시예와 같음)에 구체적으로 설명된 각 기술적 특징은 서로 결합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 편폭의 제한으로 인해 여기에서 반복 설명하지 않는다.
본 발명자들은 장기간의 심도 있는 연구 끝에 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산 또는 이의 염의 제조 방법을 얻었다. 상기 방법은 합성 경로가 짧으며 중간체의 정제가 용이하고 반응 조건이 온화한 특징을 구비하며, 얻어진 상응하는 콜린산 또는 담즙산염은 순도가 더 높고, 제품 품질이 더 좋으며 약물 생산에 적합하다. 이상의 지견에 기초하여, 본 발명자는 본 발명을 완성하였다.
3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산염의 제조
본 발명의 식 (A) 구조의 화합물은 다음과 같은 통상적인 경로 1 및 2를 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00019
합성 경로 1
합성 경로 1에 표시된 바와 같이,
단계 (1)에서, 식 (Ⅶ) 화합물과 화합물
Figure pct00020
또는 이의 염산염을 축합 반응시킨다.
반응은 축합제 및/또는 활성제의 존재하에, 비양자성 용매에서, -20 ~ 60 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 축합제는 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), EDCl, DIC, DCC, HATU, HBTU, TBTU 및 PyBOP로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 PyBOP이다. 상기 활성제는 DMAP, HOBt, 4-PPY, DIPEA 및 Et3N으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 DIPEA이며; 상기 비양자성 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 또는 이들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이며; 상기 반응 온도는 바람직하게는 -5 ~ 50 ℃이고, 보다 바람직하게는 0 ~ 30 ℃이다.
단계 (2)에서, 식 (Ⅵ) 화합물을 "원-포트 방법"으로 수소화 하고 금속 수소화물 환원제로 환원하여, 식 (Ⅴ) 화합물을 얻는다.
이 단계 반응은 양자성 용매, 염기성 수용액 및 5 ~ 150 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 수소화 반응은 1 ~ 20개 대기압의 수소 가스하에, 팔라듐/탄소를 촉매로 사용하고; 상기 금속 수소화물 환원제는 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 칼륨일 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨이며; 상기 양자성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 물 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합 용매이며; 상기 염기성 수용액은 수산화나트륨 수용액 및 수산화칼륨 수용액으로부터 선택된다. 상기 반응 온도는 5 ~ 150 ℃이고, 보다 바람직하게는 50 ~ 100 ℃이다.
바람직한 일 실시형태에서, 식 (A) 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조된다.
Figure pct00021
합성 경로 2
합성 경로 2에 표시된 바와 같이,
단계 (1)에서, 식 (Ⅸ) 화합물과 화합물
Figure pct00022
또는 이의 염산염을 축합 반응시킨다.
축합제 및/또는 활성제의 존재하에, 비양자성 용매 및 -20 ~ 60 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 축합제는 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), EDCl, DIC, DCC, HATU, HBTU, TBTU 및 PyBOP이고, 보다 바람직하게는 PyBOP이며; 상기 활성제는 DMAP, HOBt, 4-PPY, DIPEA 및 Et3N이고, 보다 바람직하게는 DIPEA이며; 상기 비양자성 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 또는 이들의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다. 상기 반응 온도는 바람직하게는 -5 ~ 40 ℃이고, 보다 바람직하게는 0 ~ 30 ℃이다.
단계 (2)에서, 식 (Ⅹ) 화합물을 염기 및 트리메틸클로로실란과 반응시켜 식 (Ⅷ) 화합물을 얻는다.
이 반응은 비양자성 용매에서 수행될 수 있고, 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)이고; 상기 비양자성 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 톨루엔, 1,4-다이옥세인, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란이다. 상기 반응 온도는 바람직하게는 -100 ~ 40 ℃이고, 보다 바람직하게는 -70 ~ 30 ℃이다. 식 (Ⅷ) 화합물은 추가적인 정제를 거치지 않고 다음 반응에 바로 사용될 수 있다.
단계 (3)에서, 식 (Ⅷ) 화합물과 아세트알데히드를 루이스 산 조건에서 반응시켜 식 (Ⅵ) 화합물을 얻는다.
이 단계 반응에서, 상기 루이스 산은 바람직하게는 삼불화붕소 에테레이트이며; 상기 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-다이옥세인, 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다. 상기 반응 온도는 바람직하게는 -100 ~ 70 ℃이고, 보다 바람직하게는 -70 ~ 40 ℃이다.
