CZ2007160A3 - Krystalická sul 2-[(1R)-3-bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methyl-fenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou - Google Patents
Krystalická sul 2-[(1R)-3-bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methyl-fenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007160A3 CZ2007160A3 CZ20070160A CZ2007160A CZ2007160A3 CZ 2007160 A3 CZ2007160 A3 CZ 2007160A3 CZ 20070160 A CZ20070160 A CZ 20070160A CZ 2007160 A CZ2007160 A CZ 2007160A CZ 2007160 A3 CZ2007160 A3 CZ 2007160A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tolterodine
- crystallization
- water
- weight
- tolterodine tartrate
- Prior art date
Links
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title 1
- 229960003553 tolterodine tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 18
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 4,4'-disulfanyldibutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSSCCCC(O)=O YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims description 11
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002956 ash Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- OOGJQPCLVADCPB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound C=1C(C)=CC=C(O)C=1C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZMIOHGDJVPQTCH-VEIFNGETSA-N 2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol;hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 ZMIOHGDJVPQTCH-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPGPEWYJWRWDTP-UHFFFAOYSA-N lithium peroxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-][O-] HPGPEWYJWRWDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titanium dioxide Inorganic materials O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002629 urinary tract spasmolytic agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methyl-fenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou, známá pod názvem R-tolterodin vinan, pricemž a)alespon 90 % všech krystalu se vyskytuje ve velikosti menší než 30 .mi.m, b) alespon 40 % krystalické hmoty je menší než 250 .mi.m, c) maximální velikost krystalu neprevyšuje 800 .mi.m, d) sul obsahuje méne než 0,1 % hmotnostních nežádoucího enantiomeru S tolterodin vinanu, e)analytický test na síranové popely (Pharm. Eur.) poskytne hodnotu nižší než 0,1%. Zpusob její výroby zahrnuje alespon jednu krystalizaci této látky z vody.
Description
Krystalická sůl 2-l(lR)-3-lbis(l-methvlethyi)aminol-l-fenvlpropyl|-4-methvl-fenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-ditivdroxybutandiovou
Oblast techniky
Vynález se týká soli 2-[(lR)-3-[bis(l-methylethyl)amino]-l -fenylpropylj-4-methyl-fenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou, známého močového spazmolytika, ve výhodné krystalické formě pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dosavadní stav techniky
2-[( IR)-3-[bis( 1 -methylethyl)amino]-1 -fenylpropyl]-4-methyl-fenol, známý pod názvem tolterodin, popřípadě R tolterodin, se v lékové kompozici používá ve formě soli s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou vzorce 1 •OH (R>
H°K -COOH
HO' COOH (R)
V této přihlášce je tato sůl pro jednoduchost nazývána R Tolterodin vinan.
Postup přípravy R Tolterodin vinanu byl popsán v patentu EP 325 571. Konečný stupeň výroby je popsán v příkladu 9 daného dokumentu. Racemický tolterodin je rozpuštěn v ethanolu. K roztoku je přidán alkoholický roztok kyseliny vinné. Směs je na několik minut ohřátá a následně ochlazena, čímž se vyvolá krystalizace. K získání čisté látky je produkt znovu překrystalizován z ethanolu.
Čistota takto vyrobeného R Tolterodin vinanu obvykle není zcela vyhovující a krystalizace sc musí několikrát opakovat. Jak je ukázáno v níže uvedených příkladech, i po třikrát opakovaném překrystalování jc stále ještě obsah nežádoucího S-Tolterodinu 0,2 %. Přestože byl obsah organických nečistot vyhovující, ukázalo sc, že problémem jsou anorganické
-r- 4« « »· • · · >·>» * · >
• · « · · * » ·«··<« 4 4·«· • · · «4« « · 4 ««·· 44 ·· ·«·» 4* 4 nečistoty, jak se ukazuje z výsledku stanovení síranového popela v množství 0,34 %. Tyto hodnoty byly na hranici přijatelnosti a neodpovídaly zpřísňujícím se požadavkům na farmaceutické aktivní ingredience. Opakováním krystalizace klesají koncentrace nečistot jen velmi pomalu za cenu rostoucích ztrát. Otázkou bylo, zda jsou pro farmaceutickou kompozici tyto dosažené čistoty vyhovující, čí nikoli.
