CA2877169A1 - Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procede de preparation - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide comprenant le mélange d'un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à 2% en poids avec un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique susceptible d'être obtenue par ce procédé.
Description
Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procédé de préparation Domaine de l'invention L'invention a pour objet une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et un procédé pour sa préparation.
Arrière-plan technologique de l'invention La moxifloxacine (Dénomination Commune Internationale - DCI) ainsi que son procédé de synthèse ont été décrits dans le brevet EP 550 903. La moxifloxacine correspond au 1-cyclopropy1-6-fluoro- 1,4-dihydro -8-méthoxy-7 - [(4aS ,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo- [3,4-b] pyridin-6-y1]-4-oxo-3-quinolinecarbolique et possède la formule chimique suivante :
, Y
HN , eZ N N
H-OH
F
0 o La moxifloxacine est un agent antibactérien à large spectre de la classe des fluoroquinolones. Sa forme chlorhydrate est le principe actif de la spécialité
pharmaceutique Avelox (dénommée à Izilox en France). Avelox est commercialisé, entre autres, sous forme de comprimés pelliculés et est indiqué pour le traitement de certaines infections gynécologiques et d'infections respiratoires telles que les sinusites aïgues bactériennes, les bronchites aigües et les pneumonies.
Le chlorhydrate de moxifloxacine existe sous différentes formes polymorphes cristallines correspondant soit à des formes anhydres, soit à des formes hydrates. A titre d'exemple, le brevet US 5,849,752 décrit deux formes cristallines : une première forme cristalline appelée forme I correspondant à un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre (moxifloxacine.HC1) et une seconde forme cristalline appelée forme II
correspondant à un chlorhydrate de moxifloxacine monohydrate (moxifloxacine.HC1.H20).
Arrière-plan technologique de l'invention La moxifloxacine (Dénomination Commune Internationale - DCI) ainsi que son procédé de synthèse ont été décrits dans le brevet EP 550 903. La moxifloxacine correspond au 1-cyclopropy1-6-fluoro- 1,4-dihydro -8-méthoxy-7 - [(4aS ,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo- [3,4-b] pyridin-6-y1]-4-oxo-3-quinolinecarbolique et possède la formule chimique suivante :
, Y
HN , eZ N N
H-OH
F
0 o La moxifloxacine est un agent antibactérien à large spectre de la classe des fluoroquinolones. Sa forme chlorhydrate est le principe actif de la spécialité
pharmaceutique Avelox (dénommée à Izilox en France). Avelox est commercialisé, entre autres, sous forme de comprimés pelliculés et est indiqué pour le traitement de certaines infections gynécologiques et d'infections respiratoires telles que les sinusites aïgues bactériennes, les bronchites aigües et les pneumonies.
Le chlorhydrate de moxifloxacine existe sous différentes formes polymorphes cristallines correspondant soit à des formes anhydres, soit à des formes hydrates. A titre d'exemple, le brevet US 5,849,752 décrit deux formes cristallines : une première forme cristalline appelée forme I correspondant à un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre (moxifloxacine.HC1) et une seconde forme cristalline appelée forme II
correspondant à un chlorhydrate de moxifloxacine monohydrate (moxifloxacine.HC1.H20).
2 PCT/EP2013/063043 D'autres polymorphes anhydres du chlorhydrate de moxifloxacine sont décrits dans EP
2 089 388, EP 1 685 130, EP 1 615 645. Les demandes de brevet EP 2 342 204 et 342 204 décrivent, quant à elles, des formes polymorphes monohydrates.
Les formes polymorphes du chlorhydrate de moxifloxacine peuvent présenter une stabilité
et des propriétés pharmacologiques distinctes, en particulier en matière de biodisponibilité.
A cet égard, on rappellera que les formes hydrates sont généralement décrites comme présentant une vitesse de dissolution plus faible que les formes anhydres.
Le chlorhydrate de moxifloxacine existant sous différentes formes polymorphes, il est donc essentiel d'utiliser des procédés de formulation permettant de contrôler son polymorphisme dans la composition pharmaceutique finale.
Le brevet US 6,610,327 décrit un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de moxifloxacine par granulation par voie humide. Néanmoins, US
6,610,327 ne s'intéresse pas au problème relatif au polymorphisme de la moxifloxacine.
La demande internationale WO 2010/041100 propose une méthode permettant d'obtenir une composition pharmaceutique stable de chlorhydrate de moxifloxacine anhydre. Cette méthode comprend une étape de granulation en voie humide en utilisant, en tant qu'agent mouillant, un solvant organique tel que le dichlorométhane ou l'éthanol.
Enfin, la demande internationale WO 2009/135646 propose un procédé de formulation comprenant le mélange d'un chlorhydrate de moxifloxacine avec au moins un diluent présentant une teneur faible teneur en eau puis la compaction directe ou la granulation en voie sèche du mélange obtenu.
Il existe toujours à l'heure actuelle, un besoin en procédés de formulation du chlorhydrate de moxifloxacine permettant de maintenir sa forme polymorphe de départ.
Résumé de l'invention La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide comprenant les étapes consistant à:
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à 2%
en poids, b) mélanger le chlorhydrate de moxifloxacine avec un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, c) façonner le mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir une forme solide, de préférence un comprimé,
2 089 388, EP 1 685 130, EP 1 615 645. Les demandes de brevet EP 2 342 204 et 342 204 décrivent, quant à elles, des formes polymorphes monohydrates.
Les formes polymorphes du chlorhydrate de moxifloxacine peuvent présenter une stabilité
et des propriétés pharmacologiques distinctes, en particulier en matière de biodisponibilité.
A cet égard, on rappellera que les formes hydrates sont généralement décrites comme présentant une vitesse de dissolution plus faible que les formes anhydres.
Le chlorhydrate de moxifloxacine existant sous différentes formes polymorphes, il est donc essentiel d'utiliser des procédés de formulation permettant de contrôler son polymorphisme dans la composition pharmaceutique finale.
Le brevet US 6,610,327 décrit un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de moxifloxacine par granulation par voie humide. Néanmoins, US
6,610,327 ne s'intéresse pas au problème relatif au polymorphisme de la moxifloxacine.
La demande internationale WO 2010/041100 propose une méthode permettant d'obtenir une composition pharmaceutique stable de chlorhydrate de moxifloxacine anhydre. Cette méthode comprend une étape de granulation en voie humide en utilisant, en tant qu'agent mouillant, un solvant organique tel que le dichlorométhane ou l'éthanol.
Enfin, la demande internationale WO 2009/135646 propose un procédé de formulation comprenant le mélange d'un chlorhydrate de moxifloxacine avec au moins un diluent présentant une teneur faible teneur en eau puis la compaction directe ou la granulation en voie sèche du mélange obtenu.
Il existe toujours à l'heure actuelle, un besoin en procédés de formulation du chlorhydrate de moxifloxacine permettant de maintenir sa forme polymorphe de départ.
Résumé de l'invention La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide comprenant les étapes consistant à:
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à 2%
en poids, b) mélanger le chlorhydrate de moxifloxacine avec un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, c) façonner le mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir une forme solide, de préférence un comprimé,
3 PCT/EP2013/063043 d) soumettre la forme solide obtenue à l'étape c) à une température allant de 35 C à
100 C, et e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage.
De préférence, le chlorhydrate de moxifloxacine de l'étape a) est sous forme anhydre.
Dans certains modes de réalisation, l'étape d) est réalisée de manière à ce que la teneur en eau de la forme solide soit inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5%, voire inférieure à 1,0%.
Dans certains modes de réalisation, le procédé est caractérisé par une ou plusieurs (1, 2, 3,
100 C, et e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage.
De préférence, le chlorhydrate de moxifloxacine de l'étape a) est sous forme anhydre.
Dans certains modes de réalisation, l'étape d) est réalisée de manière à ce que la teneur en eau de la forme solide soit inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5%, voire inférieure à 1,0%.
Dans certains modes de réalisation, le procédé est caractérisé par une ou plusieurs (1, 2, 3,
4, 5, 6, ou 7) des caractéristiques suivantes :
- la forme solide finale obtenue a une teneur en eau inférieure à 2% en poids.
- L'étape e) est réalisée directement à l'issue de l'étape d).
- L'étape d) est réalisée à une température de 45 C à 85 C pendant une durée allant de 10 min à 24h.
- A l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant.
- A l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant et avec au moins un excipient choisi parmi le groupe constitué
par un désintégrant, un lubrifiant, un agent d'écoulement et leurs mélanges.
- L'étape c) comprend les sous-étapes consistant à:
- cl) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape b) en voie sèche de manière à obtenir des granulés et, en option, tamiser les granulés obtenus, - c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape cl) avec un ou plusieurs excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement, et - c3) façonner les granulés obtenus à l'issue de la sous-étape c2) sous la forme de comprimé(s).
- A l'étape c), les formes solides sont obtenues par compression directe ou par granulation en voie sèche.
Un objet supplémentaire selon l'invention est une composition pharmaceutique susceptible d'être obtenue, ou obtenue, par le procédé ci-avant ainsi que l'utilisation de ladite composition pour le traitement d'une maladie infectieuse chez un patient.
Figures La figure 1 fournit un exemple de mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
La figure 2 montre les spectres de diffraction de rayons X sur poudre (XRPD) d'un chlorhydrate de moxifloxacine sous forme anhydre (courbe 1), après traitement pendant plusieurs heures à une humidité relative d'environ 40% (courbe 3) et après séchage (courbe 2). Axe des abscisses : Angle 2 Theta (20 ) et Axe des ordonnées : intensité.
Ces spectres montrent que le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est hygroscopique et a tendance à
se convertir en hydrate en présence d'une humidité relative d'environ 40%. Il est possible de re-convertir l'hydrate formé en une forme polymorphe anhydre par séchage.
