CZ302585B6 - Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou - Google Patents
Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302585B6 CZ302585B6 CZ20070160A CZ2007160A CZ302585B6 CZ 302585 B6 CZ302585 B6 CZ 302585B6 CZ 20070160 A CZ20070160 A CZ 20070160A CZ 2007160 A CZ2007160 A CZ 2007160A CZ 302585 B6 CZ302585 B6 CZ 302585B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tolterodine
- water
- crystallization
- less
- tartaric acid
- Prior art date
Links
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title abstract 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 25
- 229960003553 tolterodine tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002956 ash Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 22
- YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 4,4'-disulfanyldibutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSSCCCC(O)=O YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims description 13
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- OOGJQPCLVADCPB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound C=1C(C)=CC=C(O)C=1C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 5
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical group CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- -1 uric acid (2R, 3R) -2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Zpusob výroby krystalické soli 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou, známé pod názvem R-tolterodin vinan, charakterizovaná temito parametry: a) alespon 90 % všech krystalu se vyskytuje ve velikosti menší než 30 .mi.m, b) alespon 40 % krystalické hmoty je menší než 250 .mi.m, c) maximální velikost krystalu neprevyšuje 800 .mi.m, d) sul obsahuje méne než 0,1 % hmotnostních nežádoucího enantiomeru S tolterodin vinanu, e) analytický test na síranové popely (Pharm. Eur.) poskytne hodnotu nižší než 0,1 %, jenž zahrnuje alespon jednu krystalizaci této látky z vody, pricemž krystalizace z vody je konecným krokem výroby.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká soli 2-[( 1 R)-3-[bis( 1 -methy lethy l)amino]-1 -fenylpropyl]-4-methyIfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou, známého močového spazmolytika, ve výhodné krystalické formě pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dosavadní stav techniky
2-[(lR)-3-[bis(l-methylethyl)amino]-l-fenylpropyl]-4-methylfenol, známý pod názvem tolte15 rodin, popřípadě R tolterodin, se v lékové kompozici používá ve formě soli s kyselinou (2R,3R)
2,3-dihydroxybutandíovou vzorce I
HO.
Ho* COOH (R) (R)
COOH zo V této přihlášce je tato sůl pro jednoduchost nazývána R Tolterodin vinan.
Postup přípravy R Tolterodin vinanu byl popsán v patentu EP 325 571. Konečný stupeň výroby je popsán v příkladu 12 daného dokumentu. Racemický tolterodin je rozpuštěn v ethanolu. K roztoku je přidán alkoholický roztok kyseliny vinné. Směs je na několika minut ohřátá a nás25 ledně ochlazena, čímž se vyvolá krystalízace. K získání Čisté látky je produkt znovu prekrystalizován z ethanolu.
Čistota takto vyrobeného R Tolterodin vinanu obvykle není zcela vyhovující a krystalízace se musí několikrát opakovat. Jak je ukázáno v níže uvedených příkladech, í po třikrát opakovaném překrystalování je stále ještě obsah nežádoucího S-Tolterodinu 0,2 %. Přestože byl obsah organických nečistot vyhovující, ukázalo se, že problémem je anorganické nečistoty, jak se ukazuje z výsledku stanovení síranového popela v množství 0,34 %. tyto hodnoty byly na hranici přijatelnosti a neodpovídaly zpřísňujícím se požadavkům na farmaceutické aktivity ingredience. Opakováním krystalízace klesají koncentrace nečistot jen velmi pomalu za cenu rostoucích ztrát. Otáz35 kou bylo, zda jsou pro farmaceutickou kompozici tyto dosažené čistoty vyhovující, či nikoli.
Problémem byla stabilita farmaceutické kompozice. Aplikace běžně vyráběné farmaceutické kompozice uvedené v citovaném EP 325 571 neposkytla dostatečně stabilní produkt; s časem se vyskytovaly v kompozici degradační produkty ve větší míře, než bylo únosné.
Dalším problémem je, aby kompozice s takto vyrobeným produktem dosáhla požadované rychlosti uvolňování aktivní látky, která pak přímo souvisí s farmakologickým účinkem přípravku. Běžným postup je zmenšení velikosti krystalů. Výše popsanou krystalizaci se získají velké krystaly, které neumožní dostatečně rychlé uvolňování účinné látky a jsou pro použití nevhodné.