단계 (4)에서, 식 (Ⅵ) 화합물을 "원-포트 방법"으로 수소화 하고 금속 수소화물 환원제로 환원하여, 식 (Ⅴ) 화합물을 얻는다.
이 단계 반응은 양자성 용매, 염기성 수용액 및 0 ~ 150 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 수소화 반응은 1 ~ 20개 대기압의 수소 가스하에, 팔라듐/탄소를 촉매로 사용하고; 상기 붕수소화물은 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 칼륨이며, 보다 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨이다. 상기 양자성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 물, 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합 용매이다. 상기 염기성 수용액은 수산화나트륨 수용액 및 수산화칼륨 수용액으로부터 선택된다. 상기 반응 온도는 5 ~ 150 ℃이고, 보다 바람직하게는 50 ~ 100 ℃이다.
Figure pct00023
식 (Ⅴ)
종래 기술에 비해 본 발명의 제조 방법은 일련의 장점이 있다. 그 주요 장점으로는 다음과 같은 것을 포함한다.
(1) 본 발명의 아실아미드 축합에 의해 얻어진 중간체는 모두 고체 형태로 정제, 포장 및 저장이 용이하다.
(2) 공개 제조 기술에 비해, 본 발명의 경로는 더 짧다.
(3) 공개 제조 기술에 비해, 본 발명은 "원-포트 방법" 공정을 사용하여, 생산 연속성이 더 강하고, 대규모 생산에 더 적합하다.
(4) 공개 제조 기술에 비해, 본 발명에 의해 얻어진 상응한 콜린산염은 순도가 더 높고, 제품 품질이 더 우수하며, 특히 본 발명의 방법에 의해 제조된 오베티콜산의 마그네슘염, 칼슘염, 나트륨염 및 칼륨염은 불순물이 더 적고, 약물 생산에 적합하다.
이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 더 설명할 것이다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 사용된 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 다음 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건 또는 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 달리 명시되지 않는 한 백분율 및 부는 중량으로 계산한다.
실시예 1: 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(화합물 1, 식 (Ⅴ) 화합물)의 제조
Figure pct00024
1. 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜린-24-아실아미드(화합물 2)의 제조
플라스크에 순차적으로 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜란-24-산(식 (Ⅶ), 60.0 g, 0.144 mol), PyBOP(90.0 g, 0.173 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(400 ml)를 첨가하고; 아이스 배스에서 교반하며, 온도를 0 ℃로 낮추고, DIPEA(74.4 g, 0.576 mol)를 첨가하며, 온도를 0 ℃로 조절하고 30 min 동안 계속 교반하였다. 질소 가스 보호하에, 염화 암모늄(12.3 g, 0.230 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)를 첨가하였다. 실온으로 승온하고, 밤새 교반하였다. 교반하면서, 반응 혼합액을 4 L의 5 % 중탄산나트륨 수용액에 천천히 부어 넣고, 고체가 석출되도록 2 h 동안 교반하며, 여과하고, 순수로 세척하며(500 ml), 진공 건조하여 조생성물을 얻었다. 조생성물에 아세트산 에틸(360 ml)을 첨가하고, 환류 및 비팅하며 1.0 h 동안 교반하고, 약 40 ℃로 천천히 냉각시키며, 여과하고, 아세트산 에틸(50 ml)로 여과케이크를 세척하며, 진공 건조 후 표제 화합물(54.8 g, 수율 91 %)을 얻고, HPLC 순도는 98.4 %이다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.23 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.98 (q, J=7.2 hz, 14Hz, 1H), 4.55(d, J=4.8Hz, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.61-2.57 (dd, J=4.0Hz, 13.2 hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 5H), 1.70-1.57 (m, 5H), 1.44-1.05 (m, 13H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.60 (s, 3H). LC-MS: 416 (M+H)+.