Problémem byla stabilita farmaceutické kompozice. Aplikace běžně vyráběné farmaceutické kompozice uvedené v citovaném EP 325 571 neposkytla dostatečně stabilní produkt; s časem se vyskytovaly v kompozici degradační produkty ve větší míře, než bylo únosné.
Dalším problémem je, aby kompozice s takto vyrobeným produktem dosáhla požadované rychlosti uvolňování aktivní látky, která pak přímo souvisí s famiakologickým účinkem přípravku. Běžný postup je zmenšeni velikosti krystalů. Výše popsanou krystalizaci se získají velké krystaly, které neumožní dostatečně rychlé uvolňování účinné látky a jsou pro použití nevhodné, Mletí takto získaných krystaluje obtížné. Rozemleté částice významně lepí a mají tendenci ulpívat na zařízení popřípadě tvořit shluky.
Uvedené problémy řeší předkládaný vynález.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je krystalická sůl 2-[(lR)-3-[bis(l-methylethyl)amino]-l-fenylpropyl]-4methyl-fenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou, známá pod názvem Rtolterodm vinan, jejíž rozměry jsou
a) alespoň 90 % všech krystalů se vyskytuje ve velikosti menší než 30 pm, o) alespoň 40 % krystalické hmoty jc menší než 250 pm,
c) maximální velikost krystalů nepřevyšuje 800 pm, dále jejíž čistotu lze charakterizovat tak, že
d) obsahuje méně než 0,1% hmotnostních nežádoucího enantiomeru S tolterodin vinami,
e) analytický test na síranové popely (Pharm. Eur,) poskytne hodnotu nižší než 0,1 %.
Podstatou je zároveň farmaceutická kompozice s touto krystalickou solí s obsahem dalších pomocných látek, komprimovaná do tablet a opatřená potahem.
• · • · · · * φ ··· · « * ··« • ··* · · «· ·«·· ·· ·
Jak se ukázalo, tato kompozice při standardním testu uvolňování účinné látky podle Pharm.
Eur. pádlovou metodou při otáčkách 50 min’ v mediu O,1M HCI je za dobu 5 minut rozpuštěno minimálně 40 % hmotnostních celkového obsahu účinné látky a minimálně 60 % ve fosfátovém pufru pH 6,8 za stejných podmínek.
Kompozice výhodně obsahuje v hmotnostních procentech účinnou látku v množství 1 až 2,5 %, 70 až 95 % plniva, 2 až 10 % desintegrantu a 0,5 až 4 % lubrikantu, přičemž lubrikant je zvolen ze skupiny látek zahrnující slearyl fumaráí sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, popřípadě jejich kombinací.
V neposlední řadě je podstatou vynálezu i postup, jak se k této nově nalezené formě substance dopracovat. Postup zahrnuje dosud nepopsaný proces krystalizace z vody.
S výhodou se postupuje tak, že sc surový R tolterodin vinan suspenduje ve vodě, suspenze se zahřeje k varu a při této teplotě se udržuje, dokud nedojde k rozpuštění, načež se provede krystalizace ochlazením roztoku. Výhodně se použije hmotnostní poměr R tolterodin vinan k vodě 1:5 až 1 : 20, přednostně 1:7 až 1 :15.
Postup může být proveden tak, že se nejprve racemická sůl hydrogenbromid tolterodinu převede působením báze na tolterodin, který se následně v roztoku Cl až C3 alkoholu převede reakcí s kyselinou vinnou na vinan a příslušný diasteroisomer se nechá vykrystalizovat, a po případné krystalizaci produktu z ethanolu se provede konečná krystalizace z vody.