Mletí takto získaných krystalů je obtížné. Rozemleté částice významně lepí a mají tendenci ulpívat na zařízení popřípadě tvořit shluky.
Uvedené problémy řeší předkládaný vynález.
- 1 CZ 302585 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je krystalická sůl 2-[(l R)-3-[bis(l-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou, známá pod názvem R-tolterodin vinan, jejíž rozměry jsou
a) alespoň 90 % všech krystalů se vyskytuje ve velikosti menší než 30 pm,
b) alespoň 40% krystalické hmoty s velikostí částic menší než 250 pm,
c) maximální velikost krystalů nepřevyšuje 800 pm, dále jejíž čistotu lze charakterizovat tak, že b) obsahuje méně než 0,1 % hmotnostních nežádoucího enantiomerů S tolterodin vinanu
e) analytický test na síranové popely (Pharm. Eur.) poskytne hodnotu nižší než 0,1 %.
Podstatou je zároveň farmaceutická kompozice s touto krystalickou solí s obsahem dalších pomocných látek, komprimovaná do tablet a opatřená potahem.
Jak se ukázalo, tato kompozice při standardním testu uvolňování účinné látky podle Pharm. Eur. pádlovou metodou při otáčkách 50 min1 v mediu 0,lM HCI je za dobu 5 minut rozpuštěno minimálně 40 % hmotnostních celkového obsahu účinné látky a minimálně 60 % ve fosfátovém pufru pH 6,8 za stejných podmínek.
Kompozice výhodně obsahuje v hmotnostních procentech účinnou látku v množství 1 až 2,5 %, 70 až 95 % plniva, 2 až 10 % desintegrantu a 0,5 až 4 % lubrikantu, přičemž lubrikant je zvolen ze skupiny látek zahrnující stearyl fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, popřípadě jejich kombinaci.
V neposlední řadě je podstatou vynálezu i postup, jak se k této nově nalezené formě substance dopracovat. Postup zahrnuje dosud nepopsaný proces krystalizace z vody.
S výhodou se postupuje tak, že se surový R tolterodin vinan suspenduje ve vodě, suspenze se zahřeje k varu a pří této teplotě se udržuje, dokud nedojde k rozpuštění, načež se provede krystalizace ochlazením roztoku. Výhodně se použije hmotnostní poměr R tolterodin vinan k vodě 1 : 5 až 1 ; 20, přednostně 1 : 7 až 1 : 15.
Postup může být proveden tak, že se nejprve racemická sůl hydrogenbromit tolterodinu převede působením báze na tolterodin, který se následně v roztoku Cl až C3 alkoholu převede reakcí s kyselinou vinnou na vinan a příslušný díastereoizomer se nechá vykrystalizovat, a po případné krystalizaci produktu z ethanolu se provede konečná krystalizace z vody.
Podrobný popis vynálezu
Jednotlivé parametry substance R-Tolterodin vinanu, tak jak jsou popsány, z hlediska problémů, které řeší:
Problém stability farmaceutické kompozice
Známá farmaceutická kompozice s aktivní ingrediencí vyrobenou známým postupem oboje podle patentového spisu EP 325 571, neposkytla vyhovující substanci. Kompozice nebyla stabilní a účinná látka se uvolňovala nedostatečnou rychlostí.
Při podrobném testování stability produktu se ukázalo, že jsou na závadu hořečnaté nebo vápenaté ionty, které způsobují rozklad. Z tohoto důvodu bylo nutno se vyhnout těmto iontům v pomocných látkách. Tyto ionty jsou přítomné v běžně používaných lubrikantech. Z toho důvodu byly pro kompozicí využity lubrikanty ze skupiny látek zahrnující stearyl fumarát sodný, stea-2CZ 302585 B6 rovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, popřípadě jejich kombinace. Tímto se dosáhlo vyhovujících krátkodobých stabilit.