La figure 3 montre les spectres de diffraction de rayons X des comprimés selon la présente invention après exposition à une température de 25 C et à une humidité
relative de 60%
(courbe 1) et après exposition à une température de 40 C et à une humidité
relative de 75%
(courbe 2) pendant 1 mois. La courbe 3 correspond au spectre du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre et la courbe 4 correspond au spectre d'un comprimé
placebo (sans moxifloxacine). Axe des abscisses : Angle 2 Theta (20 ) et Axe des ordonnées :
Intensité.
Ces spectres montrent qu'après stockage des comprimés en présence d'une température et d'une humidité relative élevées, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre ne s'est pas converti en une forme hydrate, ce qui atteste de la stabilité de la composition selon l'invention.
Description détaillée de l'invention - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de moxifloxacine La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine. Le procédé selon l'invention concerne plus précisément l'obtention de formes pharmaceutiques solides pelliculées telles que des comprimés pelliculés, de préférence destinés à une administration orale. Comme cela est
- la forme solide finale obtenue a une teneur en eau inférieure à 2% en poids.
- L'étape e) est réalisée directement à l'issue de l'étape d).
- L'étape d) est réalisée à une température de 45 C à 85 C pendant une durée allant de 10 min à 24h.
- A l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant.
- A l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant et avec au moins un excipient choisi parmi le groupe constitué
par un désintégrant, un lubrifiant, un agent d'écoulement et leurs mélanges.
- L'étape c) comprend les sous-étapes consistant à:
- cl) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape b) en voie sèche de manière à obtenir des granulés et, en option, tamiser les granulés obtenus, - c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape cl) avec un ou plusieurs excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement, et - c3) façonner les granulés obtenus à l'issue de la sous-étape c2) sous la forme de comprimé(s).
- A l'étape c), les formes solides sont obtenues par compression directe ou par granulation en voie sèche.
Un objet supplémentaire selon l'invention est une composition pharmaceutique susceptible d'être obtenue, ou obtenue, par le procédé ci-avant ainsi que l'utilisation de ladite composition pour le traitement d'une maladie infectieuse chez un patient.
Figures La figure 1 fournit un exemple de mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
La figure 2 montre les spectres de diffraction de rayons X sur poudre (XRPD) d'un chlorhydrate de moxifloxacine sous forme anhydre (courbe 1), après traitement pendant plusieurs heures à une humidité relative d'environ 40% (courbe 3) et après séchage (courbe 2). Axe des abscisses : Angle 2 Theta (20 ) et Axe des ordonnées : intensité.
Ces spectres montrent que le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est hygroscopique et a tendance à
se convertir en hydrate en présence d'une humidité relative d'environ 40%. Il est possible de re-convertir l'hydrate formé en une forme polymorphe anhydre par séchage.
La figure 3 montre les spectres de diffraction de rayons X des comprimés selon la présente invention après exposition à une température de 25 C et à une humidité
relative de 60%
(courbe 1) et après exposition à une température de 40 C et à une humidité
relative de 75%
(courbe 2) pendant 1 mois. La courbe 3 correspond au spectre du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre et la courbe 4 correspond au spectre d'un comprimé
placebo (sans moxifloxacine). Axe des abscisses : Angle 2 Theta (20 ) et Axe des ordonnées :
Intensité.
Ces spectres montrent qu'après stockage des comprimés en présence d'une température et d'une humidité relative élevées, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre ne s'est pas converti en une forme hydrate, ce qui atteste de la stabilité de la composition selon l'invention.
Description détaillée de l'invention - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de moxifloxacine La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine. Le procédé selon l'invention concerne plus précisément l'obtention de formes pharmaceutiques solides pelliculées telles que des comprimés pelliculés, de préférence destinés à une administration orale. Comme cela est
5 PCT/EP2013/063043 montré dans l'exemple 1 de la présente demande, les formes chlorhydrates de moxifloxacine peuvent présenter une faible stabilité même en présence d'une humidité
relative de 40 %. Une variation de leur teneur en eau peut conduire à leur conversion en d'autres formes polymorphes. Afin d'éviter la conversion de la forme de départ de chlorhydrate de moxifloxacine en une autre forme polymorphe pendant le procédé
de formulation, il est préférable que le chlorhydrate de départ ait une teneur en eau inférieure à 2% en poids.
Le Demandeur a également montré qu'il est possible d'améliorer la stabilité
des formes pharmaceutiques pelliculées finales et de s'assurer que lesdites formes pharmaceutiques contiennent essentiellement un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en soumettant les formes solides obtenues après façonnage à une étape de chauffage avant leur pelliculage.
Cette étape de chauffage est généralement réalisée à une température allant de 35 C à
100 C, et permet de contrôler la teneur en eau des comprimés.
Ainsi, le procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à:
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à 2%
en poids, b) mélanger le chlorhydrate de moxifloxacine avec un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, c) façonner le mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir une forme solide, de préférence un comprimé, et d) soumettre la forme solide obtenue à l'étape c) à une température allant de 35 C à
100 C, et e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage.
Ce procédé permet d'obtenir une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine stable du fait de sa faible teneur en eau. De manière préférée, la teneur en eau de la composition pharmaceutique finale est inférieure à 2% en poids.
Comme ceci est illustré par l'exemple 3, une telle composition est particulièrement stable à
l'humidité
puisque la conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre vers d'autres formes polymorphes n'est pas observée pendant le stockage. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le Demandeur pense qu'une faible différence entre la teneur en eau initiale du chlorhydrate de moxifloxacine et la teneur globale en eau du comprimé permet de limiter les migrations de molécules d'eau au sein de la matrice de formulation et donc la
relative de 40 %. Une variation de leur teneur en eau peut conduire à leur conversion en d'autres formes polymorphes. Afin d'éviter la conversion de la forme de départ de chlorhydrate de moxifloxacine en une autre forme polymorphe pendant le procédé
de formulation, il est préférable que le chlorhydrate de départ ait une teneur en eau inférieure à 2% en poids.
Le Demandeur a également montré qu'il est possible d'améliorer la stabilité
des formes pharmaceutiques pelliculées finales et de s'assurer que lesdites formes pharmaceutiques contiennent essentiellement un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en soumettant les formes solides obtenues après façonnage à une étape de chauffage avant leur pelliculage.
Cette étape de chauffage est généralement réalisée à une température allant de 35 C à
100 C, et permet de contrôler la teneur en eau des comprimés.
Ainsi, le procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à:
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à 2%
en poids, b) mélanger le chlorhydrate de moxifloxacine avec un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, c) façonner le mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir une forme solide, de préférence un comprimé, et d) soumettre la forme solide obtenue à l'étape c) à une température allant de 35 C à
100 C, et e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage.
Ce procédé permet d'obtenir une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine stable du fait de sa faible teneur en eau. De manière préférée, la teneur en eau de la composition pharmaceutique finale est inférieure à 2% en poids.
Comme ceci est illustré par l'exemple 3, une telle composition est particulièrement stable à
l'humidité
puisque la conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre vers d'autres formes polymorphes n'est pas observée pendant le stockage. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le Demandeur pense qu'une faible différence entre la teneur en eau initiale du chlorhydrate de moxifloxacine et la teneur globale en eau du comprimé permet de limiter les migrations de molécules d'eau au sein de la matrice de formulation et donc la
6 PCT/EP2013/063043 conversion du chlorhydrate de moxifloxacine de départ vers d'autres formes polymorphes durant le stockage des formes pharmaceutiques finales.
une forme solide doit être interprétée de manière générique comme signifiant que le procédé selon l'invention permet d'obtenir une ou plusieurs formes solides identiques.
Au sens de l'invention, la teneur en eau d'un composé est obtenue en divisant la quantité
en poids d'eau associée audit composé (par exemple par hygroscopie) par le poids total dudit composé et en multipliant le quotient obtenu par 100 de manière à
obtenir un pourcentage.
Le chlorhydrate de moxifloxacine utilisé pour la mise en oeuvre du procédé
selon l'invention correspond soit à une forme polymorphe spécifique, soit à un mélange de formes polymorphes. De préférence, le mélange est enrichi en une forme polymorphe de chlorhydrate de moxifloxacine: il comprend ainsi au moins 90% en poids, de préférence au moins 95% en poids, de manière encore plus préférée au moins 97% en poids d'une forme polymorphe spécifique de chlorhydrate de moxifloxacine.
Dans un mode de réalisation préféré, le chlorhydrate de moxifloxacine est anhydre. Au sens de l'invention un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre désigne une substance de chlorhydrate de moxifloxacine dont la forme cristalline majoritaire qui le compose ne comprend pas de molécules d'eau insérées dans son réseau cristallin.
Néanmoins, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre peut contenir une faible quantité d'eau résiduelle.
Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le Demandeur pense que ces molécules d'eau peuvent s'absorber à la surface du cristal ou se loger dans les canaux formés par les cristaux. Ainsi, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre selon l'invention peut comprendre une teneur en eau inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids. Une teneur en eau inférieure à 1,5% en poids englobe une teneur en eau inférieure à
1,2%, une teneur inférieure à 1,0%, une teneur inférieure à 0,8%, une teneur en eau inférieure à 0,6%, une teneur en eau inférieure à 0,4%, une teneur en eau inférieure à 0,3%
en poids.
Le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre selon l'invention peut correspondre à
l'une quelconque des formes polymorphes anhydres décrites dans l'état de la technique. En particulier, il peut s'agir d'une des formes cristallines anhydres décrites dans EP 2 089 388, EP 1 685 130, US 2010/0152229 et EP 1 615 645 ainsi que leurs mélanges.
une forme solide doit être interprétée de manière générique comme signifiant que le procédé selon l'invention permet d'obtenir une ou plusieurs formes solides identiques.
Au sens de l'invention, la teneur en eau d'un composé est obtenue en divisant la quantité
en poids d'eau associée audit composé (par exemple par hygroscopie) par le poids total dudit composé et en multipliant le quotient obtenu par 100 de manière à
obtenir un pourcentage.