Podrobný popis vynálezu
Jeonotlivé parametry substance R-Tolterodin vinanu, tak jak jsou popsány, z hlediska problémů, které řeší:
Problém stability farmaceutické kompozice
Známá farmaceutická kompozice s aktivní ingrediencí vyrobenou známým postupem, oboje podle patentového spisu EP 325 571, neposkytla vyhovující substanci. Kompozice nebyla stabilní a účinná látka se uvolňovala nedostatečnou rychlostí.
« φ • ♦ · ♦ # ♦ • · · · φ φ » φ v • ·*· ·« «« φ««· φ · φ
Při podrobném testování stability produktu se ukázalo, že jsou na závadu horečnaté nebo vápenaté ionty, které způsobují rozklad. Z tohoto důvodu bylo nutno se vyhnout těmto iontům v pomocných látkách. Tyto iontyjsou přítomné v běžně používaných lubrikantech. Z toho důvodu byly pro kompozici využity lubrikanty ze skupiny látek zahrnující stearyl fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, popřípadě jejich kombinace. Tímto se dosáhlo vyhovujících krátkodobých stabilit.
Při úvahách o dlouhodobě stabilní lékové formě byl zjevný požadavek na odstranění i stopových množství těchto prvků, které se při prvním přiblížení stanovovaly formou síranového popela. Z hlediska stability se tato nečistota tedy ukázalo jako velmi důležitá. Ze zjištění negativního vlivu těchto prvků vyplynulo, substance, která by měla být dlouhodobě stabilní musí vykazovat nízký obsah síranového popela. Jako vyhovující se ukázalo hodnota pod 0,3 %,
Problém rychlosti uvolňování
R-Tolterodin vinan je špatně rozpustný ve vodě, a tudíž se daly předpokládat problémy s rychlostí jeho uvolňování do vodných medií. Tato rychlost uvolňování hraje významnou roli v biologické dostupnosti preparátu. Běžný postup, jak zlepšit tuto dostupnost, je mletí produktu. V případě R-Tolterodinu vinanu se však částice mlely velmi obtížně, Ukazovalo se, že částice obsahují buď příliš velké krystaly nebo vysoký podíl prachových částic, které působily problém s manipulací s materiálem.
V zásadě bylo možno umlet materiál na velmi drobné částice a dosáhnou tak až například 90 % všech částic s velikostí pod 30 pm. Velmi malé částice však tvořily shluky, které se pravděpodobně ve vodném mediu nerozpadaly, a problém rychlosti uvolňování tak nebyl zcela vyřešen. Pro úspěšnou formulaci se tedy ukázalo důležitá podmínka hmotnostních podílů; je tedy nutno, aby alespoň 40 % celé hmoty prošlo sítem 250 pm. Poslední podmínkou bylo vyloučení výskytu ojedinělých velkých krystalů. Přestože je jejich počet zcela zanedbatelný, mohou hmotnostně představovat nezanedbatelný podíl. Žádný krystal by tedy neměl přesáhnout velikost 800 pm.
* · * ···· » t · •499 9 9 9 94 4 • 99 · 9 · 999 ·· ·· · · «9 9· · 9 9· ·
Problém nežádoucího S-Tolterodinu
Optická čistota je zjevným důležitým požadavkem pro farmaceutické substance. V případě R Toiterodinu vinanu obsah opačného enantiomeru po třech krystalizacích z ethanolu je asi 0,2 %. Tato hodnota se zatím jevila jako vyhovující. Požadavky na čistotu produktu využitelného do farmaceutické kompozice se však stále zpřísňují. Substance s obsahem S- toiterodinu méně než 0,1 % vychází lépe vstříc těmto novým požadavkům.
Parmaceutická kompozice
Při přípravě farmaceutické kompozice bylo otázkou, jak ovlivní aktivní farmaceutická ingredience nových parametrů chování farmaceutické kompozice. Kompozice podle vynálezu byla připravena ve formě potahovaných tablet. Ukázalo se, že dosahuje výborných profilů uvolňování účinné látky. Zejména v neutrálním prostředí fosfátového pufru (pH 6,8) dosáhla uvolnění podstatné části účinné látky již v průběhu prvních 5 minut.