Pri úvahách o dlouhodobě stabilní lékové formě byl zjevný požadavek na odstranění i stopových množství těchto prvků, které se při prvním přiblížení stanovovaly formou síranového popela. Z hlediska stability se tato nečistota tedy ukázalo jako velmi důležitá. Ze zjištění negativního vlivu těchto prvků vyplynulo, substance, která by měla být dlouhodobě stabilní musí vykazovat nízký obsah síranového popela. Jako vyhovující se ukázalo hodnota pod 0,3 %.
io Problém rychlosti uvolňování
R-Tolterodtn vinan je špatně rozpustný ve vodě, a tudíž se daly předpokládat problémy s rychlostí jeho uvolňování do vodných medií. Tato rychlost uvolňování hraje významnou roli v biologické dostupnosti preparátu. Běžný postup, jak zlepšit tuto dostupnost, je mletí produktu.
V případě R-Tolterodinu vinanu se však částice mlely velmi obtížně. Ukazovalo se, že částice obsahují bud’ příliš velké krystaly, nebo vysoký podíl prachových částic, které působily problém při manipulaci s materiálem.
V zásadě bylo možno umlít materiál na velmi drobné částice a dosáhnout tak až například 90 % všech částic s velikostí pod 30 pm. Velmi malé částice však tvořily shluky, které se pravděpodobně ve vodném mediu nerozpadaly, a problém rychlosti uvolňování tak nebyl zcela vyřešen. Pro úspěšnou formulaci se tedy ukázala důležitá podmínka hmotnostních podílů; je tedy nutno, aby alespoň 40% celé hmoty prošlo sítem 250 pm. Poslední podmínkou bylo vyloučení výskytu ojedinělých velkých krystalů. Přestože je jejich počet zcela zanedbatelný, mohou hmotnostně představovat nezanedbatelný podíl. Žádný krystal by tedy neměl přesáhnout velikost 800 pm. Problém nežádoucího S-Tolterodínu
Optická čistota je zjevným důležitým požadavkem pro farmaceutické substance. V případě R
Tolterodinu vinanu obsah opačného enantiomeru po třech krystalizacích z ethanolu je asi 0,2 %. Tato hodnota se zatím jevila jako vyhovující. Požadavky na čistotu produktu využitelného do farmaceutické kompozice se však stále zpřísňují. Substance s obsahem S-tolterodinu méně než 0,1 % vychází lépe vstříc těmto novým požadavkům.
Farmaceutická kompozice
Pri přípravě farmaceutické kompozice byla otázkou, jak ovlivní aktivní farmaceutická ingredience nových parametrů chování farmaceutické kompozice. Kompozice podle vynálezu byla připravena ve formě potahovaných tablet. Ukázalo se, že dosahuje výborných profilů uvolňování účinné látky. Zejména v neutrálním prostředí fosfátového pufru (pH 6,8) dosáhla uvolnění podstatné části účinné látky již v průběhu prvních 5 minut.
Pro spojení dobré rychlosti uvolňování účinné látky se stabilitou farmaceutické kompozice se ukázalo výhodné složení obsahující účinnou látku v množství 1 až 2,5 %, 70 až 95 % plniva, 2 až
10 % desintegrantu a 0,5 až 4 % lubrikantu, přičemž lubrikant je zvolen ze skupiny látek zahrnující stearyl fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, popřípadě jejich kombinací.
Postup přípravy aktivní ingradience
Samotný R Tolterodin vinan patří k farmaceutickým ingrediencím, které jsou za studená ve vodě špatně rozpustné, což vede k výše zmíněným problémům s uvolňováním účinné látky z farmaceutické kompozice do vodných medií. Pravděpodobně byl tento fakt důvodem, proč je v literatuře popsána krystalizace z ethanolu.
-3CZ 302585 B6
Překvapivě se však ukázalo, že krystalizace z vody vede k účinné látce, která odpovídá výše diskutovaným parametrům produktu.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázky znázorňují výsledky měření velikosti částic produktu připraveného podle příkladu 2 mikroskopickou metodou.
io Obr. 1 znázorňuje šarží I, kde je 91,95% všech částic menších než 30 pm; 40,9% hmotnosti materiálu by prošlo sítem 250 pm a maximální velikost krystalu 623 pm.