Le chlorhydrate de moxifloxacine utilisé pour la mise en oeuvre du procédé
selon l'invention correspond soit à une forme polymorphe spécifique, soit à un mélange de formes polymorphes. De préférence, le mélange est enrichi en une forme polymorphe de chlorhydrate de moxifloxacine: il comprend ainsi au moins 90% en poids, de préférence au moins 95% en poids, de manière encore plus préférée au moins 97% en poids d'une forme polymorphe spécifique de chlorhydrate de moxifloxacine.
Dans un mode de réalisation préféré, le chlorhydrate de moxifloxacine est anhydre. Au sens de l'invention un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre désigne une substance de chlorhydrate de moxifloxacine dont la forme cristalline majoritaire qui le compose ne comprend pas de molécules d'eau insérées dans son réseau cristallin.
Néanmoins, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre peut contenir une faible quantité d'eau résiduelle.
Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le Demandeur pense que ces molécules d'eau peuvent s'absorber à la surface du cristal ou se loger dans les canaux formés par les cristaux. Ainsi, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre selon l'invention peut comprendre une teneur en eau inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids. Une teneur en eau inférieure à 1,5% en poids englobe une teneur en eau inférieure à
1,2%, une teneur inférieure à 1,0%, une teneur inférieure à 0,8%, une teneur en eau inférieure à 0,6%, une teneur en eau inférieure à 0,4%, une teneur en eau inférieure à 0,3%
en poids.
Le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre selon l'invention peut correspondre à
l'une quelconque des formes polymorphes anhydres décrites dans l'état de la technique. En particulier, il peut s'agir d'une des formes cristallines anhydres décrites dans EP 2 089 388, EP 1 685 130, US 2010/0152229 et EP 1 615 645 ainsi que leurs mélanges.
7 PCT/EP2013/063043 Par exemple, la forme polymorphe majoritaire composant le chlorhydrate de moxifloxacine est une forme cristalline monochlorhydrate de moxifloxacine anhydre. Ce monochlorhydrate de moxifloxacine anhydre peut avoir un spectre de diffraction des rayons X exprimé en termes d'angles 20 comprenant les pics de diffraction d'angle 20 suivants : 7,1 0,2, 8,8 0,2, 13,1 0,2, 13,9 0,2, 16,6 0,2, 17,7 0,2 et 22,1 0,02.
Les excipients pharmaceutiques utiles pour la mise en oeuvre de l'étape b) comprennent notamment les diluants, les liants, les agents désintégrants, les agents lubrifiants et les agents d'écoulement. D'autres excipients peuvent être également rajoutés tels que les colorants et les aromatisants. Dans un mode de réalisation préféré, à l'étape b) du procédé, le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant, et facultativement avec au moins un excipient choisi parmi un agent d'écoulement, un lubrifiant et un agent désintégrant.
Les excipients à utiliser pour la mise en oeuvre de l'étape b) ainsi qu'éventuellement pour une autre étape du procédé, varient en fonction de la méthode de façonnage utilisée (étape c) du procédé) et du profil de libération du principe actif souhaité.
On pourra se référer à l'ouvrage de référence Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009) qui décrit un grand nombre d'excipients en relation avec la méthode de façonnage et le profil de libération recherchée pour le principe actif. Les excipients préférés au sens de l'invention sont décrits plus avant dans la présente description.
Durant l'étape d), les formes de dosage sont généralement chauffées à une température allant de 35 C à 100 C, de préférence de 50 C à 100 C. De préférence, les formes solides obtenues à l'issue de l'étape d) présentent une teneur en eau inférieure à 2%
en poids.
Une température de chauffage comprise dans une gamme allant de 35 C à 100 C, englobe une température de chauffage allant de 40 C à 90 C, de 40 C à 85 C, de 45 C à
80 C, de 45 C à 85 C,de 50 C à 90 C ou encore de 60 C à 85 C.Dans certains modes de réalisations, durant l'étape d), les formes de dosage peuvent être chauffées à
une température allant de 35 C à 80 C, ce qui englobe un chauffage de 35 C à 40 C, de 40 C à
45 C, de 45 C à 50 C,de 50 C à 55 C, de 55 C à 60 C, de 60 C à 65 C, de 65 C
70 C, de 70 C à 75 C et de 80 C . Les formes solides peuvent être soumises, à une température allant de 35 C à 65 C voire à une température allant de 40 C à 60 C.
La durée de l'étape d) est variable et dépend des moyens utilisés pour sa mise en oeuvre.
En général, la durée de l'étape d) varie de quelques minutes à quelques heures voire
Les excipients pharmaceutiques utiles pour la mise en oeuvre de l'étape b) comprennent notamment les diluants, les liants, les agents désintégrants, les agents lubrifiants et les agents d'écoulement. D'autres excipients peuvent être également rajoutés tels que les colorants et les aromatisants. Dans un mode de réalisation préféré, à l'étape b) du procédé, le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant, et facultativement avec au moins un excipient choisi parmi un agent d'écoulement, un lubrifiant et un agent désintégrant.
Les excipients à utiliser pour la mise en oeuvre de l'étape b) ainsi qu'éventuellement pour une autre étape du procédé, varient en fonction de la méthode de façonnage utilisée (étape c) du procédé) et du profil de libération du principe actif souhaité.
On pourra se référer à l'ouvrage de référence Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009) qui décrit un grand nombre d'excipients en relation avec la méthode de façonnage et le profil de libération recherchée pour le principe actif. Les excipients préférés au sens de l'invention sont décrits plus avant dans la présente description.
Durant l'étape d), les formes de dosage sont généralement chauffées à une température allant de 35 C à 100 C, de préférence de 50 C à 100 C. De préférence, les formes solides obtenues à l'issue de l'étape d) présentent une teneur en eau inférieure à 2%
en poids.
Une température de chauffage comprise dans une gamme allant de 35 C à 100 C, englobe une température de chauffage allant de 40 C à 90 C, de 40 C à 85 C, de 45 C à
80 C, de 45 C à 85 C,de 50 C à 90 C ou encore de 60 C à 85 C.Dans certains modes de réalisations, durant l'étape d), les formes de dosage peuvent être chauffées à
une température allant de 35 C à 80 C, ce qui englobe un chauffage de 35 C à 40 C, de 40 C à
45 C, de 45 C à 50 C,de 50 C à 55 C, de 55 C à 60 C, de 60 C à 65 C, de 65 C
70 C, de 70 C à 75 C et de 80 C . Les formes solides peuvent être soumises, à une température allant de 35 C à 65 C voire à une température allant de 40 C à 60 C.
La durée de l'étape d) est variable et dépend des moyens utilisés pour sa mise en oeuvre.
En général, la durée de l'étape d) varie de quelques minutes à quelques heures voire
8 PCT/EP2013/063043 quelques jours. L'étape d) peut durer de quelques minutes, par exemple 10 min, à quelques heures, par exemple 24h.
Dans certains modes de réalisation, l'étape d) peut durer de 1 min à 8h, typiquement de 5 min à 2h. Dans certains modes de réalisation, l'étape d) dure de 5 min à lh, ce qui englobe une durée de 5 min à 10 min, de 10 min à 15 min, de 15 min à 20 min, de 20 min à 30 min, de 30 min à 40 min, de 40 min à 50 min, de 50 min à 60 min, et de 10 min à 45 min.
Par exemple l'étape d) peut avoir une durée allant de 15 min à 30 min.
Dans d'autres modes de réalisation, l'étape d) peut durer quelques heures, par exemple de 2h à 24h, ce qui englobe une durée de 2h à 5h, 5h à 10h, de 10h à 18h et de 18h à 24h.
Par exemple, l'étape d) est réalisée à une température de 45 C à 100 C, de préférence 45 C
à 85 C, pendant une durée allant de 10 min à 24h.
L'étape d) permet d'ajuster la teneur en eau des formes solides. Par exemple, elle peut permettre d'abaisser la teneur en eau à une valeur inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids voire inférieure à 1% et même inférieure à 0,5%.
L'étape d) peut permettre, en outre, d'éliminer les molécules d'eau de cristallisation, permettant ainsi de convertir les hydrates de moxifloxacine.HC1 éventuellement présents en chlorhydrate de moxifloxacine anhydre.
Les conditions de mise en oeuvre de l'étape d) peuvent donc être adaptées de manière à
obtenir un tel résultat.
II va de soi que la durée et la température de chauffage de l'étape d) est fonction de la teneur en eau des formes solides. A titre d'exemple, si les formes solides comprennent un pourcentage en eau d'au moins de 4%, la forme solide peut être soumise à une température comprise entre 70 C-100 C, typiquement 80 C, pendant une durée d'environ 2h-24h, afin d'obtenir une forme solide finale stable comprenant essentiellement du moxifloxacine.HC1 anhydre. Si la forme solide comprend une teneur en eau proche de 2% un chauffage de la forme solide à environ 50 C-70 C, par exemple à environ 65 C, pendant 5-30 min peut être suffisant.
L'étape d) peut être réalisée par tout moyen connu de l'homme du métier.
L'étape d) peut être, par exemple, mise en oeuvre à l'aide d'une étuve, sur lit fluidisé ou directement dans la turbine d'enrobage. Lorsque l'étape d) est mise en oeuvre dans une étuve, la température de chauffage correspond à la température de l'atmosphère de l'étuve. Lorsque l'étape d) est mise en oeuvre sur lit fluidisé ou dans une turbine d'enrobage, la température de chauffage correspond à la température de l'air d'admission.
Dans certains modes de réalisation, l'étape d) peut durer de 1 min à 8h, typiquement de 5 min à 2h. Dans certains modes de réalisation, l'étape d) dure de 5 min à lh, ce qui englobe une durée de 5 min à 10 min, de 10 min à 15 min, de 15 min à 20 min, de 20 min à 30 min, de 30 min à 40 min, de 40 min à 50 min, de 50 min à 60 min, et de 10 min à 45 min.
Par exemple l'étape d) peut avoir une durée allant de 15 min à 30 min.