Prc spojení dobré rychlosti uvolňování účinné látky se stabilitou farmaceutické kompozice se ukázalo výhodné složení obsahující účinnou látku množství 1 až 2,5 %, 70 až 95 % plniva, 2 až 10 % desintegrantu a 0,5 až 4 % lubrikantu, přičemž lubrikant je zvolen ze skupiny látek zahrnující stearyl fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, popřípadě jejich kombinací.
Postup přípravy aktivní ingredience
Samotný R Tolterodin vinan patří k farmaceutickým ingrediencím, které jsou za studená ve vodě špatně rozpustné, což vede k výše zmíněným problémům s uvolňováním účinné z farmaceutické kompozice do vodných medií. Pravděpodobně byl tento fakt důvodem, proč je v literatuře popsána krystalizace z ethanolu,
Překvapivě se však ukázalo, že krystalizace z vody vede k účinné látce, která odpovídá výše diskutovaným parametrům produktu.
• · « · • · · · · • * · ♦ ·«·« φφ • · • · · · · ·
Přehled obrázků na výkresech
Obrázky znázorňují výsledky měření velikosti částic produktu připraveného podle příkladu 2 mikroskopickou metodou.
Obr. 1 znázorňuje šarži I, kde je 91,95 % všech částic menších než 30 pm; 40,9 % hmotnosti materiálu by prošlo sítem 250pm a maximální velikost krystalu 623 μηι.
Obr. 2 znázorňuje šarži II, kde 94,73 % částic je menších než 30 μηι; 47,2 % hmotnosti materiálu by prošlo sítem 250 pm a maximální velikost krystalu je 439 μην
Obr. 3 znázorňuje šarži III, kde 89,29 % částic je menších než 30 μιη; 41,3 % hmotnosti materiálu by prošlo sítem 250 pm a maximální velikost krystalu je 702 pm.
Příklady provedení vynálezu
Vynález blíže osvětlí následující příklady.
Příklad 1 Farmaceutická kompozice podle EP 325 571
Pro výrobu laboratorních šarží bylo použito kvalitativní složení lékové formy jako pro komerčně prodávaný přípravek.
Pro zpracování lékové formy byla použita technologie přímého tabletování.
Komerčně prodávaný přípravek 1 a 2 mg
Léková forma - Potahované tablety
Složení - jádro
- mikrokrystalická celulóza CaHPO4.2H2O
- explotab stearát hořečnatý
- koloídní oxid křemičitý
- potah
- hypromeloza
- mikrokrystalická celulóza
- kyselina stearová
- oxid titaničitý » « * · · · • · • · · · · » *·· •··· · · ·» · t a · ·· ·
Tabulka č. 1. Stabilitní hodnocení vyrobeného produktu (označeno šarže 020104) a komerčně vyráběného přípravku
| šarže | čistota (%) | |||||||||
| neč. jedn. max. 0,2 %/ suma neč. max. 0,5 % | ||||||||||
| vstup | 3 měsíce | 6 měsíců | ||||||||
| PVC/AI blistr | PVC/PVDC/ AI blistr | PVC/ AI blistr | PVC/PVDC/ AI blistr | |||||||
| složení dle orig. | 02 01 04 25°C/ 60% RV | < 0,05 | < 0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | < 0,05 |
| 02 01 04 30°C/ 65% RV | 0,07 | 0,12 | 0,05 | 0,05 | 0,08 | 0,08 | 0,07 | 0,07 | ||
| 02 01 04 40°C/ 75% RV | 0,26 | 0,56 | 0,22 | 0,36 | 0,56 | 0,92 | 0,49 | 0,83 | ||
| Komerční produkt 1 mg 40°C/ 75% RV | 0,28 | 0,67 | 0,39 | 0,86 |
Stabilitní hodnocení bylo provedeno ve dvou obalech, PVC a PVC/PVDC.