2. 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(화합물 1)의 제조
플라스크에 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜린-24-아실아미드(화합물 2, 24.0 g, 57.7 mmol) 및 무수 메탄올(130 ml)을 첨가하고, 교반하면서 10 %의 팔라듐/탄소 촉매(2.5 g)를 첨가하며, 수소 가스로 충분히 치환하고, 수소 풍선을 가압하며, 50 ℃의 온도에서 16 h 동안 반응시켰다. 반응액을 다른 플라스크에 옮기고, 교반하면서 정제수(300 ml) 및 수산화나트륨(58 g)을 첨가하며, 100 ℃의 온도에서 약 2 h 동안 교반하고; 여과하며, 모액을 다른 반응 플라스크로 옮기고, 수소화 붕소 나트륨(5.5 g)을 나누어 천천히 첨가하며, 첨가 후 혼합물을 100 ℃의 오일 배스에서 약 4 h 동안 교반하고, 감압 농축하여 유기 용매를 완전히 제거하였다. 아이스 배스에서 냉각시키고, 교반하면서 6N의 염산을 천천히 적가하여 pH를 약 3으로 조절하며, 아세트산 에틸(450 ml × 2)로 추출하고, 유기상을 각각 물(600 ml) 및 포화식염수(600 ml)로 세척하며, 건조하고, 농축하여 고체 조생성물을 얻었다. 부틸아세테이트/n-헵탄(75 ml:30 ml)의 혼합 용매로 재결정화하여 표제 화합물(21.1 g, 수율 85 %)을 얻고, HPLC 순도는 99.5 %이다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.97 (brs, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (d, J=5.2 hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 6H), 1.54-1.0 (m, 18H), 0.90-0.82 (m, 9H), 0.61 (s, 3H). LC-MS: 419 (M-H)-, 839 (2M-H)-.
실시예 2: 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산 (화합물 1)의 제조
Figure pct00025
1. 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜린-24-(N-메틸-N-메톡시)아실아미드(화합물 3)의 제조
플라스크에 순차적으로 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜란-24-산(식 (Ⅶ), 60.0 g, 0.144 mol), PyBOP(90.0 g, 0.173 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(400 ml)를 첨가하고; 아이스 배스에서 교반하며, 온도를 0 ℃로 낮추고, DIPEA(74.4 g, 0.576 mol)를 첨가하며, 온도를 0 ℃로 조절하고 30 min 동안 계속 교반하였다. 질소 가스 보호하에, N,O-디메틸히드록실아민 염산염(128.4 g, 0.288 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)를 첨가하였다. 실온으로 승온하고, 밤새 교반하였다. 교반하면서, 반응 혼합액을 물(4 L)에 천천히 부어 넣으며, 아세트산 에틸(1 L × 3)로 추출하고, 유기상을 포화탄산수소나트륨 용액(2 L × 3), 물(2 L) 및 식염수(2 L)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 슬러리상 조생성물을 얻었다. 조생성물에 아세트산 에틸/석유 에테르(220 ml:700 ml)를 첨가하여 재결정화하고, 환류하며, 약 0 ℃로 천천히 냉각시키고, 여과하며, 아세트산 에틸/석유 에테르(50 ml × 3, EA/PE=1:4)로 여과케이크를 세척하고, 진공 건조 후 표제 화합물(51.3 g, 수율 78 %)을 얻고, HPLC 순도는 98 %이다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 5.98 (q, J=7.2 hz, 14Hz, 1H), 4.56 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.61-2.57 (dd, J=4.0Hz, 12.8Hz, 1H), 2.42-2.17 (m, 4H), 1.98-1.79 (m, 4H), 1.67-1.07 (m, 18H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.61 (s, 3H); LC-MS: 460 (M+H)+.
2. 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(화합물 1)의 제조
플라스크에 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜린-24-(N-메틸-N-메톡시)아실아미드(화합물 3, 5 g, 10.88 mmol) 및 무수 메탄올(50 ml)을 첨가하고, 교반하면서 10 %의 팔라듐/탄소 촉매(0.5 g)를 첨가하며, 수소 가스로 충분히 치환하고, 수소 풍선을 가압하며, 50 ℃의 온도에서 16 h 동안 반응시켰다. 여과하고, 모액을 다른 플라스크에 옮기고, 교반하면서 정제수(60 ml) 및 수산화나트륨(13.1 g)을 첨가하며, 100 ℃의 온도에서 혼합물이 용해되어 맑아질 때까지 교반하였다. 수소화 붕소 나트륨(1.2 g)을 나누어 천천히 첨가하며, 첨가 후 혼합물을 100 ℃의 오일 배스에서 약 4 h 동안 교반하고, 감압 농축하여 유기 용매를 완전히 제거하였다. 아이스 배스에서 냉각시키고, 교반하면서 6N의 염산을 천천히 적가하여 pH를 약 3으로 조절하며, 아세트산 에틸(100 ml × 2)로 추출하고, 유기상을 각각 물(150 ml) 및 포화식염수(150 ml)로 세척하며, 건조하고, 농축하여 고체 조생성물을 얻었다. 부틸아세테이트(13 ml)로 결정화하여 표제 화합물(2.6 g, 수율 56 %)을 얻고, HPLC 순도는 99.0 %보다 크다.