Dans d'autres modes de réalisation, l'étape d) peut durer quelques heures, par exemple de 2h à 24h, ce qui englobe une durée de 2h à 5h, 5h à 10h, de 10h à 18h et de 18h à 24h.
Par exemple, l'étape d) est réalisée à une température de 45 C à 100 C, de préférence 45 C
à 85 C, pendant une durée allant de 10 min à 24h.
L'étape d) permet d'ajuster la teneur en eau des formes solides. Par exemple, elle peut permettre d'abaisser la teneur en eau à une valeur inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids voire inférieure à 1% et même inférieure à 0,5%.
L'étape d) peut permettre, en outre, d'éliminer les molécules d'eau de cristallisation, permettant ainsi de convertir les hydrates de moxifloxacine.HC1 éventuellement présents en chlorhydrate de moxifloxacine anhydre.
Les conditions de mise en oeuvre de l'étape d) peuvent donc être adaptées de manière à
obtenir un tel résultat.
II va de soi que la durée et la température de chauffage de l'étape d) est fonction de la teneur en eau des formes solides. A titre d'exemple, si les formes solides comprennent un pourcentage en eau d'au moins de 4%, la forme solide peut être soumise à une température comprise entre 70 C-100 C, typiquement 80 C, pendant une durée d'environ 2h-24h, afin d'obtenir une forme solide finale stable comprenant essentiellement du moxifloxacine.HC1 anhydre. Si la forme solide comprend une teneur en eau proche de 2% un chauffage de la forme solide à environ 50 C-70 C, par exemple à environ 65 C, pendant 5-30 min peut être suffisant.
L'étape d) peut être réalisée par tout moyen connu de l'homme du métier.
L'étape d) peut être, par exemple, mise en oeuvre à l'aide d'une étuve, sur lit fluidisé ou directement dans la turbine d'enrobage. Lorsque l'étape d) est mise en oeuvre dans une étuve, la température de chauffage correspond à la température de l'atmosphère de l'étuve. Lorsque l'étape d) est mise en oeuvre sur lit fluidisé ou dans une turbine d'enrobage, la température de chauffage correspond à la température de l'air d'admission.
9 PCT/EP2013/063043 L'étape e) de pelliculage est réalisée à l'issue de l'étape d). Les étapes d) et e) sont donc consécutives. De préférence, l'étape e) est réalisée directement à l'issue de l'étape d).
L'étape e) peut être réalisée selon les procédés classiques de pelliculage décrits dans l'état de la technique. A titre d'exemple, cette étape peut être réalisée par pulvérisation de l'agent d'enrobage en solution ou en suspension dans un solvant (par exemple un alcool en C1-05 tel que l'éthanol) ou dans une solution aqueuse ou hydroalcoolique à la surface des formes solides. Cette pulvérisation pouvant être suivie d'une étape de séchage afin d'éliminer les traces éventuelles de solvant. Typiquement, l'étape d'enrobage peut être réalisée dans une turbine d'enrobage. De manière remarquable, l'étape e) de pelliculage ne modifie pas de manière significative la teneur en eau de la forme solide.
Par ailleurs, les étapes b) et c) du procédé sont réalisées, de préférence, dans des conditions sèches c'est-à-dire en l'absence de solvant ou d'agent de mouillage, en particulier en l'absence d'eau. Dans ces conditions, l'étape b) conduit à l'obtention d'un mélange de chlorhydrate de moxifloxacine et d'excipients se présentant sous la forme d'une poudre sèche. Cette poudre sèche peut être façonnée, par exemple, par compression directe ou par granulation en voie sèche.
Il n'est pas nécessaire, pour obtenir une composition finale stable comprenant du moxifloxacine chlorhydrate sous forme essentiellement anhydre, d'utiliser au cours du procédé des excipients présentant une faible teneur en eau ou de contrôler le taux d'hygrométrie ambiant, puisque l'étape d) de chauffage peut permettre à la fois d'éliminer l'eau présente dans les excipients par hygroscopie et/ou les molécules d'eau de cristallisation éventuellement associées aux molécules de moxifloxacine.
Néanmoins, dans certains modes de réalisation du procédé selon l'invention, l'étape b) et/ou c) est/sont réalisées en présence d'un degré d'hygrométrie inférieur à
45%, de préférence de 20% à 40%. Dans des modes de réalisation spécifiques, les étapes b) et c) sont réalisées en présence d'une humidité relative (RH) inférieure à 40%.
Dans d'autres modes de réalisation, on peut mettre en oeuvre, dans les étapes précédant l'étape e) d'enrobage, des excipients présentant une faible teneur globale en eau, généralement inférieure à 6% en poids, voire inférieure à 4% en poids et même inférieure à
2% en poids. La teneur globale en eau des excipients peut être calculée en additionnant les teneurs en eau des excipients mis en oeuvre dans les étapes précédant l'étape e) d'enrobage, chaque teneur en eau étant pondérée par la quantité en poids de l'excipient correspondant et en divisant la somme obtenue par le poids total des excipients.
L'étape e) peut être réalisée selon les procédés classiques de pelliculage décrits dans l'état de la technique. A titre d'exemple, cette étape peut être réalisée par pulvérisation de l'agent d'enrobage en solution ou en suspension dans un solvant (par exemple un alcool en C1-05 tel que l'éthanol) ou dans une solution aqueuse ou hydroalcoolique à la surface des formes solides. Cette pulvérisation pouvant être suivie d'une étape de séchage afin d'éliminer les traces éventuelles de solvant. Typiquement, l'étape d'enrobage peut être réalisée dans une turbine d'enrobage. De manière remarquable, l'étape e) de pelliculage ne modifie pas de manière significative la teneur en eau de la forme solide.
Par ailleurs, les étapes b) et c) du procédé sont réalisées, de préférence, dans des conditions sèches c'est-à-dire en l'absence de solvant ou d'agent de mouillage, en particulier en l'absence d'eau. Dans ces conditions, l'étape b) conduit à l'obtention d'un mélange de chlorhydrate de moxifloxacine et d'excipients se présentant sous la forme d'une poudre sèche. Cette poudre sèche peut être façonnée, par exemple, par compression directe ou par granulation en voie sèche.
Il n'est pas nécessaire, pour obtenir une composition finale stable comprenant du moxifloxacine chlorhydrate sous forme essentiellement anhydre, d'utiliser au cours du procédé des excipients présentant une faible teneur en eau ou de contrôler le taux d'hygrométrie ambiant, puisque l'étape d) de chauffage peut permettre à la fois d'éliminer l'eau présente dans les excipients par hygroscopie et/ou les molécules d'eau de cristallisation éventuellement associées aux molécules de moxifloxacine.
Néanmoins, dans certains modes de réalisation du procédé selon l'invention, l'étape b) et/ou c) est/sont réalisées en présence d'un degré d'hygrométrie inférieur à
45%, de préférence de 20% à 40%. Dans des modes de réalisation spécifiques, les étapes b) et c) sont réalisées en présence d'une humidité relative (RH) inférieure à 40%.
Dans d'autres modes de réalisation, on peut mettre en oeuvre, dans les étapes précédant l'étape e) d'enrobage, des excipients présentant une faible teneur globale en eau, généralement inférieure à 6% en poids, voire inférieure à 4% en poids et même inférieure à
2% en poids. La teneur globale en eau des excipients peut être calculée en additionnant les teneurs en eau des excipients mis en oeuvre dans les étapes précédant l'étape e) d'enrobage, chaque teneur en eau étant pondérée par la quantité en poids de l'excipient correspondant et en divisant la somme obtenue par le poids total des excipients.
10 PCT/EP2013/063043 Les teneurs en eau du chlorhydrate de moxifloxacine et des excipients peuvent être déterminées à l'aide de l'une quelconque des méthodes analytiques décrites dans l'état de la technique. On peut, par exemple, mettre en oeuvre la méthode de titration de Karl Fisher telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne Chapitre 2.5.12 (Ph.Eur.
2.5.12) à l'aide du titrateur Metrohm 7012 KF Titrino@.
Dans certains cas, il peut être avantageux de ne pas intégrer l'ensemble des excipients dans le mélange formé à l'étape b). Une fraction des excipients peut être conservée de manière à
être intégrée ultérieurement dans le procédé, de préférence pendant l'étape c) de façonnage. Au cours l'étape c) de façonnage, on peut ajouter un ou plusieurs excipients choisis parmi un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
L'ajout d'un lubrifiant et/ou d'un agent d'écoulement pendant l'étape c) permet de faciliter le façonnage en comprimés et d'en améliorer les propriétés pharmaco-techniques. L'ajout du désintégrant à la fois dans l'étape b) et dans l'étape c) du procédé peut permettre d'améliorer les propriétés de libération du principe actif dans la forme pharmaceutique finale.
Ainsi, dans certains modes de réalisation du procédé selon l'invention, l'étape c) de façonnage comprend les sous étapes consistant à:
cl) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape c) en voie sèche de manière à obtenir des granulés, c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape cl) avec un ou plusieurs excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement, et c3) préparer des comprimés à partir des granulés obtenus à la sous-étape c2), de préférence par compression.
L'étape de granulation cl) comprend généralement le compactage du mélange obtenu à
l'étape b) de manière à obtenir des briquettes (slug en anglais) qui sont ensuite concassés et tamisés afin d'obtenir des granulés. Le compactage peut être réalisé à
l'aide d'un compacteur à rouleaux.
Avantageusement, à l'étape c2), on peut mélanger les granulés avec au moins un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
L'étape c3) peut être réalisée à l'aide d'une presse à comprimés.
2.5.12) à l'aide du titrateur Metrohm 7012 KF Titrino@.
