WO2013190111A1 - Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procede de preparation - Google Patents

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WO2013190111A1
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WO
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weight
moxifloxacin hydrochloride
pharmaceutical composition
lubricant
moxifloxacin
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Application number
PCT/EP2013/063043
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English (en)
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Piero Poli
Michela Carcano
Gabriele Vecchi
Original Assignee
Rivopharm Sa
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition of moxifloxacin hydrochloride and a process for its preparation.
  • Moxifloxacin International Nonproprietary Name - INN
  • Moxifloxacin is 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7- [ (4aS, 7aS) -octahydro-6H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl] -4-oxo-3-quinolinecarboline and has the following chemical formula:
  • Moxifloxacin is a broad-spectrum antibacterial agent of the class of fluoroquinolones. Its hydrochloride form is the active ingredient of the pharmaceutical specialty Avelox® (called Izilox® in France). Avelox® is marketed, for example, in the form of film-coated tablets and is indicated for the treatment of certain gynecological infections and respiratory infections such as bacterial acute sinusitis, acute bronchitis and pneumonia.
  • Moxifloxacin hydrochloride exists in different crystalline polymorphic forms corresponding to either anhydrous or hydrated forms.
  • US Pat. No. 5,849,752 describes two crystalline forms: a first crystalline form called Form I corresponding to an anhydrous moxifloxacin hydrochloride (moxifloxacin.HCl) and a second crystalline form called Form II corresponding to a moxifloxacin hydrochloride monohydrate ( moxifloxacin, HCI.H 2 O).
  • Other anhydrous polymorphs of moxifloxacin hydrochloride are described in EP 2 089 388, EP 1 685 130 and EP 1 615 645.
  • Patent applications EP 2 342 204 and EP 2 342 204 describe, for their part, polymorphous monohydrate forms. .
  • the polymorphic forms of moxifloxacin hydrochloride may exhibit distinct stability and pharmacological properties, particularly in bioavailability.
  • the hydrate forms are generally described as having a lower dissolution rate than the anhydrous forms.
  • the moxifloxacin hydrochloride existing in various polymorphic forms, it is therefore essential to use formulation methods to control its polymorphism in the final pharmaceutical composition.
  • No. 6,610,327 discloses a process for preparing a pharmaceutical composition of moxifloxacin by wet granulation. Nevertheless, US 6,610,327 is not interested in the problem relating to the polymorphism of moxifloxacin.
  • International application WO 2010/041100 proposes a method for obtaining a stable pharmaceutical composition of anhydrous moxifloxacin hydrochloride. This method comprises a wet granulation step using, as wetting agent, an organic solvent such as dichloromethane or ethanol.
  • the international application WO 2009/135646 proposes a formulation process comprising mixing a moxifloxacin hydrochloride with at least one diluent having a low water content and direct compaction or dry granulation of the mixture obtained.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition of moxifloxacin hydrochloride in solid form comprising the steps of:
  • step c) shaping the mixture obtained in step b) so as to obtain a solid form, preferably a tablet, d) subjecting the solid form obtained in step c) to a temperature of 35 ° C to 100 ° C, and
  • step e) coating the solid form with a coating agent.
  • a coating agent Preferably, the moxifloxacin hydrochloride of step a) is in anhydrous form.
  • step d) is carried out so that the water content of the solid form is less than 2% by weight, preferably less than 1.5%, or even less than 1.0%. .
  • the method is characterized by one or more (1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7) of the following features:
  • the final solid form obtained has a water content of less than 2% by weight.
  • Step e) is performed directly at the end of step d).
  • Step d) is carried out at a temperature of 45 ° C. to 85 ° C. for a period ranging from 10 minutes to 24 hours.
  • step b) the moxifloxacin hydrochloride is mixed with at least one diluent and a binder.
  • step b) the moxifloxacin hydrochloride is mixed with at least one diluent and a binder and with at least one excipient selected from the group consisting of a disintegrant, a lubricant, a flow agent, and mixtures thereof.
  • Step c) comprises the substeps of:
  • step c) granulating the mixture obtained in step b) in the dry process so as to obtain granules and, optionally, sieving the granules obtained; - c2) mixing the granules obtained in sub-step c1) with one or several excipients, preferably selected from the group consisting of a disintegrant, a lubricant and a flow agent, and
  • step c) the solid forms are obtained by direct compression or by dry granulation.
  • a further object according to the invention is a pharmaceutical composition obtainable or obtained by the above method as well as the use of said composition for the treatment of an infectious disease in a patient.
