RU2021129294A - Фармацевтический состав - Google Patents

Claims (29)

1. Фармацевтический состав для перорального введения, содержащий (а) инертный субстрат и (b) смесь, содержащую 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно связующее.

2. Фармацевтический состав по п. 1, где фармацевтический состав представляет собой частицу.

3. Фармацевтический состав по п. 1 или 2, где 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль находится в аморфной форме, кристаллической форме или является их смесью.

4. Фармацевтический состав по пп. 1-3, где 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновая кислота находится в свободной форме.

5. Фармацевтический состав по пп. 1-4, где (b) смесь, содержащая 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно связующее, диспергирована на (а) инертном субстрате.

6. Фармацевтический состав по пп. 1-4, где (а) инертный субстрат покрыт (b) смесью, содержащей 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно связующее.

7. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-6, где (а) инертный субстрат включает материал, выбранный из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, маннита, сахарозы, крахмала, гранулированного гидрофильного пирогенного (коллоидного) диоксида кремния или их смесей.

8. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-7, где связующее выбрано из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, шеллака, сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля или их смесей.

9. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-8, где фармацевтический состав представляет собой частицу, дополнительно содержащую внешний (с) слой изолирующего покрытия.

10. Фармацевтический состав по п. 9, где внешний (с) слой изолирующего покрытия выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта или их смеси.

11. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-12, содержащий по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент.

12. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-11, где частицы дополнительно включены в состав конечной лекарственной формы, необязательно в присутствии по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, и где указанная конечная лекарственная форма представляет собой капсулу, таблетку, мини-таблетку, саше или стикпак.

13. Фармацевтический состав по п. 12, где конечная лекарственная форма представляет собой капсулу или таблетку.

14. Фармацевтический состав по п. 12 или 13, содержащий 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 0,01 мг до примерно 2 мг.

15. Способ приготовления фармацевтического состава для перорального введения, как определено в любом из пп. 1-11, причем указанный способ включает стадии:

(i) Смешивания (b) смеси, содержащей 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-циклопропил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-1,2-оксазол-4-ил}метокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, с по меньшей мере одним связующим и необязательно с по меньшей мере одним полярным протонным растворителем; и

(ii) Добавления указанной смеси (i) к (а) инертному субстрату.

16. Способ по п. 15, где по меньшей мере один протонный полярный растворитель выбран из группы, состоящей из органических растворителей, воды или их смесей.

17. Способ по п. 16, где органический растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, н-пропанола, н-бутанола или их смесей.

18. Способ по п. 16, где органический растворитель представляет собой этанол.

19. Способ по любому из пп. 15-18, где смесь, полученную на стадии (i), диспергируют на (а) инертный субстрат.

20. Способ по любому из пп. 15-18, где (а) инертный субстрат покрыт смесью, полученной на стадии (i).

21. Способ по любому из пп. 15-20, где фармацевтический состав представляет собой частицу, и где способ дополнительно включает стадию добавления внешнего (c) слоя изолирующего покрытия на указанные частицы.

22. Способ по любому из пп. 15-21, включающий стадию дополнительного добавления по меньшей мере одного дополнительного активного фармацевтического ингредиента.

23. Способ по любому из пп. 15-23, дополнительно включающий приготовление конечной лекарственной формы путем необязательного смешивания частиц по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

24. Способ по п. 23, где по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, дикальция фосфата, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрия кроскармеллозы, кросповидона, натрия гликолята крахмала, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, стеарилфумарата натрия или их смесей.

25. Способ по п. 23 или 24, где конечную лекарственную форму инкапсулируют или таблетируют.

26. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-14 для применения в лечении холестаза, внутрипеченочного холестаза, холестаза, индуцированного эстрогенами, лекарственного холестаза, холестаза беременных, холестаза, связанного с парентеральным питанием, первичного билиарного цирроза (ПБЦ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), цирроза печени, алкогольного цирроза, муковисцидоза или фиброза печени, предпочтительно при первичном билиарном циррозе (ПБЦ) или неалкогольном стеатогепатите (НАСГ).

27. Применение фармацевтического состава для перорального введения по пп. 1-14 для изготовления лекарственного препарата для лечения холестаза, внутрипеченочного холестаза, холестаза, индуцированного эстрогенами, лекарственного холестаза, холестаза беременных, холестаза, связанного с парентеральным питанием, первичного билиарного цирроза (ПБЦ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), цирроза печени, алкогольного цирроза, муковисцидоза или фиброза печени, предпочтительно для лечения первичного билиарного цирроза (ПБЦ) или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).