Dans certains cas, il peut être avantageux de ne pas intégrer l'ensemble des excipients dans le mélange formé à l'étape b). Une fraction des excipients peut être conservée de manière à
être intégrée ultérieurement dans le procédé, de préférence pendant l'étape c) de façonnage. Au cours l'étape c) de façonnage, on peut ajouter un ou plusieurs excipients choisis parmi un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
L'ajout d'un lubrifiant et/ou d'un agent d'écoulement pendant l'étape c) permet de faciliter le façonnage en comprimés et d'en améliorer les propriétés pharmaco-techniques. L'ajout du désintégrant à la fois dans l'étape b) et dans l'étape c) du procédé peut permettre d'améliorer les propriétés de libération du principe actif dans la forme pharmaceutique finale.
Ainsi, dans certains modes de réalisation du procédé selon l'invention, l'étape c) de façonnage comprend les sous étapes consistant à:
cl) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape c) en voie sèche de manière à obtenir des granulés, c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape cl) avec un ou plusieurs excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement, et c3) préparer des comprimés à partir des granulés obtenus à la sous-étape c2), de préférence par compression.
L'étape de granulation cl) comprend généralement le compactage du mélange obtenu à
l'étape b) de manière à obtenir des briquettes (slug en anglais) qui sont ensuite concassés et tamisés afin d'obtenir des granulés. Le compactage peut être réalisé à
l'aide d'un compacteur à rouleaux.
Avantageusement, à l'étape c2), on peut mélanger les granulés avec au moins un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
L'étape c3) peut être réalisée à l'aide d'une presse à comprimés.
11 PCT/EP2013/063043 Dans un mode particulier de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que:
- à l'étape b) le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec, au moins, un diluant, un désintégrant, un liant, un agent d'écoulement et un lubrifiant, et - à la sous-étape c2), les granulés sont mélangés avec, au moins, un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
Dans un mode de réalisation préféré, les quantités d'excipients et de chlorhydrate de moxifloxacine mises en oeuvre au cours du procédé permettent d'obtenir une composition pharmaceutique finale comprenant de:
- de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine anhydre, - de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids de désintégrant, - de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids de liant, - de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids de diluant, - de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids de lubrifiant, - de 0,1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'agent d'écoulement et, - de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage.
Les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, la teneur en eau de la composition pharmaceutique finale est inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids.
Il va de soi que la composition pharmaceutique peut comprendre des excipients supplémentaires tels que des colorants ou des arômes.
Le désintégrant, l'agent d'écoulement et le lubrifiant de l'étape b) peuvent être identiques ou différents de ceux de l'étape c2).
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, l'homme du métier pourra se référer à
des ouvrages de référence tels que Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; Twenty first Edition, 2005) et utiliser les dispositifs et les matières premières disponibles dans le commerce. Il va de soi que le procédé
selon l'invention peut comprendre des étapes supplémentaires à celles précédemment décrites telles que des étapes de séchage d'un ou de plusieurs des excipients introduits aux étapes b) et/ou c) de manière à abaisser leur teneur en eau ou des étapes de détermination de la teneur en eau des excipients et du chlorhydrate de moxifloxacine avant son utilisation. Par
- à l'étape b) le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec, au moins, un diluant, un désintégrant, un liant, un agent d'écoulement et un lubrifiant, et - à la sous-étape c2), les granulés sont mélangés avec, au moins, un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
Dans un mode de réalisation préféré, les quantités d'excipients et de chlorhydrate de moxifloxacine mises en oeuvre au cours du procédé permettent d'obtenir une composition pharmaceutique finale comprenant de:
- de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine anhydre, - de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids de désintégrant, - de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids de liant, - de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids de diluant, - de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids de lubrifiant, - de 0,1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'agent d'écoulement et, - de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage.
Les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, la teneur en eau de la composition pharmaceutique finale est inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids.
Il va de soi que la composition pharmaceutique peut comprendre des excipients supplémentaires tels que des colorants ou des arômes.
Le désintégrant, l'agent d'écoulement et le lubrifiant de l'étape b) peuvent être identiques ou différents de ceux de l'étape c2).
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, l'homme du métier pourra se référer à
des ouvrages de référence tels que Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; Twenty first Edition, 2005) et utiliser les dispositifs et les matières premières disponibles dans le commerce. Il va de soi que le procédé
selon l'invention peut comprendre des étapes supplémentaires à celles précédemment décrites telles que des étapes de séchage d'un ou de plusieurs des excipients introduits aux étapes b) et/ou c) de manière à abaisser leur teneur en eau ou des étapes de détermination de la teneur en eau des excipients et du chlorhydrate de moxifloxacine avant son utilisation. Par
12 PCT/EP2013/063043 ailleurs, le procédé selon l'invention peut comprendre une étape de détermination de la teneur en eau dans la forme solide avant la mise en oeuvre de l'étape d) afin d'ajuster la durée et la température de chauffage de cette étape.
- Excipients adaptés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention Dans les différents modes de réalisation du procédé selon l'invention, différents types d'excipients peuvent être employés. Les excipients préférés sont choisis parmi les diluants, les liants, les lubrifiants, les agents d'écoulement et les désintégrants.
Un diluant au sens de la présente invention peut être un ou plusieurs composés capables de densifier le principe actif pour obtenir la masse désirée. Les diluants englobent les phosphates minéraux, par exemple le phosphate de calcium dibasique, les sucres tels que le lactose hydraté ou anhydre, le mannitol, la cellulose et ses dérivés ainsi que les amidons. A
titre d'exemple, un diluant adapté pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peut être choisi parmi la cellulose microcristalline, l'amidon pré-gélatinisé, le phosphate de calcium dibasique et leurs mélanges.
Le liant peut être un ou plusieurs composés capables d'améliorer l'agrégation du principe actif avec le diluant. On peut citer, à titre d'exemple, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose, la povidone (polyvinylpyrrolidone) et les copolymères de N-viny1-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (copovidone) Le lubrifiant peut être un ou plusieurs composés capables d'empêcher les problèmes liés à
la préparation de formes sèches, comme les problèmes de collage et/ou de grippage qui surviennent au niveau des machines lors de la compression ou du remplissage.
Les lubrifiants préférés sont des acides gras ou des dérivés d'acides gras comme le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium, le stéarate de zinc, ou l'acide stéarique, les polyalkylèneglycols, notamment le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium ou le talc.
Les lubrifiants préférés selon l'invention sont le talc, les sels de stéarates et leurs mélanges.
L'agent d'écoulement éventuellement employé dans le procédé selon invention peut être choisi parmi les composés qui contiennent du silicium, par exemple de la silice colloïdale anhydre ou de la silice précipitée.
Le désintégrant peut être un ou plusieurs composés choisis parmi la polyvinyl pyrrolidone réticulée (crospovidone), la carboxyméthyl cellulose réticulée (telle que la croscarmellose de sodium) ou non-réticulée et le glycolate d'amidon sodique.
- Excipients adaptés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention Dans les différents modes de réalisation du procédé selon l'invention, différents types d'excipients peuvent être employés. Les excipients préférés sont choisis parmi les diluants, les liants, les lubrifiants, les agents d'écoulement et les désintégrants.
Un diluant au sens de la présente invention peut être un ou plusieurs composés capables de densifier le principe actif pour obtenir la masse désirée. Les diluants englobent les phosphates minéraux, par exemple le phosphate de calcium dibasique, les sucres tels que le lactose hydraté ou anhydre, le mannitol, la cellulose et ses dérivés ainsi que les amidons. A
titre d'exemple, un diluant adapté pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peut être choisi parmi la cellulose microcristalline, l'amidon pré-gélatinisé, le phosphate de calcium dibasique et leurs mélanges.
Le liant peut être un ou plusieurs composés capables d'améliorer l'agrégation du principe actif avec le diluant. On peut citer, à titre d'exemple, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose, la povidone (polyvinylpyrrolidone) et les copolymères de N-viny1-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (copovidone) Le lubrifiant peut être un ou plusieurs composés capables d'empêcher les problèmes liés à
la préparation de formes sèches, comme les problèmes de collage et/ou de grippage qui surviennent au niveau des machines lors de la compression ou du remplissage.
Les lubrifiants préférés sont des acides gras ou des dérivés d'acides gras comme le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium, le stéarate de zinc, ou l'acide stéarique, les polyalkylèneglycols, notamment le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium ou le talc.
Les lubrifiants préférés selon l'invention sont le talc, les sels de stéarates et leurs mélanges.
L'agent d'écoulement éventuellement employé dans le procédé selon invention peut être choisi parmi les composés qui contiennent du silicium, par exemple de la silice colloïdale anhydre ou de la silice précipitée.
Le désintégrant peut être un ou plusieurs composés choisis parmi la polyvinyl pyrrolidone réticulée (crospovidone), la carboxyméthyl cellulose réticulée (telle que la croscarmellose de sodium) ou non-réticulée et le glycolate d'amidon sodique.
13 PCT/EP2013/063043 Enfin l'agent d'enrobage peut comprendre un dérivé de la cellulose tel qu'une méthylcellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose (HPMC) et une hydroxyméthylcellulose, une povidone, un polyéthylène glycol, une cire ou encore un alcool polyvinylique. Il peut contenir en outre un colorant tel qu'un oxyde de fer ou un oxyde d'aluminium, un opacifiant et/ou un plastifiant. L'agent d'enrobage peut correspondre à une composition commerciale telle que la composition Opadry II
commercialisée par Colorcon.
Dans un mode de réalisation particulier, les excipients sont choisis de manière à ce que la composition pharmaceutique finale comprenne:
- un désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement réticulée, un glycolate d'amidon sodique et leurs mélanges, - un liant est choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une povidone, une hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose et leurs mélanges, - un diluant est choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré-gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate, un phosphate de sodium de préférence dibasique et leurs mélanges, - un lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par les sels de stéarate, en particulier le stéarate de magnésium, le talc et leurs mélanges - un agent d'écoulement choisi parmi un composé du silicium, de préférence une silice colloïdale, et - un agent d'enrobage choisi parmi les agents d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone Dans un autre mode de réalisation particulier, les excipients sont choisis de manière à ce que la composition pharmaceutique finale comprenne:
- un désintégrant choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement réticulée et leurs mélanges, - un liant choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une povidone, une hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose (HPMC) et leurs mélanges, - un diluant choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré-gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate et leurs mélanges,
commercialisée par Colorcon.
