DE69716767T2

DE69716767T2 - Verfahren zur herstellung von tolterodin

Info

Publication number: DE69716767T2
Application number: DE69716767T
Authority: DE
Inventors: E. Cabaj; R. Gage
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1996-12-31
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2003-06-12
Anticipated expiration: 2017-12-19
Also published as: PT960109E; ES2186018T3; JP4199310B2; CN1151141C; CN1238768A; WO1998029402A1; KR20000069771A; HK1023566A1; ATE226949T1; SK81599A3; NZ336533A; AU717985B2; KR20000057548A; KR100463614B1; AU5956998A; RU2176246C2; PL334375A1; PL191603B1; EP0960109A1; SK283591B6

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Tolterodin (V) einschließlich eines neuen Zwischenprodukts. (R)-Tolterodin-L-tartrat (VI) ist zur Behandlung von Harninkontinenz verwendbar.

2. Beschreibung des Standes der Technik

US 5 382 600 offenbart Tolterodin (V und dessen Tartratsalz) zusammen mit einem Verfahren für dessen Herstellung. (R)-Tolterodin (VI) ist zur Behandlung von Harninkontinenz verwendbar.
Australian Journal of Chemistry, 26, 899-906 (1973) offenbart das Lacton (III).

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Offenbart wird 3,4-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H- benzopyran-2-ol (IV).
Ebenfalls offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung von Tolterodin (V) durch:
(1) Reduzieren des Lactons (III) mit einem Reduktionsmittel unter Bildung der Hydroxyverbindung (IV) und
(2) reduzierendes Aminieren der Hydroxyverbindung (IV) mit Diisopropylamin.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

US 5 382 600 offenbart Tolterodin (V und dessen Tartratsalz) zusammen mit einem Verfahren für dessen Herstellung.
Das verbesserte Verfahren zur Herstellung von Tolterodin ist in den Beispielen 2 und 3 angegeben.
Zweckmäßige Reduktionsmittel umfassen Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminium und Lithiumtri-tert.-butyloxyaluminohydrid; bevorzugt ist Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL).
Zweckmäßigerweise wird das Verfahren zur Umwandlung des Lactons (III) in die entsprechende Hydroxyverbindung (IV) bei Temperaturen von weniger als -15º durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei weniger als oder gleich -20º durchgeführt.
Die Reaktion von 4-Hydroxytoluol (I) mit der ungesättigten Säure (II) ergibt das Lacton (III), das als zwei Enantiomere existieren kann. Wenn das Lacton (III) zu der entsprechenden Hydroxyverbindung (IV) reduziert wird, ergibt die Reduktion des Carbonyls einen sekundären Alkohol mit einem stereogenen Zentrum. Daher bestehen zwei Diastereomerenpaare. Wenn daher der Ausdruck 3,4-Dihydro-6- methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV) verwendet wird, bezeichnet und umfasst er (2R,4R)-, (2S,4R)-, (2S,4S)- und (2R,4S)-3,4-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV). Bei der Umwandlung der Hydroxyverbindung (IV) in Tolterodin (V) geht das Zentrum bei 2 verloren, wobei Tolterodin mit einem stereogenen Zentrum gebildet wird. Diese racemische Verbindung wird später bei der Umwandlung von Tolterodin (V) in (R)-Tolterodin-L-tartrat (VI) aufgetrennt.
Tolterodin (V) ist ein Amin und bildet als solches Säureadditionsalze, wenn es mit Säuren ausreichender Stärke umgesetzt wird. Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen Salze von sowohl anorganischen als auch organischen Säuren. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze sind gegenüber den Entsprechenden freien Aminen bevorzugt, da sie Verbindungen ergeben, die stärker wasserlöslich und kristalliner sind. Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen Salze der folgenden Säuren: Methansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Benzoesäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, CH&sub3;-(CH&sub2;)n-COOH, wobei n 0 bis 4 ist, HOOC- (CH&sub2;)n-COOH, wobei n wie im vorhergehenden definiert ist. Vorzugsweise ist das pharmazeutisch akzeptable Salz von Tolterodin (V) das Tartrat (VI).
Von (R)-Tolerodin-L-tartrat (VI) ist bekannt, dass es zur Behandlung von Harninkontinenz verwendbar ist.

DEFINITIONEN UND ÜBEREINKÜNFTE

Die im folgenden gegebenen Definitionen und Erklärungen gelten für die in diesem gesamten Dokument einschließlich sowohl in der Beschreibung als auch in den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke.