Obr. 2 znázorňuje šarži II, kde 94,73 % částic je menších než 30 pm; 47,2% hmotnosti materiálu by prošlo sítem 250 pm a maximální velikost krystaluje 439 pm.
!5
Obr. 3 znázorňuje šarži III, kde 89,29% Částic je menších než 30 pm; 41,3 % hmotnosti materiálu by prošlo sítem 250 pm a maximální velikost krystaluje 702 pm.
Příklady provedení vynálezu
Vynález blíže osvětlí následující příklady.
Příklad 1 Farmaceutická kompozice podle EP 325 571
Pro výrobu laboratorních šarží bylo použito kvalitativní složení lékové formy jako pro komerčně prodávaný přípravek.
ao Pro zpracování lékové formy byla použita technologie přímého tabletování.
Komerčně prodávaný přípravek 1 a 2 mg
Léková forma - Potahované tablety
Složení - jádro_- potah
- mikrokrystalická celulóza - hydromeloza
- CaHPO4.2H2O - mikrokiystalická celulóza
- explotab - kyselina stearová
- stearát hořečnatý - oxid titaničitý
- koloidní oxid křemičitý
-4 CZ 302585 B6
Tabulka č. L Stabilní hodnocení vyrobeného produktu (označeno šarže 020104 a komerčně vyráběného přípravku
| šarže | čistota (%) | |||||||||
| neČ. jedn. max. 0,2 %/ suma neč. max. 0,5 % | ||||||||||
| vstup | 3 měsíce | 6 měsíců | ||||||||
| PVC/AI blistr | PVC/PVDC/ Al blistr | PVC/AI blistr | PVC/PVDC/ Al blistr | |||||||
| složení dle orig. | 02 01 04 25°C/ 60% RV | < 0,05 | ΐ 0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | < 0,05 |
| 02 01 04 30aC/ 65% RV | 0,07 | 0,12 | 0,05 | 0,05 | 0,08 | 0,08 | 0,07 | 0,07 | ||
| 02 01 04 40°C/ 75% RV | 0,26 | 0,56 | 0,22 | 0,36 | 0,56 | 0,92 | 0,49 | 0,83 | ||
| Komerční produkt 1 mg 40eC/ 75% RV | 0,28 | 0,67 | 0,39 | 0,86 |
Stabilitní hodnocení bylo provedené ve dvou obalech, PVC a PVC/PVDC.
Vždy u daného typu obalu v levé kolonce obsah nejvýše zastoupené nečistoty a v pravé kolonce suma nečistot.
Po 3 měsících při zátěži 40 °C a 75% relativní vlhkosti došlo k nárůstu všech nečistot v obalu PVC na 0,56 a v obalu PVC/PVDC na 0,36 %.
Po 6 měsících při zátěži 40 °C a 75% relativní vlhkosti došlo k nárůstu všech nečistot v obalu 15 PVC na 0,92 % a v obalu PVC/PVDC na 0,83 % podobně jako u originálního prodávaného přípravku. Viz tabulka č. 1.
Příklad 2 Testování krystalizace
R-Tolterodin vinan byl připraven podle schématu:
Aparatura; skleněná dělička 80 1 opatřená míchadlem
Postup: Hydrobromid tolterodinu 7 byl míchán ve směsi 5% NaiCO^ a dichlormathanu do rozpuštění produktu, cca 1 hod. Organická fáze byla oddělena a přefiltrována. Vodná vrstva byla
- 5 CZ 302585 B6 extrahována ještě 2x dichlormethanem. Spojené organické fáze byly extrahovány vodou a zahuštěny na RVo. Získaná báze tolterodinu byla rozpuštěna v ethanolu a byl přidán roztok kyseliny L(+)vinné v ethanolu. Roztok byl po přidání očka bez míchání ponechán do druhého dne pří teplotě místnosti. Po filtraci byl surový produkt krystalizován z ethanolu, Šarže 1 třikrát, Šarže 11 a III dvakrát, cca 50 litrů rozpouštědla na 1 kg R(+)tolterodinu vinanu. Čtvrtá krystalizace u první šarže a třetí krystalizace u druhé a třetí šarže byly provedeny z vody, cca 10 litrů na 1 kg R(+)tolterodinu vinanu.