Dans un mode de réalisation particulier, les excipients sont choisis de manière à ce que la composition pharmaceutique finale comprenne:
- un désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement réticulée, un glycolate d'amidon sodique et leurs mélanges, - un liant est choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une povidone, une hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose et leurs mélanges, - un diluant est choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré-gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate, un phosphate de sodium de préférence dibasique et leurs mélanges, - un lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par les sels de stéarate, en particulier le stéarate de magnésium, le talc et leurs mélanges - un agent d'écoulement choisi parmi un composé du silicium, de préférence une silice colloïdale, et - un agent d'enrobage choisi parmi les agents d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone Dans un autre mode de réalisation particulier, les excipients sont choisis de manière à ce que la composition pharmaceutique finale comprenne:
- un désintégrant choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement réticulée et leurs mélanges, - un liant choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une povidone, une hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose (HPMC) et leurs mélanges, - un diluant choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré-gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate et leurs mélanges,
14 PCT/EP2013/063043 - un lubrifiant choisi parmi le groupe constitué par les sels de stéarate, en particulier le stéarate de magnésium, le talc et leurs mélanges - un agent d'écoulement choisi parmi un composé du silicium, de préférence une silice colloïdale, et - un agent d'enrobage choisi parmi les agents d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique obtenue à l'issue du procédé comprend une copovidone, une croscarmellose de sodium, un amidon pré-gélatinisé, une cellulose microcristalline, de la silice colloïdale, du stéarate de magnésium et un agent d'enrobage à base d'alcool polyvinylique.
Comme cela a été précisé ci-avant, le chlorhydrate de moxifloxacine est de préférence une forme polymorphe anhydre ou un mélange de formes polymorphes enrichi en une forme polymorphe anhydre.
La quantité de moxifloxacine présente dans la forme de dosage finale correspond à une quantité efficace d'un point de vue pharmaceutique. Cette quantité peut être comprise entre 50 mg et 1 g. De préférence, la quantité de moxifloxacine par unité de dosage est comprise entre 300 mg et 600 mg. Elle est typiquement d'environ 400 mg.
- Compositions pharmaceutiques et leurs utilisations Un objet supplémentaire de la présente invention est une composition pharmaceutique susceptible d'être obtenue ou obtenue par le procédé selon l'invention.
Cette composition pharmaceutique peut être caractérisée en ce qu'elle comprend :
- de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine, - de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids d'un désintégrant, - de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids d'un liant, - de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids d'un diluant, - de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant, - de 0.1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement et, - de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage.
Les excipients et le chlorhydrate de moxifloxacine préférés correspondent à
ceux précédemment cités dans la description du procédé selon l'invention (voir en particulier le paragraphe intitulé Excipients adaptés pour la mise en oeuvre du procédé
selon l'invention ..
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique obtenue à l'issue du procédé comprend une copovidone, une croscarmellose de sodium, un amidon pré-gélatinisé, une cellulose microcristalline, de la silice colloïdale, du stéarate de magnésium et un agent d'enrobage à base d'alcool polyvinylique.
Comme cela a été précisé ci-avant, le chlorhydrate de moxifloxacine est de préférence une forme polymorphe anhydre ou un mélange de formes polymorphes enrichi en une forme polymorphe anhydre.
La quantité de moxifloxacine présente dans la forme de dosage finale correspond à une quantité efficace d'un point de vue pharmaceutique. Cette quantité peut être comprise entre 50 mg et 1 g. De préférence, la quantité de moxifloxacine par unité de dosage est comprise entre 300 mg et 600 mg. Elle est typiquement d'environ 400 mg.
- Compositions pharmaceutiques et leurs utilisations Un objet supplémentaire de la présente invention est une composition pharmaceutique susceptible d'être obtenue ou obtenue par le procédé selon l'invention.
Cette composition pharmaceutique peut être caractérisée en ce qu'elle comprend :
- de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine, - de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids d'un désintégrant, - de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids d'un liant, - de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids d'un diluant, - de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant, - de 0.1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement et, - de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage.
Les excipients et le chlorhydrate de moxifloxacine préférés correspondent à
ceux précédemment cités dans la description du procédé selon l'invention (voir en particulier le paragraphe intitulé Excipients adaptés pour la mise en oeuvre du procédé
selon l'invention ..
15 PCT/EP2013/063043 Un exemple de composition selon l'invention comprend :
- de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine, - de 1% à 8% en poids d'un désintégrant de préférence le glycolate de sodium disodique et/ou la croscarmellose de sodium, - de 2% à 6% d'un liant, de préférence la copovidone - de 18% à 30% en poids d'un diluant, de préférence choisi parmi la cellulose microcristalline, le phosphate de calcium dibasique, l'amidon prégélatinisé
- de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium et/ou le talc, - de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement de préférence la silice colloïdale, et - de 1% à 5% d'un agent d'enrobage, de préférence à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
Un autre exemple de composition selon l'invention comprend :
- de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine, - de 4% à 8% en poids de croscarmellose de sodium en tant qu'agent désintégrant, - de 2% à 4% en poids de copovidone en tant que liant, - de 18% à 25% en poids d'un mélange de cellulose microcristalline et d'amidon pré-gélatinisé en tant que diluant, - de 2,5% à 3,5% d'un mélange de magnésium de stéarate et de talc en tant que lubrifiant, et - de 1% à 2% de silice colloïdale en tant qu'agent d'écoulement.
Ladite composition peut comprendre 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
II va de soi que la composition pharmaceutique selon l'invention comprend une teneur en eau inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids, de manière encore plus préférée inférieure à 1% voire inférieure à 0,5%. Il va également de soi que le chlorhydrate de moxifloxacine est essentiellement sous forme anhydre.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut être conditionnée dans tout type d'emballage. Par exemple, lorsque que la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous la forme de comprimés, ces comprimés peuvent être conditionnés dans des flacons, ou dans des plaquettes, par exemple de type blister Alu-Alu.
L'invention a
- de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine, - de 1% à 8% en poids d'un désintégrant de préférence le glycolate de sodium disodique et/ou la croscarmellose de sodium, - de 2% à 6% d'un liant, de préférence la copovidone - de 18% à 30% en poids d'un diluant, de préférence choisi parmi la cellulose microcristalline, le phosphate de calcium dibasique, l'amidon prégélatinisé
- de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium et/ou le talc, - de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement de préférence la silice colloïdale, et - de 1% à 5% d'un agent d'enrobage, de préférence à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
Un autre exemple de composition selon l'invention comprend :
- de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine, - de 4% à 8% en poids de croscarmellose de sodium en tant qu'agent désintégrant, - de 2% à 4% en poids de copovidone en tant que liant, - de 18% à 25% en poids d'un mélange de cellulose microcristalline et d'amidon pré-gélatinisé en tant que diluant, - de 2,5% à 3,5% d'un mélange de magnésium de stéarate et de talc en tant que lubrifiant, et - de 1% à 2% de silice colloïdale en tant qu'agent d'écoulement.
Ladite composition peut comprendre 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
II va de soi que la composition pharmaceutique selon l'invention comprend une teneur en eau inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids, de manière encore plus préférée inférieure à 1% voire inférieure à 0,5%. Il va également de soi que le chlorhydrate de moxifloxacine est essentiellement sous forme anhydre.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut être conditionnée dans tout type d'emballage. Par exemple, lorsque que la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous la forme de comprimés, ces comprimés peuvent être conditionnés dans des flacons, ou dans des plaquettes, par exemple de type blister Alu-Alu.
L'invention a
16 PCT/EP2013/063043 également comme objet un flacon ou une plaquette contenant des comprimés selon l'invention.
La composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à une administration par voie orale. Elle peut être utilisée dans le traitement de maladies infectieuses chez un sujet.
Les maladies infectieuses d'intérêt englobent certaines infections respiratoires (bronchites, sinusites, pneumonies) ou gynécologiques.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement d'une maladie infectieuse chez un sujet comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition selon l'invention, en particulier d'une composition pharmaceutique obtenue par le procédé selon l'invention.
Les exemples ci-après ont pour but d'illustrer l'invention sans pour autant en limiter la portée.
Exemple 1 : Etude de la stabilité du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre Le spectre de diffraction des rayons X sur poudre du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est illustré dans la figure 2 (voir courbe 1).
Le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est exposé pendant plusieurs heures à
une humidité relative d'environ 40%, ce qui entraîne une augmentation de sa teneur en eau. A
la fin de l'exposition, la teneur en eau du principe actif est d'environ 4% en poids. Comme l'atteste le spectre XRPD (voir courbe 3, Figure 2), le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre a été converti en une forme polymorphe hydrate. De tels résultats illustrent la faible stabilité du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en présence d'un taux d'humidité
de 40%. La conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate devient significative pour une teneur en eau supérieure à 2%.
Le séchage de la forme hydrate obtenue pendant plusieurs heures permet de diminuer sa teneur en eau à une valeur inférieure à 1% en poids, ce qui conduit à sa conversion en forme anhydre de départ (voir courbe 2, Figure 2). Cette expérience démontre la possibilité
d'éliminer les molécules d'eau de cristallisation et de revenir à la forme polymorphe anhydre de départ par une simple étape de chauffage, et ceci en dépit des fortes interactions existant entre les molécules de moxifloxacine et les molécules d'eau de cristallisation.
La composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à une administration par voie orale. Elle peut être utilisée dans le traitement de maladies infectieuses chez un sujet.