실시예 3: 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산 (화합물 1)의 제조
Figure pct00026
1. 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜린-24-히드록시아미드(화합물 4)의 제조
플라스크에 순차적으로 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜란-24-산(식 (Ⅶ), 300 mg, 0.72 mmol), PyBOP(452 mg, 0.86 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(6 ml)를 첨가하고; 아이스 배스에서 교반하며, 온도를 0 ℃로 낮추고, DIPEA(372 mg, 2.88 mmol)를 첨가하며, 온도를 0 ℃로 조절하고 30 min 동안 계속 교반하였다. 질소 가스 보호하에, 히드록실아민 염산염(77 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 승온하고, 3 h 동안 교반하였다. 교반하면서, 반응 혼합액을 물(60 mL)에 천천히 부어 넣고, 30 분 동안 교반하며, 여과하고, 여과케이크를 물로 세척하며(10 ml × 4), 진공 건조하여 표제 화합물(275 mg, 수율 95 %)을 얻었다. HPLC 순도는 98.5 %이다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.33 (d, J=1.2 hz, 1H), 8.66 (d, J=1.6Hz, 1H), 5.98 (q, J=7.2 hz, 14Hz, 1H), 4.54 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.59 (dd, J=4.0Hz, 12.8Hz, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.0-1.79 (m, 6H), 1.67-1.57 (m, 5H), 1.43-1.31 (m, 5H), 1.23-1.04 (m, 8H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.60 (s, 3H); LC-MS: 432 (M+H)+.
2. 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(화합물 1)의 제조
플라스크에 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜린-24-히드록시아미드(화합물 4, 0.2 g, 0.46 mmol) 및 무수 메탄올(10 ml)을 첨가하고, 교반하면서 10 %의 팔라듐/탄소 촉매(20 mg)를 첨가하며, 수소 가스로 충분히 치환하고, 수소 풍선을 가압하며, 50 ℃의 온도에서 16 h 동안 반응시켰다. 여과하며, 모액을 다른 플라스크에 옮기고, 교반하면서 정제수(10 ml) 및 수산화나트륨(0.55 g)을 첨가하며, 100 ℃의 온도에서 혼합물이 용해되어 맑아질 때까지 교반하였다. 수소화 붕소 나트륨(0.07 g)을 나누어 천천히 첨가하며, 첨가 후 혼합물을 100 ℃의 오일 배스에서 약 4 h 동안 교반하고, 감압 농축하여 유기 용매를 완전히 제거하였다. 아이스 배스에서 냉각시키고, 교반하면서 6N의 염산을 천천히 적가하여 pH를 약 3으로 조절하며, 아세트산 에틸(15 ml × 3)로 추출하고, 유기상을 각각 물(30 ml) 및 포화식염수(30 ml)로 세척하며, 건조하고, 농축하여 고체 조생성물을 얻었다. 부틸아세테이트(5 ml)로 결정화하여 표제 화합물(0.17 g, 수율 87 %)을 얻고, HPLC 순도는 99.5 %보다 크다.
실시예 4: 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(화합물 1)의 제조
Figure pct00027
1. 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜린-24-포름아미드(화합물 5)의 제조
플라스크에 순차적으로 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜란-24-산(식 (Ⅶ), 6.0 g, 14.4 mmol), PyBOP(9.0 g, 17.3 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)를 첨가하고; 아이스 배스에서 교반하며, 온도를 0 ℃로 낮추고, DIPEA(7.5 g, 57.6 mol)를 첨가하며, 온도를 0 ℃로 조절하고 30 min 동안 계속 교반하였다. 질소 가스 보호하에, 메틸아민 염산염(1.6 g, 23.0 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)를 첨가하였다. 실온으로 승온하고, 3 h 동안 교반하였다. 교반하면서, 반응 혼합액을 5 %의 중탄산나트륨 수용액(400 mL)에 천천히 부어 넣고, 교반하며, 여과하고, 여과케이크를 물로 세척하며(50 ml × 4), 진공 건조하여 표제 화합물(5.8 g, 수율 93 %)을 얻었다. HPLC 순도는 98.4 %이다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.81 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.88 (q, J=7.2 hz, 14Hz, 1H), 4.61(d, J=4.8Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.60-2.56 (dd, J=4.0Hz, 13.2 hz, 1H), 2.54 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.29-1.78 (m, 8H), 1.66-1.04 (m, 18H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.60 (s, 3H); LC-MS: 430 (M+H)+.