Teoretický výtěžek: I 2,1 1 II 4,21 III 4,45 kg
| Skutečný výtěžek: Šarže I: Šarže II: Šarže III: | 1,0 kg, tj. 47,4% 2,4 kg, tj. 57,0 % 2,1 kg, tj. 47,2% | kvalita dle HPLC | 99,63 % 99,70 % 99,84 % | S(-)tolterodin 13,4% |
| 1. krystalizace: Výtěžek: Šarže I: | 0,87 kg, tj. 80,0% | kvalita dle HPLC | 99,77 % | S(-)tolterodin 3,3 % |
| Šarže II: | 1,74 kg, tj. 72,5% | 99,70 % | 3,7% | |
| Šarže III: | 1,60 kg, tj. 76,2% | 99,27 % | 3,2% | |
| II. krystalizace: Výtěžek: Šarže 1: | 0,67 kg, tj. 77,5 % | kvalita dle HPLC | 99,85 % | S(-)tolterodin 0,70% |
| Šarže II: | 1,50 kg, tj. 86,2% | neanalyzováno | 0,76 % | |
| Šarže III: | 1,33 kg, tj. 83,1% | 99,89 % | 0,85 % |
Po dvou krystalizacích z ethanolu byl stále ještě obsah S Tolterodinu nevyhovující.
III. krystalizace:
Výtěžek:
Šarže I: 0,53 kg, tj. 85,5 % kvalita dle HPLC 99,73 % S(-)tolterodin0,19%
Šarže II: 1,26 kg, tj. 84,0 % 99,95 % <0,07 %
Šarže III: 1,13 kg, tj. 85,0 % 100,0% <0,07%
Po provedení krystalizace z vody klesl obsah S Tolterodinu u obou šarží na neměřitelnou hodnotu (<0,07 %), krystalizací z ethanolu se pohyboval stále na hranici přijatelností 0,2 %. Po třech krystalizacích z ethanolu nebyl u Šarže I stále vyhovující obsah síranového popela, dosáhl hodnoty 0,34 %. Proto byla provedena ještě jedna krystalizace.
Šarže I: 0,40 kg, tj. 76,0 % kvalita dle HPLC 99,81 % S(-)tolterodin <0,07%
Po této krystalizací byl obsah síranového popela 0,03 % rovněž obsah S-toIterodinu klesl na očekávanou hodnotu.
U všech Šarží bylo dále bez jakékoli úpravy provedeno měření velikostí Částic mikroskopickou metodou.
Výsledky:
Šarže I (Obrázek 1): 91,95 % všech částic menších než 30 gm; 40,9% hmotnosti materiálu by prošlo sítem 250 gm a maximální velikost krystalu byla 623 gm.
Šarže II (obrázek 2): 94,73 % částic menších než 30 gm; 47,2 % hmotnosti materiálu byl prošlo sítem 250 gm a maximální velikost krystalu byla 439 gm.
-6 CZ 302585 B6
Šarže III (obrázek 3): 89,29 % částic menších než 30 gm; 41,3 % hmotnosti materiálu byl prošlo sítem 250 gm a maximální velikost krystalu byla 702 gm.
Příklad 3
Nejvýhodnější postup výroby API
Hydrobromid tolterodinu 7 v množství 3,4 kg (8,4 mol) byl míchán ve směsí 5% Na2CO3 připraveného rozpuštěním 0,9 kg uhličitanu sodného ve vodě a upraveném objemu na 18 litrů roztoku a 27 litrů dichlormethanu po dobu cca 60 min. Organická fáze byla oddělena, vodná vrstva byla extrahována ještě 2x 5 litry dichlormethanu. Za spojených organických fází bylo oddestilováno rozpouštědlo. Získaná báze tolterodinu byla rozpuštěna v 30 litrech ethanolu a byl přidán roztok 1,26 kg (8,4 mol) kyseliny L(+) vinné v 65 litrech ethanolu. Roztok byl míchán cca 2 hodiny a poté uložen do lednice pri teplotě cca 5 až 8 °C. Druhý den byl vyloučený produkt odfiltrován. Krystaly byly promyty vychlazeným ethanolem a vysušeny. Surový produkt byl nejprve krystalizován z ethanolu, R Tolterodin vinan v množství 2,2 kg byl za refluxu rozpuštěn v 110 litrech ethanolu. Roztok byl ponechán bez míchání samovolně chladnout do druhého dne. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a usušeny. Finální krystalizace byla provedena z vody. Produkt krystalizovaný z ethanolu v množství 1,76 kg byl za refluxu rozpouštěn v 18 litrech vody. Roztok byl ponechán bez míchání samovolně chladnout do druhého dne. Vyloučené krystaly byly odděleny filtrací a usušeny. Bylo získáno 1,5 kg R Tolterodinu vinanu v deklarované kvalitě.