Les maladies infectieuses d'intérêt englobent certaines infections respiratoires (bronchites, sinusites, pneumonies) ou gynécologiques.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement d'une maladie infectieuse chez un sujet comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition selon l'invention, en particulier d'une composition pharmaceutique obtenue par le procédé selon l'invention.
Les exemples ci-après ont pour but d'illustrer l'invention sans pour autant en limiter la portée.
Exemple 1 : Etude de la stabilité du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre Le spectre de diffraction des rayons X sur poudre du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est illustré dans la figure 2 (voir courbe 1).
Le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est exposé pendant plusieurs heures à
une humidité relative d'environ 40%, ce qui entraîne une augmentation de sa teneur en eau. A
la fin de l'exposition, la teneur en eau du principe actif est d'environ 4% en poids. Comme l'atteste le spectre XRPD (voir courbe 3, Figure 2), le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre a été converti en une forme polymorphe hydrate. De tels résultats illustrent la faible stabilité du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en présence d'un taux d'humidité
de 40%. La conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate devient significative pour une teneur en eau supérieure à 2%.
Le séchage de la forme hydrate obtenue pendant plusieurs heures permet de diminuer sa teneur en eau à une valeur inférieure à 1% en poids, ce qui conduit à sa conversion en forme anhydre de départ (voir courbe 2, Figure 2). Cette expérience démontre la possibilité
d'éliminer les molécules d'eau de cristallisation et de revenir à la forme polymorphe anhydre de départ par une simple étape de chauffage, et ceci en dépit des fortes interactions existant entre les molécules de moxifloxacine et les molécules d'eau de cristallisation.
17 PCT/EP2013/063043 Exemple 2: Comprimés selon l'invention et procédé d'obtention Un comprimé pelliculé selon l'invention peut avoir la composition suivante :
% (en poids Teneur en par rapport Ingredient Fonction mg/cpr eau (% en au poids total poids)*
du comprimé) Moxifloxacine HC1*
(forme anhydre) Principe actif 436,40 <1% 62,34 Croscarmellose de sodium désintegrant 40,80 <6% 5,82 Copovidone Liant 20,40 <5% 2,91 Cellulose microcristalline diluant 116,80 <5% 16,69 Amidon pré-gélatinisé
de maïs diluant 35,00 <7% 5,00 Talc lubrifiant 10,20 1,46 Silice colloïdale Agent 10,20 1,46 d'écoulement Stéarate de magnésium lubrifiant 10,20 1,46 Enrobage Opadry II white Agent d'enrobage 19,72 2,82 Oxyde de fer rouge Colorant 0,28 0,04 TOTAL 700,00 100,000 * la quantité de chlorhydrate de moxifloxacine contenue dans un comprimé
correspond à
une dose de 400 mg de moxifloxacine.
* la teneur en eau peut être déterminée par la méthode de titration de Karl-Fisher.
Des tels comprimés pelliculés peuvent être préparés selon le procédé illustré
dans la Figure 1. Brièvement :
- on fournit un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre présentant une teneur en eau inférieure à 1%. On peut, par exemple, utiliser un un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre qui présente une teneur en eau de 0,3% en poids, - On fournit les excipients suivants : la copovidone, la croscarmellose de sodium, la cellulose microcristalline, la silice colloïdale et le stéarate de magnésium.
Si
% (en poids Teneur en par rapport Ingredient Fonction mg/cpr eau (% en au poids total poids)*
du comprimé) Moxifloxacine HC1*
(forme anhydre) Principe actif 436,40 <1% 62,34 Croscarmellose de sodium désintegrant 40,80 <6% 5,82 Copovidone Liant 20,40 <5% 2,91 Cellulose microcristalline diluant 116,80 <5% 16,69 Amidon pré-gélatinisé
de maïs diluant 35,00 <7% 5,00 Talc lubrifiant 10,20 1,46 Silice colloïdale Agent 10,20 1,46 d'écoulement Stéarate de magnésium lubrifiant 10,20 1,46 Enrobage Opadry II white Agent d'enrobage 19,72 2,82 Oxyde de fer rouge Colorant 0,28 0,04 TOTAL 700,00 100,000 * la quantité de chlorhydrate de moxifloxacine contenue dans un comprimé
correspond à
une dose de 400 mg de moxifloxacine.
* la teneur en eau peut être déterminée par la méthode de titration de Karl-Fisher.
Des tels comprimés pelliculés peuvent être préparés selon le procédé illustré
dans la Figure 1. Brièvement :
- on fournit un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre présentant une teneur en eau inférieure à 1%. On peut, par exemple, utiliser un un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre qui présente une teneur en eau de 0,3% en poids, - On fournit les excipients suivants : la copovidone, la croscarmellose de sodium, la cellulose microcristalline, la silice colloïdale et le stéarate de magnésium.
Si
18 PCT/EP2013/063043 nécessaire, un ou plusieurs des excipients est soumis à une étape de séchage pour abaisser sa teneur en eau, - On tamise le chlorhydrate de moxifloxacine et les excipients. On mélange le chlorhydrate de moxifloxacine avec la cellulose microcristalline, la copovidone, l'amidon pré-gélatinisé et avec une partie de la croscarmellose de sodium, de la silice colloïdale, du talc et du stéarate de magnésium, - On effectue une granulation en voie sèche du mélange ci-avant obtenu (pré-compactage) de manière à obtenir des briquettes. A cette fin, on peut utiliser un compacteur à rouleaux.
- On concasse les briquettes à travers un tamis de manière à obtenir des granulés secs, - On mélange les granulés secs avec les excipients restants (croscarmellose de sodium, silice colloïdale, talc et stéarate de magnésium).
- On compresse le mélange de granulés et d'excipients de manière à obtenir des comprimés.
- On expose les comprimés formés à une température de 45 C pendant 15-30 min, et - On enrobe les comprimés avec un agent d'enrobage de type Opadry II
associé à un colorant (Oxyde de fer rouge) La teneur en eau des comprimés est d'environ 1,5% en poids.
L'analyse par diffraction aux rayons X de la substance de chlorhydrate de moxifloxacine de départ et du comprimé final montre l'absence de conversion de la moxifloxacine.HC1 anhydre vers d'autres formes polymorphes au cours du procédé de formulation.
- On concasse les briquettes à travers un tamis de manière à obtenir des granulés secs, - On mélange les granulés secs avec les excipients restants (croscarmellose de sodium, silice colloïdale, talc et stéarate de magnésium).
- On compresse le mélange de granulés et d'excipients de manière à obtenir des comprimés.
- On expose les comprimés formés à une température de 45 C pendant 15-30 min, et - On enrobe les comprimés avec un agent d'enrobage de type Opadry II
associé à un colorant (Oxyde de fer rouge) La teneur en eau des comprimés est d'environ 1,5% en poids.
L'analyse par diffraction aux rayons X de la substance de chlorhydrate de moxifloxacine de départ et du comprimé final montre l'absence de conversion de la moxifloxacine.HC1 anhydre vers d'autres formes polymorphes au cours du procédé de formulation.
19 PCT/EP2013/063043 D'autres exemples de comprimés selon l'invention sont :
Exemple de comprimés selon l'invention Ingrédient Fonction mg/cpr %
Moxifloxacine HC1 Principe actif 436,40 62.34 (forme anhydre) Croscarmellose de sodium désintegrant 20,40 2.91 Copovidone liant 20,40 2.91 Cellulose microcristalline diluant 172,2 24.6 Talc lubrifiant 10,20 1.46 Silice colloïdale Agent d'écoulement 10,20 1.46 Stearate de magnésium lubrifiant 10,20 1.46 TOT 680.00 97,14 Enrobage Opadry II white (à base Coating agent 19,72 2.82 de PVA) Oxyde de fer rouge Colorant 0,28 0,04 TOT 700,00 100,00 Exemple de comprimés selon l'invention Ingrédient Fonction mg/cpr %
Moxifloxacine HC1 principe actif 436,40 62.34 (forme anhydre) Glycolate d'amidon désintegrant
Exemple de comprimés selon l'invention Ingrédient Fonction mg/cpr %
Moxifloxacine HC1 Principe actif 436,40 62.34 (forme anhydre) Croscarmellose de sodium désintegrant 20,40 2.91 Copovidone liant 20,40 2.91 Cellulose microcristalline diluant 172,2 24.6 Talc lubrifiant 10,20 1.46 Silice colloïdale Agent d'écoulement 10,20 1.46 Stearate de magnésium lubrifiant 10,20 1.46 TOT 680.00 97,14 Enrobage Opadry II white (à base Coating agent 19,72 2.82 de PVA) Oxyde de fer rouge Colorant 0,28 0,04 TOT 700,00 100,00 Exemple de comprimés selon l'invention Ingrédient Fonction mg/cpr %
Moxifloxacine HC1 principe actif 436,40 62.34 (forme anhydre) Glycolate d'amidon désintegrant
20,40 2.91 sodique Copovidone liant 32,60 4.66 Phosphate de calcium diluant 135,00 19.28 dibasique Amidon pré-gélatinisé diluant 25,00 3.57 Talc lubrifiant 10,20 1.46 Silicice colloïdale agent d'écoulement 10,20 1.46 Stéarate de magnésium lubrifiant 10,20 1.46 TOT 680.00 97,14 Enrobage Opadry white (à base d'HPMC) Agent d'enrobage 19,72 2,82 Oxyde de fer rouge Colorant 0,28 0,04 TOT 700,00 100,000 Ces comprimés peuvent être préparés selon le procédé illustré à la Figure 1 et présentent au final une teneur en eau inférieure à 2%.
Exemple 3 : Etude de stabilité
Les comprimés pelliculés obtenus selon l'exemple 2 ont été conditionnés dans des plaquettes Alu-Alu (blisters Alu-Alu) et stockés pendant 1 mois soit à une température de 25 C en présence d'une humidité relative (RH) d'environ 60%, soit à une température de 40 C et à une RH d'environ 75 C.
A l'issue de ce traitement, les comprimés ont été analysés par diffractométrie de rayons X.
Leur teneur en eau est également déterminée.