2. 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(화합물 1)의 제조
플라스크에 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜린-24-포름아미드(화합물 5, 1.0 g, 2.32 mmol) 및 무수 메탄올(10 ml)을 첨가하고, 교반하면서 10 %의 팔라듐/탄소 촉매를 첨가하며(100 mg), 수소 가스로 충분히 치환하고, 수소 풍선을 가압하며, 50 ℃의 온도에서 16 h 동안 반응시켰다. 여과하고, 모액을 다른 플라스크에 옮기고, 교반하면서 정제수(120 ml) 및 수산화나트륨(2.8 g)을 첨가하며, 100 ℃의 온도에서 혼합물이 용해되어 맑아질 때까지 교반하였다. 수소화 붕소 나트륨(0.27 g)을 나누어 천천히 첨가하며, 첨가 후 혼합물을 100 ℃의 오일 배스에서 약 4 h 동안 교반하고, 감압 농축하여 유기 용매를 완전히 제거하였다. 아이스 배스에서 냉각시키고, 교반하면서 6N의 염산을 천천히 적가하여 pH를 약 3으로 조절하며, 아세트산 에틸(30 ml × 3)로 추출하고, 유기상을 각각 물(40 ml) 및 포화식염수(40 ml)로 세척하며, 건조하고, 농축하여 고체 조생성물을 얻었다. 부틸아세테이트(10 ml)로 결정화하여 표제 화합물(0.78 g, 수율 80 %)을 얻고, HPLC 순도는 99.0 %보다 크다.
실시예 5: 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(화합물 1)의 제조
Figure pct00028
1. 3α-히드록시- 7-케토-5β-콜린-24-아실아미드(화합물 6)의 제조
반응 플라스크에 순차적으로 3α-히드록시-7-케토-5β-콜린-24-알칸산(식 (IX), 100.0 g, 0.26 mol), PyBOP(160.0 g, 0.31 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(700 ml)를 첨가하고; 아이스 배스에서 약 0 ℃까지 교반하며, DIPEA(116 g, 0.91 mol)를 첨가하고, 온도를 약 0 ℃로 조절하며 30 min 동안 계속 교반하였다. 질소 가스 보호하에, 염화 암모늄(27.4 g, 0.52 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)를 첨가하고, 혼합액을 실온으로 승온시키고 16 h 동안 교반하였다. 100 ℃의 온도에서 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 교반하면서, 반응 혼합액을 5 %의 중탄산나트륨 수용액(5 L)에 천천히 부어 넣고, 고체가 석출되도록 2 h 동안 균일하게 교반하며, 여과하고, 순수로 세척하며(500 ml × 8), 진공 건조하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 플라스크에 옮기고, 테트라히드로푸란(400 ml)을 첨가하며, 환류 및 비팅하고, 온도를 낮추어 냉각시키며, 여과하고, 테트라히드로푸란(50 ml × 3)으로 여과케이크를 세척하며, 진공 건조하여 목표 화합물(83.5 g, 86 %)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.23 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.50(d, J=5.2 hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.45 (t, J=11.2 hz, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 6H), 1.51-0.92 (m, 17H), 0.89 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.62 (s, 3H); ESI-MS (m/z): 390 (M+H)+.