Příklad 4
R Tolterodin vinan vyrobený v příkladu 3 byl použit pro výrobu farmaceutické kompozice přímým tabletováním (tabletování bez předchozích úprav tabletovací směsi).
Složení pro sílu 1 a 2 mg R Tolterodin vinanu.
| jádro | Množství [mg] | Množství [mg] |
| R Tolterodin vinan | 1,00 | 2,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 73,00 | 146,00 |
| Sodná sůl karboxymethylškrobu | 3,50 | 7,00 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,00 | 2,00 |
| Stearylfumarát sodný | 1,50 | 3,00 |
| Celkem | 80,00 | 160,00 |
-7 CZ 302585 B6
| potah | Množství [mg] | Množství [mg] |
| Hypromelosa | 1,75 | 3,50 |
| Macrogol 6000 | 0,30 | 0,60 |
| Oxid titaničitý | 0,15 | 0,40 |
| Oxid železnatý | 0,05 | - |
| Talek | 0,25 | 0,50 |
| Celkem | 2,50 | 5,00 |
Po 6 měsících při podmínkách 40 °C/75 % r.v. i pri 25 °C/60 % r.v. nedochází k nárůstu nečistot. Viz tabulky stabilitního hodnocení.
| Test čistoty Skladovací podmínky: 40 °C/75 % R.V. | ||||
| ěas [měsíc] | Známé nečistoty | Neznámé nečistoty | Suma všech nečistot | Optická čistota (S)enantiomer |
| Max. 0,5 % | Max. 0,5 % | Max. 1,0 % | Max. 0,5 % | |
| 0 | < 0,05 % | < 0,05 % | <0,05% | <0,12% |
| 3 | < 0,05 % | < 0,05 % | < 0,05 % | - |
| 6 | < 0,05 % | <0/05% | < 0,05 % |
Rychlost uvolňování účinné látky za podmínek definovaných v Pharm. Eur. měřeno pádlovou metodou při otáčkách 50 min'!:
Uvolňování účinné látky v 0,1 M HCl
| T[min] | % účinné látky |
| 0 | 0 |
| 5 | 56,6 |
| 10 | 81,07 |
| 15 | 89,95 |
| 20 | 94,28 |
| 30 | 98,51 |
i? Ukazuje se, že již za 5 minut je uvolněno více než 50 % aktivní složky, za 15 minut asi 90 % a po 30 min je uvolněna prakticky všechna účinná látka.