I. Übereinkünfte für Formeln und Definitionen von Variablen

Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Arten angegeben. Die erste Art benutzt ein Präfix zu dem gesamten Namen der Variablen, z. B. "C&sub1;-C&sub4;", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen entsprechend der Mindestzahl und Höchstzahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen bedeuten. Das Präfix ist von der Variablen durch einen Zwischenraum (in der deutschen Übersetzung: -) getrennt. So steht beispielsweise "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (einschließlich isomerer Formen hiervon, sofern nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges gesagt ist). Wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, steht es für den gesamten Kohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen. So steht C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl für eine Gruppe CH&sub3;-(CH&sub2;)n-O-CO- mit n = 0, 1 oder 2. Durch die zweite Art wird der Kohlenstoffatomgehalt lediglich jeden Teils der Definition getrennt angegeben, indem die Bezeichnung "Ci-Cj" eingeklammert und unmittelbar vor (ohne Zwischenraum) den festzulegenden Teil der Definition gesetzt wird. Aufgrund dieser optionalen Übereinkunft besitzt (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl dieselbe Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, da der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;" sich lediglich auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht.
Während in ähnlicher Weise C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl und (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;)alkyl Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen festlegen, unterscheiden sich beide Definitionen, da es erstere Definition ermöglicht, daß entweder der Alkoxy- oder Alkylteil alleine 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält, während letztere Definition beide Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.

II. Definitionen

Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
DC bezeichnet Dünnschichtchromatographie.
HPLC bezeichnet Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
Chromatographie (Säulen- und Flashchromatographie) bezeichnet die Reinigung/Trennung von Verbindungen in der Form (Träger, Elutionsmittel). Selbstverständlich werden die entsprechenden Fraktionen gesammelt und eingeengt, um die gewünschte Verbindung bzw. die gewünschten Verbindungen zu erhalten.
[α]D²&sup5; bezeichnet den Rotationswinkel von linear polarisiertem Licht (spezifische optische Rotation) bei 25º mit der Natrium-D-Linie (589 Å)
"Pharmazeutisch akzeptabel" bezeichnet die Eigenschaften und/oder Substanzen, die aus pharmakologischer/toxikologischer Sicht für den Patienten und aus physikalischer/chemischer Sicht für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker im Hinblick auf Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologischer Verfügbarkeit akzeptabel sind.
Wenn Lösemittelpaare verwendet werden, sind die Verhältnisse der verwendeten Lösemittel als Volumen/Volumen (V/V) angegeben.
DIBAL bezeichnet Diisobutylaluminiumhydrid.

BEISPIELE

Ein Fachmann kann ohne weiteren Arbeitsaufwand unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollem Umfang durchführen. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben, wie die verschiedenen Verbindungen herzustellen und/oder die verschiedenen Verfahren gemäß der Erfindung durchzuführen sind, und sollen lediglich der Erläuterung dienen und in keinster Weise eine Beschränkung der vorhergehenden Offenbarung darstellen. Ein Fachmann erkennt ohne weiteres entsprechende Variationen der Verfahren sowohl hinsichtlich der Reaktanden als auch der Reaktionsbedingungen und -verfahren.

Beispiel 1

3,4-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-on (III)