Vždy u daného typu obalu v levé kolonce obsah nejvýše zastoupené nečistoty a v pravé kolonce suma nečistot.
Po 3 měsících při zátěži 40 °C a 75 % relativní vlhkosti došlo k nárůstu všech nečistot v obalu PVC na 0,56 % a v obalu PVC/PVDC na 0,36 %.
Po 6 měsících při zátěži 40 °C a 75 % relativní vlhkosti došlo k nárůstu všech nečistot v obalu PVC na 0,92 % a v obalu PVC/PVDC na 0,83 % podobně jako u originálního prodávaného přípravku. Viz tabulka č. 1.
• · · «·«« 4« ♦ *»* ·· a » » * * · » · · t * a a ··«· ·· »· aaaa ·· a
Příklad 2 Testování krystalizacc
R-Tolterodin vinan byl připraven podle schématu:
HO'·' COOH (R) (R) HO\XOOH
Aparatura: skleněná dělička 80 1 opatřená míchadlem
Postup: Hydrobromid tolterodinu 7 byl míchán ve směsi 5% Na2CO3 a dichlormethanu do rozpuštění produktu, cca 1 hod. Organická fáze byla oddělena a přefiltrována. Vodná vrstva byla extrahována ještě 2x dichlormethanem. Spojené organické fáze byly extrahovány vodou a zahuštěny na RVO. Získaná báze tolterodinu byla rozpuštěna v ethanolu a byl přidán roztok kyseliny L(+) vinné v ethanolu. Roztok byl po přidání očka bez míchání ponechán do druhého dne při laboratorní teplotě. Po filtrací byl surový produkt krystalizován z ethanolu, Šarže I třikrát, Šarže II a 111 dvakrát, cca 50 litrů rozpouštědla na 1 kg R(+)toltcrodinu vinanu. Čtvrtá krystalizace u první šarže a třetí krystalizace u druhé a třetí šarže byly provedeny z vody, cca 10 litrů vody na 1 kg R(+)tolterodinu vinanu.
Teoretický výtěžek: 1 2,11 Π 4,21 III 4,45 kg
| Skutečný výtěžek: | ||
| Šarže I: 1,0 kg, tj. 47,4 % | kvalita dle HPLC 99,63 % | S(-)tolterodin |
| Šarže II: 2,4 kg, tj. 57,0% | 99,70% | |
| Šarže III: 2,1 kg, tj. 47,2 % | 99,84 % | 13,4% |
I. krystalizace.
Výtěžek:
Šarže I: 0,87 kg, tj, 80,0 % kvalita dle HPLC 99,77 % S(-)tolterodin 3,3 %
Šarže II: 1,74 kg, tj. 72,5 % 99,70% 3,7%
Šarže III: 1,60 kg, tj. 76,2 % 99,27 % 3,2% • · • ♦ » * • · · · ff· · ff ff · • · ♦ ff ff ff | ff ff ·· * · · · · · · · · ···· ·· «* ···· ·· ·
II. krystalizace:
Výtěžek:
Šarže I: 0,62 kg, tj. 77,5 % kvalita dle HPLC 99,85 % S(-)tolterodin 0,70 %
Šarže II: 1,50 kg, tj. 86,2 % neanalyzováno 0,76%
Šarže III: 1,33 kg, tj. 83,1 % 99,89% 0,85%
Po dvou krystalizacich s ethanolu byl stále ještě obsah S Tolterodinu nevyhovující.