2. 3α,7-비스(트리메틸실록시)-5β-콜린-6-엔-24-아실아미드(화합물 7)의 제조
플라스크에 순차적으로 건조한 테트라히드로푸란(200 ml) 및 리튬 디이소프로필아미드(193 ml, 2M의 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액) 를 첨가하고, 질소 가스 하에 -70 ℃로 온도를 낮추며, 20 분 동안 교반하고, 트리메틸클로로실란(42 g, 0.385 mol)을 천천히 적가하고, 온도를 -70 ℃로 조절하며 30 min 동안 계속 교반하였다. 혼합액에 3α-히드록시-7-케토-5β-콜린-24-아실아미드(화합물 6)의 테트라히드로푸란 현탁액(15.0 g의 고체가 50 ml의 건조한 테트라히드로푸란에 균일하게 분산됨)을 적가하고, 약 10 분 동안 적가 완료하며, 온도를 약 -70 ℃로 조절하고 1 h 동안 계속 교반하였다. 아이스 배스에서 온도를 낮추고, 반응 혼합액을 포화중탄산나트륨 수용액에 천천히 첨가하여 ??칭하며, 아세트산 에틸(150 ml × 2)로 추출하고, 유기상을 포화중탄산나트륨용액으로 여러번 세척하며(200 ml × 3), 마지막으로 식염수로 세척하고, 건조하며, 농축하여 조생성물을 얻고, 정제를 거치지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 4.75 (q, J=1.6, 4.4Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 7H), 1.66-1.43 (m, 5H), 1.37-1.09 (m, 9H), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.88 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) , 0.18 (s, 9H) , 0.13 (s, 9H); ESI-MS (m/z): 534 (M+H)+.
3. 3α-히드록시-6-에틸리덴-7-케토-5β-콜린-24-아실아미드(화합물 2)의 제조
플라스크에 순차적으로 3α,7-비스(트리메틸실록시)-5β-콜린-6-엔-24-아실아미드(화합물 7, 1.0 g, 1.9 mmol), 건조한 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하고, 질소 가스 하에 -60 ℃로 냉각하며, 10 min 동안 교반하였다. 혼합액에 아세트알데히드(230 ul, 3.8 mmol)를 빠르게 첨가하고, 온도를 약 -60 ℃로 조절하며 15 분 동안 계속 교반하였다. 혼합액에 삼불화붕소 에테르의 디클로로메탄 용액(1.0 mL의 48 % 삼불화붕소 에테르가 5 ml의 건조한 디클로로메탄에 용해됨)을 적가하고, 온도를 -50 ℃로 조절하며 20 min 동안 계속 교반하고, 50 ℃로 승온하고 1 h 동안 교반하였다. 아이스 배스에서 냉각시키고, 교반하면서 반응 혼합액을 포화중탄산나트륨 수용액에 천천히 부어 넣어 ??칭하며, 디클로로메탄(20 ml × 2)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 물 및 식염수로 세척하고, 건조하였다. 농축하여 조생성물을 얻었다. 아세트산 에틸 및 에탄올의 혼합계(mixed system)로 결정화하여 목표 생성물(420 mg, 수율 54 %)을 얻었다.
4. 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(화합물 1)의 제조
실시예 1의 화합물 1의 제조 단계 2와 유사하게, 표제 화합물 1을 얻으며, 수율은 82 %이고, HPLC 순도는 99.6 %이다.
실시예 7: 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산마그네슘염(화합물 8)의 제조
Figure pct00029
10 L의 반응기에 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(화합물 1, 450 g) 및 순수(2.25 kg)을 첨가하고, 교반하면서 수산화나트륨 수용액(42.3 g의 수산화나트륨이 420 g의 물에 용해됨)을 첨가하며, 약 35 ℃의 온도에서 거의 용해되어 맑아질 때까지 교반하고, 여과하며, 약간의 물로 세척하고, 모액을 반응기에 옮기며, 염화마그네슘 수용액(130.5 g의 6수화염화마그네슘이 969 g의 물에 용해됨)을 천천히 적가하고, 204 g의 순수로 세척하여 함께 옮기며, 1.5 h 동안 계속 교반하였다. 여과하고, 중성에 가까워질 때까지 순수로 세척하며, 65 ℃의 온도에서 진공 건조하여 표제 화합물(460 g, 수율 99 %)을 얻고, 순도는 99.8 %이며, 식 (B) 불순물은 0.02 %이고, 식 (C) 불순물은 검출되지 않았다.
Figure pct00030
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ:4.32 (s, 1H), 4.03 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 1.93-0.81(m, 36H), 0.61 (s, 3H).
적외선 스펙트럼(IR) 특징 흡수 피크: 3401±5cm-1, 2935±5cm-1, 2871±5cm-1, 1555±5cm-1, 1449±5cm-1, 1414±5cm-1, 1377±5cm-1, 1159±5cm-1, 1064±5cm-1 및 603±5cm-1.
원자 흡수(Mg2+): 2.82 % (이론값: 2.81 %).