trans-Zimtsäure (II, 100 g, 675 mmol) wird zu einem mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement und einem Stickstoffeinlass ausgestatteten 1-l-Vierhalsrundkolben gegeben. p-Kresol (I, 76,6 g, 708 mmol) wird in einem Wasserbad auf 60º vorgewärmt und zur Zimtsäure (II) gegeben, wobei anschließend konzentrierte Schwefelsäure (13,0 ml, 243 mmol) zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird unmittelbar darauf auf einen vorgegebenen Wert von 122,5º erhitzt und bei 120-125º üblicherweise 6 h lang gerührt, bis die Reaktion mittels HPLC-Analyse (Säule = Nucleosil C-18; mobile Phase = Acetonitril/Wasser (45/55); Strömungsrate = 1,5 ml/min; Wellenlänge = 254 nm; Probenherstellung =
(1) Auflösen von 6 Tropfen des Reaktionsgemischs in Methyl- tert.-butylether (6 ml), pH-7-Puffer,
(2) Verdünnen von 0,4 ml der organischen Schicht in Acetonitril (5 ml) und Injektion;
die Retentionszeiten sind: trans-Zimtsäure = 3,3 min, p-Kresol = 4,2 min und die Titelverbindung = 20,3 min) oder DC (Aceton/Cyclohexan (20/80), Essisäure (0,5%); Wellenlänge = 254 nm) als beendet beurteilt wurde. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Gemisch auf 100º gekühlt und in einen vorgewärmten Scheidetrichter (500 ml) gegeben. Die untere Schicht, die die Schwefelsäure enthält, wird entfernt und Toluol (280 ml), Wässer (50 ml) und Kaliumcarbonat (47%, 10 ml) werden zu dem Scheidetrichter, der das rohe Produkt enthält, gegeben. Bei Bedarf wird der pH-Wert der wässrigen Schicht mit weiterer 47-%iger Kaliumcarbonatlösung auf einen Wert von zwischen 5 und 8 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird dann einmal mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird auf ein Endvolumen von etwa 150 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Isopropanol (350 ml) wird dann zugegeben und die Destillation wird bis zu einem Volumen von 350 ml fortgesetzt. Isopropanol (150 ml) wird erneut zugegeben und erneut bis 350 ml abdestilliert. Isopropanol (150 ml) wird erneut zugegeben und erneut bis 350 ml abdestilliert. Das Gemisch wird dann unter schnellem Rühren auf 30-40º abgekühlt, bis das Produkt kristallisiert. Das schnelle Rühren wird nach der Kristallisation fortgesetzt. Das Produkt wird auf 0-5º gekühlt und etwa 1 h lang bei dieser Temperatur gehalten, filtriert und mit auf 0-5º gekühltem Isopropanol (200 ml) gewaschen. Wenn der letzte Teil der Waschflüssigkeit gefärbt ist, wird das Waschen fortgesetzt, bis keine weitere Farbe mehr entfernt wird. Die Feststoffe werden dann bei 60º unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp (nicht-korrigiert) = 83-85º.

Beispiel 2

3,4-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV)

3,4-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-ol (III, Beispiel 1,100,0 g, 420,2 mmol) wird zu Toluol (500 ml) gegeben. Das Gemisch wird durch abwechselndes Spülen mit Vakuum und Stickstoff luftfrei gemacht und anschließend auf -21º gekühlt.
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluollösung (DIBAL, 1,5 M, 290 ml, 435 mmol) wird dann langsam während 2 h über einen Zugabetrichter zugegeben, während die Reaktionstemperatur bei -20 bis -25º gehalten wird. Die Reduktion ist üblicherweise erfolgt, wenn die DIBAL-Zugabe beendet ist. Wenn die Reaktion nicht erfolgt ist, kann weiteres DIBAL in Inkrementen zugegeben werden. Wenn die Reaktion erfolgt ist (< 1% Lacton) wird Ethylacetat (45 ml) bei -20º bis -25º über einen Zugabetrichter zugegeben. Es wird eine sehr geringe Wärmeentwicklung beobachtet. Als nächstes wird Citronensäure (23%, 500 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 1 h lang bei 45-50º gerührt (oder über Nacht bei 20-25º gerührt), die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (2 · 300 ml) gewaschen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck auf 250 ml eingeengt. Methanol (500 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird auf 250 ml eingeengt. Die Methanolzugabe und die Destillation werden wiederholt, wobei die Titelverbindung in Methanollösung erhalten wird. Diese Lösung wird zu einem dicken Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisiert, wobei die Titelverbindung (als Diastereomerengemisch) erhalten wird. IR (pur) 3410, 3020, 2925, 1605, 1498, 1447, 1205 und 1010 cm&supmin;¹; MS (m/z, EI) = 240 (Molekülion). Statt die Titelverbindung zu isolieren und zu charakterisieren wird sie normalerweise direkt in die nächste Stufe übernommen.
HPLC (Säule = Zorbax C-8; mobile Phase Acetonitril/Wasser (50/50); Strömungsrate = 1 ml/min; Wellenlänge = 240 nm; Anmerkung: Die Extinktion von Lacton (III) bei 240 nm ist etwa 3,5-mal größer als von Lactol (IV); Probenherstellung:
(1) Zugabe von 3 Tropfen des Reaktionsgemischs zu Methyl- tert.-butylether (1 ml) und Citronensäure (23%, 1 ml) und Schütteln während etwa 1 min.
(2) Waschen der organischen Phase einmal mit Citronensäure (23%, 1 ml) und einmal mit Wasser (1 ml),
(3) Verdünnen der organischen Phase (0,2 ml) in Acetonitril (1 ml) und Injektion;
Anmerkung: Die Methyl-tert.-butyletherschicht muss ausreichend gewaschen werden oder es ist ein unbekannter Peak bei etwa 1,5 min vorhanden; die Retentionszeiten sind:
Rt (Diolnebenprodukt) = 8,0 min, Rt (Lactol II) = 15,9, 16,8 min (zwei Diastereomere), Rt (Lacton III) 25,0 min.