III. krystalizace:
Výtěžek:
Šarže 1: 0,53 kg, tj, 85,5 % kvalita dle HPLC 99,73 % S(->toltcrodin 0,19 %
Šarže II: 1,26 kg, tj. 84,0 % 99,95 % <0,07%
Šarže III: 1,13 kg, tj. 85,0 % 100,0% <0,07%
Po provedení krystalizace z vody klesl obsah S Tolterodinu u obou šarží na neměřitelnou hodnotu (< 0,07 %), krystalizací z ethanolu se pohyboval stále na hranici přijatelností 0,2 %. Po třech krystalizacich z ethanolu nebyl u šarže I stále vyhovující obsah síranového popela, dosáhl hodnoty 0,34 %, Proto byla provedena ještě jedna krystalizace.
Šarže I: 0,40 kg, tj. 76,0 % kvalita dle HPLC 99,81 % S(-)tolterodin <0,07 %
Po této krystalizací byl obsah síranového popela 0,03 %, rovněž obsah S-tolterodinu klesl na očekávanou hodnotu.
U všech šarží bylo dále bez jakékoli úpravy provedeno měření velikosti částic mikroskopickou metodou.
Výsledky:
Šarže I (obrázek 1): 91,95 % všech Částic menších než 30 pm; 40,9 % hmotnosti materiálu by prošlo sítem 250 pm a maximální velikost krystalu byla 623 pm.
Šarže II (obrázek 2): 94,73 % částic menších než 30 pm; 47,2 % hmotnosti materiálu by prošlo sítem 250 pm a maximální velikost krystalu byla 439 pm.
Šarže III (obrázek 3): 89,29 % Částic menších než 30 pm; 41,3 % hmotnosti materiálu by prošlo sítem 250 pm a maximální velikost krystalu byla 702 pm.
• * • ♦·· ·· ····
Příklad 3
Nej výhodnější postup výroby API
Hydrobromid tolterodinu 7 v množství 3,4 kg (8,4 mol) by! míchán ve směsi 5% Na2CO3 připraveného rozpuštěním 0,9 kg uhličitanu sodného ve vodě a upravením objemu na 18 litrů roztoku a 27 litrů dichlormethanu po dobu cca 60 min. Organická fáze byla oddělena, vodná vrstva byla extrahována ještě 2x 5 litry dichlormethanu. Ze spojených organických fází bylo oddestilováno rozpouštědlo. Získaná báze tolterodinu byla rozpuštěna v 30 litrech ethanolu a byl přidán roztok 1,26 kg (8,4 mol) kyseliny L(+) vinné v 65 litrech ethanolu. Roztok byl míchán cca 2 hodiny a poté uložen do lednice při teplotě cca 5-8 °C, Druhý den byl vyloučený produkt odfiltrován. Krystaly byly promyty vychlazeným ethanolem a vysušeny. Surový produkt byl nejprve krystalizován z ethanolu. R Tolterodin vinan v množství 2,2 kg byl za refluxu rozpuštěn v 110 litrech ethanolu. Roztok byl ponechán bez míchání samovolně chladnout do druhého dne. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a usušeny. Finální krystalizace byla provedena z vody. Produkt krystalizovaný z ethanolu v množství 1,76 kg byl za relluxu rozpuštěn v 18 litrech vody. Roztok byl ponechán bez míchání samovolně chladnout do druhého dne. Vyloučené krystaly byly odděleny filtrací a usušeny. Bylo získáno 1,5 kg R Tolterodinu vinanu v deklarované kvalitě.
Příklad 4
R Tolterodin vinan vyrobený v příkladu 3 byl použit pro výrobu farmaceutické kompozice přímým tabletováním (tabletování bez předchozích úprav tabletovací směsí).
• · • ··· «*«·»· * • ·· · · 9 9 9 9 99 9 99 4
Složení pro sílu 1 a 2 mg R Tolterodin vinanu.