Résultats .=
Les spectres de diffraction aux rayons X des comprimés après stockage (voir Figure 3, courbes 1 et 2) présentent des pics de diffraction similaires à ceux du spectre de la poudre de chlorhydrate de moxifloxacine anhydre (voir Figure 3, courbe 3) ainsi que quelques pics supplémentaires que l'on peut observer sur le spectre du comprimé placebo (Figure 3, courbe 4). Il n'y a donc pas eu de conversion significative du chlorhydrate anhydre de moxifloxacine de départ en une forme hydrate pendant le stockage des comprimés. Par ailleurs, la teneur en eau des comprimés après stockage est d'environ 1,5% en poids. Ceci témoigne de la stabilité des comprimés obtenus selon l'invention.
En conclusion, la teneur en eau des comprimés à l'issue du procédé de fabrication doit être inférieure à 2%, de préférence inférieure ou égale à 1,5% pour éviter la conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate.
Des expériences supplémentaires de stabilité ont été effectuées afin de confirmer ces résultats: Des comprimés selon l'exemple 2 ont été conditionnés soit dans des plaquettes Alu-Alu, soit dans des flacons. Les flacons et les plaquettes ont été stockés pendant 6 mois à une température de 40 C en présence d'une humidité relative d'environ 75%. A
l'issue du stockage, les comprimés ont été analysés par diffractométrie de rayons X.
Leur teneur en eau a été également déterminée.
Après stockage, les comprimés présentent une teneur en eau inférieure à 2%.
Les analyses par diffractométrie par rayons X montrent qu'il n'y a pas eu de conversion quantifiable du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate pendant le stockage.
Exemple 3 : Etude de stabilité
Les comprimés pelliculés obtenus selon l'exemple 2 ont été conditionnés dans des plaquettes Alu-Alu (blisters Alu-Alu) et stockés pendant 1 mois soit à une température de 25 C en présence d'une humidité relative (RH) d'environ 60%, soit à une température de 40 C et à une RH d'environ 75 C.
A l'issue de ce traitement, les comprimés ont été analysés par diffractométrie de rayons X.
Leur teneur en eau est également déterminée.
Résultats .=
Les spectres de diffraction aux rayons X des comprimés après stockage (voir Figure 3, courbes 1 et 2) présentent des pics de diffraction similaires à ceux du spectre de la poudre de chlorhydrate de moxifloxacine anhydre (voir Figure 3, courbe 3) ainsi que quelques pics supplémentaires que l'on peut observer sur le spectre du comprimé placebo (Figure 3, courbe 4). Il n'y a donc pas eu de conversion significative du chlorhydrate anhydre de moxifloxacine de départ en une forme hydrate pendant le stockage des comprimés. Par ailleurs, la teneur en eau des comprimés après stockage est d'environ 1,5% en poids. Ceci témoigne de la stabilité des comprimés obtenus selon l'invention.
En conclusion, la teneur en eau des comprimés à l'issue du procédé de fabrication doit être inférieure à 2%, de préférence inférieure ou égale à 1,5% pour éviter la conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate.
Des expériences supplémentaires de stabilité ont été effectuées afin de confirmer ces résultats: Des comprimés selon l'exemple 2 ont été conditionnés soit dans des plaquettes Alu-Alu, soit dans des flacons. Les flacons et les plaquettes ont été stockés pendant 6 mois à une température de 40 C en présence d'une humidité relative d'environ 75%. A
l'issue du stockage, les comprimés ont été analysés par diffractométrie de rayons X.
Leur teneur en eau a été également déterminée.
Après stockage, les comprimés présentent une teneur en eau inférieure à 2%.
Les analyses par diffractométrie par rayons X montrent qu'il n'y a pas eu de conversion quantifiable du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate pendant le stockage.
21 PCT/EP2013/063043 Exemple 4: test supplémentaire concernant l'effet de l'étape d) de chauffage On a préparé des comprimés par le procédé décrit dans l'exemple 2, mais sans effectuer l'étage de chauffage et l'étape de pelliculage. Les comprimés non-pelliculés ainsi obtenus ont été exposés pendant plusieurs heures à un taux d'humidité élevée. A la fin de l'exposition, la teneur en eau des comprimés est d'environ 4% en poids et le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre a été converti partiellement en forme hydrate. Une partie des comprimés a été placée à 100 C, pendant lh et une autre partie à 80 C, pendant 2h, dans une étuve.
Dans les deux cas, l'étape de chauffage a permis de ramener la teneur en eau des comprimés à une valeur inférieure à 2% en poids. L'analyse par diffraction par rayons X
sur poudre a montré que l'étape de chauffage a permis de reconvertir les hydrates formés en forme anhydre de départ.
Dans les deux cas, l'étape de chauffage a permis de ramener la teneur en eau des comprimés à une valeur inférieure à 2% en poids. L'analyse par diffraction par rayons X
sur poudre a montré que l'étape de chauffage a permis de reconvertir les hydrates formés en forme anhydre de départ.
Claims (15)
1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide comprenant les étapes consistant à:
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à
2% en poids, b) mélanger le chlorhydrate de moxifloxacine de l'étape a) avec un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, c) façonner le mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir une forme solide, de préférence un comprimé, d) soumettre la forme solide obtenue à l'étape c) à une température allant de 35°C
à 100°C, et e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le chlorhydrate de moxifloxacine est sous forme anhydre.
à 100°C, et e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le chlorhydrate de moxifloxacine est sous forme anhydre.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que la forme solide obtenue à l'issue de l'étape d) a une teneur en eau inférieure à 2% en poids.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel l'étape e) est réalisée directement à l'issue de l'étape d).
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'étape d) est réalisée à une température de 45°C à 85°C pendant une durée allant de 10 min à 24h.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que à
l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant.
l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu' à
l'étape b) le chlorhydrate de moxifloxacine est, en outre, mélangé avec au moins un excipient choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant, un agent d'écoulement et leurs mélanges.
l'étape b) le chlorhydrate de moxifloxacine est, en outre, mélangé avec au moins un excipient choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant, un agent d'écoulement et leurs mélanges.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu' à l'étape c) les formes solides sont obtenues par compression directe ou par granulation en voie sèche.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'étape c) comprend les sous-étapes consistant à :
c1) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape b) en voie sèche de manière à obtenir des granulés et, en option, tamiser les granulés obtenus, c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape c1) avec un ou plusieurs excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement, et c3) façonner les granulés obtenus à l'issue de la sous-étape c2) sous la forme de comprimé(s).
c1) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape b) en voie sèche de manière à obtenir des granulés et, en option, tamiser les granulés obtenus, c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape c1) avec un ou plusieurs excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement, et c3) façonner les granulés obtenus à l'issue de la sous-étape c2) sous la forme de comprimé(s).
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que :
- à l'étape b) le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec un diluant, un désintégrant, un liant, un agent d'écoulement et un lubrifiant, et - à la sous-étape c2), les granulés sont mélangés avec un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
- à l'étape b) le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec un diluant, un désintégrant, un liant, un agent d'écoulement et un lubrifiant, et - à la sous-étape c2), les granulés sont mélangés avec un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
11. Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine susceptible d'être obtenue ou obtenue selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
12. Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine comprenant :
- de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine, - de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids d'un désintégrant, - de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids d'un liant, - de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids d'un diluant, - de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant, - de 0,1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement et, - de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage, les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total de la composition pharmaceutique et dans laquelle la teneur en eau est inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids.
- de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine, - de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids d'un désintégrant, - de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids d'un liant, - de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids d'un diluant, - de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant, - de 0,1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement et, - de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage, les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total de la composition pharmaceutique et dans laquelle la teneur en eau est inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids.
13. Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine selon la revendication 12 caractérisée en ce que :
- le désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement réticulée, un glycolate d'amidon sodique et leurs mélanges, - le liant est choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une povidone, une hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose et leurs mélanges, - le diluant est choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré-gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate, un phosphate de sodium de préférence dibasique et leurs mélanges, - le lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par les sels de stéarate, en particulier le stéarate de magnésium, le talc et leurs mélanges - l'agent d'écoulement choisi parmi un composé du silicium, de préférence une silice colloïdale, et - l'agent d'enrobage choisi parmi les agents d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
- le désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement réticulée, un glycolate d'amidon sodique et leurs mélanges, - le liant est choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une povidone, une hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose et leurs mélanges, - le diluant est choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré-gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate, un phosphate de sodium de préférence dibasique et leurs mélanges, - le lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par les sels de stéarate, en particulier le stéarate de magnésium, le talc et leurs mélanges - l'agent d'écoulement choisi parmi un composé du silicium, de préférence une silice colloïdale, et - l'agent d'enrobage choisi parmi les agents d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
14. Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine selon la revendication 12 ou 13 comprenant :
- de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine, - de 4% à 8% en poids de croscarmellose de sodium en tant qu'agent désintégrant, - de 2% à 4% en poids de copovidone en tant que liant, - de 18% à 25% en poids d'un mélange de cellulose microcristalline et d'amidon pré-gélatinisé en tant que diluant, - de 2,5% à 3,5% d'un mélange de magnésium de stéarate et de talc en tant que lubrifiant, et - de 1% à 2% de silice colloïdale en tant qu'agent d'écoulement.
- de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine, - de 4% à 8% en poids de croscarmellose de sodium en tant qu'agent désintégrant, - de 2% à 4% en poids de copovidone en tant que liant, - de 18% à 25% en poids d'un mélange de cellulose microcristalline et d'amidon pré-gélatinisé en tant que diluant, - de 2,5% à 3,5% d'un mélange de magnésium de stéarate et de talc en tant que lubrifiant, et - de 1% à 2% de silice colloïdale en tant qu'agent d'écoulement.
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 11 à 14 pour une utilisation dans le traitement d'une maladie infectieuse chez un sujet.
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