실시예 8: 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜린-24-산나트륨염(화합물 9)의 제조
Figure pct00031
5.0 g의 화합물 1에 10 ml의 무수 메탄올을 첨가하며, 용해되어 맑아질 때까지 교반한 후, 수산화나트륨메탄올 용액(1.0 eq의 NaOH가 2.0 ml의 메탄올에 용해됨)에 천천히 적가하고, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 40 ℃의 워터 배스에서 농축하고, 아세톤(15 ml × 3)을 첨가하여 농축 및 건조하며, 마지막으로 잔여물에 30 ml의 아세톤을 첨가하고 2 h 동안 비팅하며, 여과하고, 실온에서 8 h 동안 진공 건조하여, 4.6 g의 표제 화합물을 얻으며; 수율은 87 %이고, 순도는 99.7 %이며, 식 (B) 불순물은 0.03 %이고, 식 (C) 불순물은 검출되지 않았다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.38(s, 1H), 4.08(s, 1H), 3.50(s, 1H), 3.17-3.13(m, 1H), 1.93-0.81(m, 36H), 0.61(s, 3H)
적외선 스펙트럼(IR) 특징 흡수 피크: 3423±5cm-1, 2958±5cm-1, 2935±5cm-1, 2871±5cm-1, 2122±5cm-1, 1640±5cm-1, 1559±5cm-1, 1451±5cm-1, 1406±5cm-1, 1378±5cm-1, 1160±5cm-1, 1065±5cm-1 및 603±5cm-1.
이온 크로마토그래피(IC)(Na+): 5.19％(이론값: 5.19％).
실시예 9: 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산칼륨염(화합물 10)의 제조
Figure pct00032
5.0 g의 화합물 1에 10 ml의 메탄올을 첨가하며, 용해되어 맑아질 때까지 교반한 후, 수산화칼륨메탄올 용액(0.65 g의 KOH가 2.0 ml의 메탄올에 용해됨)에 천천히 적가하고, 실온에서 2 h 동안 교반하며; 40 ℃의 워터 배스에서 농축하고, 아세톤(10 ml × 3)을 첨가하여 농축 및 건조하며, 잔여물에 30 ml의 아세톤을 첨가하고 1.5 h 동안 비팅하며, 여과하고, 실온에서 8 h 동안 진공 건조하여, 표제 화합물 10을 얻으며, 중량은 4.9 g이고; 수율은 90 %이며, 순도는 99.8 %이고, 식 (B) 불순물은 0.03 %이며, 식 (C) 불순물은 검출되지 않았다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.51(s, 1H), 4.18(s, 1H), 3.50(s, 1H), 3.15-3.10(m, 1H), 1.93-0.81(m, 36H), 0.60(s, 3H).
적외선 스펙트럼(IR) 특징 흡수 피크: 3409±5cm-1, 2935±5cm-1, 2871±5cm-1, 1643±5cm-1, 1555±5cm-1, 1465±5cm-1, 1451±5cm-1, 1404±5cm-1, 1378±5cm-1, 1338±5cm-1, 1159±5cm-1, 1065±5cm-1 및 603±5cm-1.
이온 크로마토그래피(IC)(K+): 8.50％(이론값: 8.52％).
실시예 10: 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산칼슘염(화합물 11)의 제조
Figure pct00033
840 mg의 화합물 1을 취하고, 3.0 ml의 물 및 수산화나트륨 수용액(85 mg의 고체가 2.0 ml의 물에 용해됨)을 첨가하며, 용해되어 맑아질 때까지 교반하고; 염화칼슘 수용액(888 mg의 염화칼슘 고체가 2.5 ml의 물에 용해됨)을 적가하며, 실온에서 16 h 동안 교반하고, 여과하며, 순수로 세척하고 배수하며, 실온에서 8 h 동안 진공 건조하여, 735 mg의 표제 화합물을 얻고; 수율은 84 %이며, 순도는 99.9 %이고, 식 (B) 불순물은 0.01 %이며, 식 (C) 불순물은 검출되지 않았다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.32(s, 1H), 4.02(s, 1H), 3.50(s, 1H), 3.14(m, 1H), 2.09-0.81(m, 36H), 0.61(s, 3H).
적외선 스펙트럼(IR) 특징 흡수 피크: 3407±5cm-1, 2935±5cm-1, 2871±5cm-1, 1553±5cm-1, 1447±5cm-1, 1417±5cm-1, 1377±5cm-1, 1159±5cm-1, 1064±5cm-1 및 603±5cm-1.
원자 흡수(Ca2+): 4.58％(이론값: 4.56％).