| jádro | Množství [mg] | Množství [mg] |
| R Tolterodin vinan | 1,00 | 2,00 |
| M ikrokryslalická celulóza | 73,00 | 146,00 |
| Sodná sůl karboxymethylškrobu | 3,50 | 7,00 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,00 | 2,00 |
| Stearylfumarát sodný | 1,50 | 3,00 |
| Celkem | 80,00 | 160,00 |
| potah | Množství [mg] | Množství [mg] |
| Hypromelosa | 1,75 | 3,50 |
| Macrogol 6000 | 0,30 | 0,60 |
| Oxid íitaničitý | 0,15 | 0,40 |
| Oxid železnatý | 0,05 | - |
| Talek | 0,25 | 0,50 |
| Celkem | 2,50 | 5,00 |
Po 6 měsících při podmínkách 40 °C/75 % r.v, i při 25 °C/60 % r.v. nedochází k nárůstu nečistot. Viz tabulky stabilitního hodnocení.
| Test čistoty Skladovací podmínky: 40 °C/75 % R.V. | ||||
| čas [měsíc] | Známé nečistoty | Neznámé nečistoty | Suma všech nečistot | Optická čistota (S)enantiomer |
| Max. 0.5 % | Max. 0.5 % | Max. 1.0% | Max. 0.5 % | |
| 0 | < 0,05 % | < 0.05 % | <0.05% | <0.12% |
| 3 | < 0.05 % | <0,05% | < 0.05 % | - |
| 6 | < 0.05 % | < 0.05 % | < 0.05 % |
• · « ··· • « · · · · * »·· ··*· ·· *· ···» ·· ·
Rychlost uvolňování účinné látky za podmínek definovaných v Pharm. Eur., měřeno pádlovou meiodou při otáčkách 50 min'1:
Uvolňování účinné látky v 0,1 M HCI
| T[min] | % účinné látky |
| 0 | 0 |
| 5 | 56,6 |
| 10 | 81,07 |
| 15 | 89,95 |
| 20 | 94,28 |
| 30 | 98,51 |
Ukazuje se, že již za 5 minut je uvolněno více než 50 % aktivní složky, za 15 minut asi 90 % a po 30 min je uvolněna prakticky všechna účinná látka.
Uvolňování účinné látky ve fosfátovém pufru při pH 6,8
| T[min] | % účinné látky |
| 0 | 0 |
| 5 | 74,2 |
| 10 | 83,31 |
| 15 | 87,97 |
| 20 | 90,46 |
| 30 | 93,49 |
Za pel minut jc rozpuštěno více než 70 % a za 20 minut více než 90 % celkového obsahu účinné látky.
Claims (10)
1. Krystalická sůl 2-[( 1 R)-3-[bis(l-methylethyl)amino]-l-fenylpropyl]-4-methyl-fenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou, známá pod názvem R-tolterodin vinan, vyznačující se tím, že
a) alespoň 90 % všech krystalů se vyskytuje ve velikosti menší než 30 pm,
b) alespoň 40 % krystalické hmoty je menší než 250 pm, cj maximální velikost krystalů nepřevyšuje 800 pm,
d) obsahuje méně než 0,1 % hmotnostních nežádoucího enantiomeru S tolterodin vinanu,
e) analytický test na síranové popely (Pharm. Eur.) poskytne hodnotu nižší než 0,1
%.
2. Farmaceutická kompozice s obsahem účinné látky podle nároku 1, vyznačující se tím, zeje společně s alespoň jednou další látkou komprimována do formy tablet, které jsou potaženy alespoň jednou filmotvomou látkou.
3. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že při standardním testu uvolňování účinné látky podle Pharm. Eur. pádlovou metodou při otáčkách 50 min'1 v mediu 0,lM HC1 je za dobu 5 minut rozpuštěno minimálně 40 % hmotnostních celkového obsahu účinné látky a minimálně 60 % ve fosfátovém pufru pH 6,8 za stejných podmínek.
4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, žc je za uvedených podmínek rozpuštěno alespoň 50 % hmotnostních účinné látky v mediu 0,lM HC4 a alespoň 70 % vc fosfátovém pufru.
5. Kompozice podle libovolného z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje v hmotnostních procentech účinnou látku v množství 1 až 2,5 %, 70 až 95 % plniva, 2 až 10 % desintegrantu a 0,5 až 4 % lubnkantu, přičemž lubrikant je zvolen ze skupiny látek zahrnující stearyl fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, popřípadě jejich kombinací.