Uvolňování účinné látky ve fosfátovém pufru pri pH 6,8
-8CZ 302585 B6
| T[min] | % účinné látky |
| 0 | 0 |
| 5 | 74,2 |
| 10 | 83,31 |
| 15 | 87,97 |
| 20 | 90,46 |
| 30 | 93,49 |
Za pět minut je rozpuštěno více než 70 % a za 20 minut více než 90 % celkového obsahu účinné látky.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby krystalické soli 2-[( lR)~3-[bis( 1 -methylethyl)amino]-1 -fenylpropyl]-4methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dÍhydroxybutandiovou, známé pod názvem R-tolterodin vinan, která vyhovuje následujícím parametrům:a. alespoň 90 % všech částic se vyskytuje ve velikosti menší než 30 pm,b. alespoň 40 % hmotn. materiálu je menší než 250 pm,c. maximální velikost krystalů nepřevyšuje 800 pm,d. obsahuje méně než 0,1 % hmotn. nežádoucího enantiomeru S tolterodin vinanu,e. analytický test na síranové popely podle Pharm. Eur. poskytne hodnotu nižší než 0,1 %, přičemž se nejprve racemická sůl hydrogenbromid tolterodinu převede působením báze na tolterodin, který se následně v roztoku Cl až C3 alkoholu převede reakcí s kyselinou vinnou na vinan a příslušný diastereo izomer se nechá vykrystalizovat, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu krystalizaci této látky z vody, při níž se surový R tolterodin vinan suspenduje ve vodě, přičemž hmotnostní poměr R tolterodin vinanu k vodě je 1 : 5 až 1:20, suspenze se zahřeje k varu a při této teplotě se udržuje, dokud nedojde k rozpuštění, načež se provede krystalizace z vody ochlazením roztoku, přičemž krystalizace z vody je konečným krokem výroby.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr R tolterodin vinanu k vodě je 1 : 7 až 1 : 15.
- 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se nejprve racemická sůl hydrogenbromid tolterodinu převede působením báze na tolterodin, který se následně v roztoku Cl až C3 alkoholu převede reakcí s kyselinou vinnou na vinan a příslušný diastereo izomer se nechá vykrystalizovat, a po případné krystalizaci produktu z ethanolu se provede konečná krystalizace z vody.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070160A CZ302585B6 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
| PCT/CZ2007/000078 WO2008017278A2 (en) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same |
| US12/376,947 US20100189786A1 (en) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same |
| EP07785505A EP2054372A2 (en) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same |
| EA200900294A EA016325B1 (ru) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Способ получения кристаллического (r)-толтеродина тартрата |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070160A CZ302585B6 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007160A3 CZ2007160A3 (cs) | 2008-10-29 |
| CZ302585B6 true CZ302585B6 (cs) | 2011-07-20 |
Family
ID=39873750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070160A CZ302585B6 (cs) | 2006-08-09 | 2007-02-26 | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302585B6 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0325571A1 (en) * | 1988-01-22 | 1989-07-26 | Kabi Pharmacia AB | New amines, their use and preparation |
| WO1998029402A1 (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare tolterodine |
| US20060194987A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Kovacs Laszlo Z | Process for preparing tolterodine tartrate |
-
2007
- 2007-02-26 CZ CZ20070160A patent/CZ302585B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0325571A1 (en) * | 1988-01-22 | 1989-07-26 | Kabi Pharmacia AB | New amines, their use and preparation |
| WO1998029402A1 (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare tolterodine |
| US20060194987A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Kovacs Laszlo Z | Process for preparing tolterodine tartrate |
| US20060194876A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Kovacs Laszlo Z | Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2007160A3 (cs) | 2008-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5192568B2 (ja) | エスシタロプラムを含む結晶性組成物 | |
| US20070264330A1 (en) | Pharmaceutical formulations of pimavanserin | |
| US20210161860A1 (en) | Immunosuppressant formulation | |
| EP3981399A1 (en) | Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| TW201120034A (en) | Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts | |
| SK2842003A3 (en) | A solid unit dosage form comprising citalopram, crystals of a pharmaceutical acceptable salt of citalopram and method for the manufacture of said crystals | |
| WO2008071966A2 (en) | Pharmaceutical composition of zolpidem | |
| NZ538966A (en) | Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate | |
| CZ302585B6 (cs) | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou | |
| EA016325B1 (ru) | Способ получения кристаллического (r)-толтеродина тартрата | |
| EA015440B1 (ru) | Твердая лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 1 клопидогрела гидросульфата | |
| US20050053652A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| EP3501609A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib | |
| US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CA2877169A1 (fr) | Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procede de preparation | |
| US20110263701A1 (en) | Gabapentin enacarbil compositions | |
| KR20190001714A (ko) | 콜린알포세레이트 고체 입자의 제조방법, 이로부터 제조된 콜린알포세레이트 고형제 및 콜린알포세레이트 입자 | |
| WO2023089101A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising apremilast | |
| DE102010005124A1 (de) | Feste pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Lercanidipin | |
| ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130226 |