Beispiel 3

Tolterodinhydrochlorid (V)

3,4-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV, Beispiel 2, 100 g) in Methanol (500 ml) wird langsam zu Palladium-auf-Kohle (5%, 22 g, 10,5 mmol) unter Beibehalten eines leichten Stickstoffstroms gegeben. Wenn 3,4-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV) zu schnell ohne einen Stickstoffstrom zugegeben wird, entzündet der Katalysator das Methanol. Diisopropylamin (147,0 ml, 1,05 mol) wird zugegeben und das Gemisch wird mit 45-50 psi und 48º hydriert, bis die Reaktion mittels HPLC als beendet beurteilt wird (< 2% Lactol). Die Reaktion ist üblicherweise nach 10 h erfolgt, kann jedoch über Nacht laufengelassen werden. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und aus der Hydriervorrichtung unter Verwendung einer Spülung mit Methanol (150 ml) entfernt. Das mit der Spüllösung vereinigte Reaktionsgemisch wird über ein Solkaflockenbett (10 g) filtriert. Die Solkaflocken werden sorgfältig mit Methanol (100 ml) gewaschen und das Filtrat wird zur Entfernung des Methanols eingeengt, während Ethylacetat erneut zugegeben wird. Das Volumen dieser Lösung der freien Base der Titelverbindung wird unter Verwendung von Ethylacetat auf 700 ml eingestellt und das Gemisch wird auf 55º erhitzt.
Zur Bildung des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung wird konzentrierte Salzsäure (52,5 ml, 630 mmol) während 15 min zugegeben. Die entstandene Aufschlämmung wird allmählich auf -15 bis -20º gekühlt und 1 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Tolderodinhydrochlorid wird durch Filtration gewonnen, dreimal mit Ethylacetat gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck bei 60º getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp (nicht-korrigiert) = 199-201º.
HPLC-Verfahren: Säule = Nucleosil C-18; mobile Phase = Acetonitril/Ammoniumformiat-Puffer (50/50) des pH-Werts 3; Strömungsrate = 1,5 ml/min; Wellenlänge = 240 nm; die Retentionszeiten sind Rt (Tolterodin) = 8,7 min, Rt (Diolnebenprodukt) = 7,3 min, Rt (Lactol III) = 13,4 und 14,2 min (zwei Diastereomere).
Probenherstellung:
(1) Auflösen von drei Tropfen des Reaktionsgemischs in Methanol (1 ml),
(2) Filtration durch ein Spritzenfilter,
(3) Verdünnen der filtrierten Lösung mit Acetonitril (1 ml) und Injektion.

Beispiel 4

(R)-Tolterodin-L-Tartrat (VI)

Tolterodinhydrochlorid (V), Beispiel 3, 130,0 g, 359 mmol), Methylenchlorid (1,3 l) und Wasser (650 ml) werden vermischt. Das Gemisch wird rasch gerührt, während Natriumhydroxid (50%, 13,0 ml) und Natriumcarbonat (13,0 g, 123 mmol) zugegeben werden. Der durch pH-Papier bestimmte pH- Wert beträgt 10-11. Nach sorgfältigem Rühren während etwa 15 min bilden sich zwei klare homogene Phasen. Das Rühren wird weitere 45 min fortgesetzt, die Schichten werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (2 · 650 ml) gewaschen. Das Methylenchloridgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird in Ethanol (325 ml) gelöst und auf 60-70º erwärmt. L-Weinsäure (80,84 g, 539 mmol), die in heißem Ethanol (810 ml) aufgeschlämmt ist, wird über einen Zugabetrichter bei 60-70º während etwa 30 min zugegeben. Wenn die Zugabe erfolgt ist, wird die Aufschlämmung 1 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt, allmählich auf 0º abgekühlt und 1 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Aufschlämmung wird filtriert, mit Ethanol (2 · 260 ml), das zuvor auf 0º gekühlt wurde, gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck bei 60º getrocknet, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wird.
Das rohe Produkt (136,0 g) und Ethanol (5,44 l) werden vermischt und 30 min lang auf 80º erhitzt. Das Gemisch wird auf die Hälfte des Anfangsvolumens durch Abdestillieren von 2,72 l Ethanol eingeengt. Das Gemisch wird während 1 h allmählich auf 20-25º abgekühlt, in ein Eisbad gegeben und eine weitere Stunde bei 0º gehalten. Das Tolterodin-L-tartrat wird durch Filtration gewonnen, mit Ethanol (2 · 272 ml), das zuvor auf 0º gekühlt wurde, gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck bei 60º getrocknet, wobei das Produkt erhalten wird. Dieses Verfahren wird ein zweites Mal mit 81,0 g von einmal umkristallisiertem Tolterodin-L-tartrat wiederholt, wobei die optisch aktive Titelverbindung erhalten wird.
Fp (nicht-korrigiert) = 210-211º;
[α]²&sup5; (1%, Methanol) = 27,4º.