• · » ···· · ♦ · i · ·« · « ···#» · •··· ·* *· ···· · · ·
6. Způsob výroby R tolterodin vinanu podle nároku 1, vyznačující se lim, že zahrnuje alespoň jednu krystalizaci této látky z vody.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se surový R tolterodin vinan suspenduje ve vodě, suspenze se zahřeje k varu a při této teplotě se udržuje, dokud nedojde k rozpuštění, načež se provede krystalizace ochlazením roztoku.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, ie se použije hmotnostní poměr R tolterodin vinan k vodě 1:5 až 1 : 20.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se použije hmotnostní poměr R tolterodin vinan k vodě 1 : 7 až 1 : 15.
10. Způsob podle nároku 6 až 9, vyznačující se tím, že se nejprve racemická sůl hydrogenbromid tolterodinu převede působením báze na tolterodin, který se následně v roztoku Cl až C3 alkoholu převede reakcí s kyselinou vinnou na vinan a příslušný díasteroisomer se nechá vykrystalizovat, a po případné krystalizaci produktu z ethanolu se provede konečná krystalizace z vody,
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070160A CZ302585B6 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
| PCT/CZ2007/000078 WO2008017278A2 (en) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same |
| US12/376,947 US20100189786A1 (en) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same |
| EP07785505A EP2054372A2 (en) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same |
| EA200900294A EA016325B1 (ru) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Способ получения кристаллического (r)-толтеродина тартрата |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070160A CZ302585B6 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007160A3 true CZ2007160A3 (cs) | 2008-10-29 |
| CZ302585B6 CZ302585B6 (cs) | 2011-07-20 |
Family
ID=39873750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070160A CZ302585B6 (cs) | 2006-08-09 | 2007-02-26 | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302585B6 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
| KR20000057548A (ko) * | 1996-12-13 | 2000-09-25 | 알프레드 엘. 미첼슨 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
| TW200637804A (en) * | 2005-01-10 | 2006-11-01 | Teva Pharma | Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof |
-
2007
- 2007-02-26 CZ CZ20070160A patent/CZ302585B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ302585B6 (cs) | 2011-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210161860A1 (en) | Immunosuppressant formulation | |
| KR20130129300A (ko) | 함량 균일성이 개선된 라사길린 제형 | |
| WO2008019871A2 (de) | Neue salze des wirkstoffs rasagilin | |
| CN102341098A (zh) | 具有高负荷的加巴喷丁前药的口服剂型 | |
| EP3981399A1 (en) | Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| US20140154330A1 (en) | Spherical particles of clopidogrel bisulfate, pharmaceutical composition comprising the same, and preparation method thereof | |
| MX2009002336A (es) | Composiciones de imatinib. | |
| EP2882424A1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| WO2008071966A2 (en) | Pharmaceutical composition of zolpidem | |
| EP2416761B1 (de) | Desfesoterodin in form eines weinsäuresalzes | |
| JP2018530566A (ja) | ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたは薬学上許容できるその塩を含有する医薬組成物 | |
| CZ2007160A3 (cs) | Krystalická sul 2-[(1R)-3-bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methyl-fenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou | |
| US20100189786A1 (en) | Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same | |
| AU2016268477A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CZ2011872A3 (cs) | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu | |
| EA015440B1 (ru) | Твердая лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 1 клопидогрела гидросульфата | |
| JP2024521882A (ja) | フィンゴリモド薬用塩、製造方法、それを含む医薬組成物及び使用 | |
| EP3501609A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib | |
| WO2022025785A1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин | |
| CA2877169A1 (fr) | Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procede de preparation | |
| WO2012153347A2 (en) | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 | |
| CN112826804B (zh) | 一种依托考昔组合物 | |
| EP4433033A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising apremilast | |
| DE102010005124A1 (de) | Feste pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Lercanidipin | |
| CZ298448B6 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130226 |