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 마치 각 문헌이 개별적으로 참고문헌으로 인용된 것처럼 본 발명에서 참고문헌으로 인용된다. 또한, 본 발명의 상기 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있으며, 이러한 등가 형태도 본 발명에 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위에 속한다는 것을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. (a) 불활성 용매에서, 원-포트(one-pot) 방법으로 식 (Ⅵ) 화합물을 촉매적 수소화하고 금속 수소화물 환원제로 환원하여 식 (Ⅴ) 화합물을 얻는 단계; 및
    (b) 식 (Ⅴ) 화합물을 용매에서 염 형성 및 결정화하여 식 (A) 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 식 (A) 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00034
    식 (A)
    Figure pct00035
    식 (Ⅵ)
    Figure pct00036
    식 (Ⅴ)
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고,
    M은 NH4 +, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 전이 금속 이온이고,
    R1 및 R2는 각각 수소, 히드록시(hydroxy), 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 메톡시(methoxy)로부터 선택되거나, R1 및 R2는 이에 연결되는 N원자와 함께, 치환되거나 비치환된 5원 내지 7원 헤테로고리를 형성하며, 상기 헤테로고리는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (A) 화합물은,
    Figure pct00037
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식 (A) 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서, 상기 불활성 용매는 C1-C4의 알코올, 물, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식 (A) 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서, 알코올은 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), tert-부탄올(tert-butanol), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식 (A) 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서, 상기 불활성 용매는 무수 메탄올, 또는 메탄올:물(v/v)이 1:100 내지 100:1인, 바람직하게는 메탄올:물(v/v)이 0.5:1 내지 5:1인 혼합 용매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식 (A)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    a) 식 (Ⅶ) 화합물을 화합물
    Figure pct00038
    또는 이의 염산염과 축합하여 식 (Ⅵ) 화합물을 얻는 단계; 또는
    b) 루이스 산의 존재하에, 식 (Ⅷ) 화합물을 아세트알데히드와 알돌(Aldol) 축합하여 식 (Ⅵ) 화합물을 얻는 단계
    에 의해 식 (Ⅵ) 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 식 (A) 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00039
    식 (Ⅶ)
    Figure pct00040
    식 (Ⅷ)
    상기 식에서,
    각 그룹의 정의는 제1항에 기재된 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 단계 a)에서 축합제는 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), EDCl, DIC, DCC, HATU, HBTU, TBTU 및 PyBOP로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 HATU, HBTU 및 PyBOP로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 바람직하게는 PyBOP인 것을 특징으로 하는, 식 (A) 화합물의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    c) 식 (Ⅸ) 화합물을 화합물
    Figure pct00041
    또는 이의 염산염과 축합 반응시켜 식 (Ⅹ) 화합물을 얻는 단계; 및
    d) 염기의 존재하에, 식 (Ⅹ) 화합물을 트리메틸클로로실란(trimethylchlorosilane)과 반응시켜 식 (Ⅷ) 화합물을 얻는 단계
    에 의해 식 (Ⅷ) 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 식 (A) 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00042
    식 (Ⅸ)
    Figure pct00043
    식 (Ⅹ)
    상기 식에서,
    각 그룹의 정의는 제1항에 기재된 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 염 형성 및 결정화는,
    (b1) 단계 (a)에서 얻은 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid)을 순수와 혼합하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하며, 거의 용해될 때까지 교반하여, 맑은 용액을 얻는 단계;
    (b2) 상기 맑은 용액에 Mg2+ 또는 Ca2+를 함유하는 수용액을 천천히 적가하고, 침전이 발생할 때까지 계속 교반하는 단계; 및
    (b3) 상기 침전물을 여과하고, 세척하고, 진공 건조하여 식 (A) 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 식 (A) 화합물의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 염 형성 및 결정화는,
    (b4) 단계 (a)에서 얻은 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-산을 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨메탄올 용액을 천천히 적가하며, 거의 용해될 때까지 교반하여, 맑은 용액을 얻는 단계;
    (b5) 상기 맑은 용액을 건조될 때까지 농축하고, 다음 아세톤을 첨가하여 건조하여 고체 잔여물을 얻는 단계; 및
    (b6) 상기 잔여물에 아세톤을 첨가하여 펄핑(pulping)하고, 여과하고, 진공 건조하여 식 (A) 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 식 (A) 화합물의 제조 방법.
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