Beispiel 5

Herstellung von (R)-Tolterodin-L-tartrat in Methanol/Aceton

Tolterodinhydrochlorid (V), Beispiel 3, 130 g, 359 mmol) Methylenchlorid (1,3 l) und Wasser (650 ml) werden gemischt. Die dicke Aufschlämmung wird schnell gerührt, während Natriumhydroxid (50%, 13,0 ml) und Natriumcarbonat (13,0 g, 123 mmol) zugegeben werden. Der durch pH-Papier bestimmte pH-Wert beträgt 10-11. Nach sorgfältigem Rührend während etwa 15 min bilden sich zwei klare homogene Phasen. Das Rühren wird weitere 45 min lang fortgesetzt, die Schichten werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (2 · 650 ml) gewaschen. Das Methylenchloridgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird in Aceton (1,3 l) gelöst, auf 48-50º erwärmt und L-Weinsäure (80,84 g, 539 mmol), die in heißem Methanol (162 ml) aufgeschlämmt wurde, wird über einen Zugabetrichter bei 48-50º während etwa 30 min zugegeben. Der Zugabetrichter wird mit Aceton/Methanol (90/10, 130 ml) gespült und die Aufschlämmung wird 1 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt, bevor sie während 1 h allmählich auf 0º gekühlt wurde. Das Gemisch wird filtriert, mit Aceton (2 · 260 ml), das zuvor auf 0º gekühlt wurde, gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck bei 60º getrocknet, wobei rohes (R)-Tolterodin-L-tartrat erhalten wird.
Rohes (R)-Tolterodin-L-tartrat (115,0 g) und Methanol (1,15 l) werden aufgeschlämmt und 30 min lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Gemisch wird zur Hälfte des Anfangsvolumens durch Abdestillieren von 575 ml Methanol eingeengt, bevor Aceton (3,26 l) während 30 min zugegeben wird. Die entstandene Aufschlämmung wird 1 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt und anschließend während 1 h auf 20-25º allmählich abgekühlt, bevor sie in ein Eisbad gegeben und eine weitere Stunde auf 0º gekühlt wurde. Das Tolterodin-L-tartrat wird durch Filtration gewonnen, mit Aceton (2 · 230 ml), das zuvor auf 0º gekühlt wurde, gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck bei 60º getrocknet, wobei Tolterodin-L-tartrat erhalten wurde. Dieses Verfahren wurde ein zweites Mal mit 82,0 g von einmal umkristallisiertem Tolterodin-L-tartrat wiederholt, wobei die optisch aktive Titelverbindung erhalten wurde.
Fp (nicht-korrigiert) = 210-211º;
[α]²&sup5; (1%, Methanol) = 27,4 REAKTIONSSCHEMA A

Claims

1. 3,4-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV).

2. Verfahren zur Herstellung von Tolterodin (V)

durch:

(1) Reduzieren des Lactons (III)

mit einem Reduktionsmittel unter Bildung der Hydroxyverbindung (IV)

und

(2) reduzierendes Aminieren der Hydroxyverbindung (IV) mit Diisopropylamin.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Reduktionsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe von Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminium und Lithium- tri-tert.-butoxyaluminohydrid.

4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Reduktionsmittel Diisobutylaluminiumhydrid ist.

5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei Stufe (1) bei weniger als -15º durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei Stufe (1) bei weniger als oder gleich -20º durchgeführt wird.