  • Figure 1 provides an example of implementation of the method according to the invention.
  • FIG. 2 shows X-ray powder diffraction (XRPD) spectra of moxifloxacin hydrochloride in anhydrous form (curve 1), after treatment for several hours at a relative humidity of about 40% (curve 3) and after drying (curve 2).
  • X axis Angle 2 Theta (20 °)
  • Y axis Intensity.
  • FIG. 3 shows the X-ray diffraction spectra of the tablets according to the present invention after exposure to a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 60% (curve 1) and after exposure to a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75% (curve 2) for 1 month.
  • Curve 3 corresponds to the spectrum of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and curve 4 corresponds to the spectrum of a placebo tablet (without moxifloxacin).
  • X-axis Angle 2 Theta (20 °) and Y-axis: Intensity.
  • the present invention relates to a process for preparing a pharmaceutical composition of moxifloxacin hydrochloride.
  • the method according to the invention relates more specifically to the production of film-coated solid dosage forms such as film-coated tablets, preferably intended for oral administration.
  • the hydrochloride forms of moxifloxacin may exhibit poor stability even in the presence of a relative humidity of 40%. A variation of their water content can lead to their conversion into other polymorphic forms.
  • the starting hydrochloride In order to avoid conversion of the starting form of moxifloxacin hydrochloride to another polymorphic form during the formulation process, it is preferred that the starting hydrochloride have a water content of less than 2% by weight.
  • the Applicant has also shown that it is possible to improve the stability of the final film-coated dosage forms and to ensure that said pharmaceutical forms essentially contain anhydrous moxifloxacin hydrochloride by subjecting the solid forms obtained after shaping to a pre-heating stage. their filming.
  • This heating step is generally carried out at a temperature ranging from 35 ° C. to 100 ° C., and makes it possible to control the water content of the tablets.
  • step b) shaping the mixture obtained in step b) so as to obtain a solid form, preferably a tablet, and
  • step c) subjecting the solid form obtained in step c) to a temperature of 35 ° C to 100 ° C, and
  • This method makes it possible to obtain a stable pharmaceutical composition of moxifloxacin hydrochloride because of its low water content.
  • the water content of the final pharmaceutical composition is less than 2% by weight.
  • such a composition is particularly moisture-stable since the conversion of anhydrous moxifloxacin hydrochloride to other polymorphic forms is not observed during storage.
  • the Applicant believes that a slight difference between the initial water content of moxifloxacin hydrochloride and the overall water content of the tablet makes it possible to limit the migrations of water molecules within the matrix. of formulation and therefore the conversion of the starting moxifloxacin hydrochloride to other polymorphic forms during the storage of the final dosage forms.
  • a solid form is to be interpreted generically to mean that the process according to the invention makes it possible to obtain one or more identical solid forms.
  • the water content of a compound is obtained by dividing the amount by weight of water associated with said compound (for example by hygroscopy) by the total weight of said compound and multiplying the quotient obtained by 100 of way to get a percentage.
  • the moxifloxacin hydrochloride used for the implementation of the process according to the invention corresponds to either a specific polymorphic form or to a mixture of polymorphic forms.
  • the mixture is enriched in a polymorphic form of moxifloxacin hydrochloride: it thus comprises at least 90% by weight, preferably at least 95% by weight, even more preferably at least 97% by weight of a form. specific polymorph of moxifloxacin hydrochloride.
  • moxifloxacin hydrochloride is anhydrous.
  • an anhydrous moxifloxacin hydrochloride means a moxifloxacin hydrochloride substance whose majority crystalline form does not include water molecules inserted into its crystal lattice. Nevertheless, anhydrous moxifloxacin hydrochloride may contain a small amount of residual water. Without wishing to be bound by any theory, the Applicant believes that these water molecules can be absorbed on the surface of the crystal or lodge in the channels formed by the crystals. Thus, the anhydrous moxifloxacin hydrochloride according to the invention may comprise a water content of less than 2% by weight, preferably less than 1.5% by weight.
  • a water content of less than 1.5% by weight includes a water content of less than 1.2%, a content of less than 1.0%, a content of less than 0.8%, a water content of less than 0, 6%, a water content of less than 0.4%, a water content of less than 0.3% by weight.
  • the anhydrous moxifloxacin hydrochloride according to the invention may correspond to any one of the anhydrous polymorphic forms described in the state of the art. In particular, it may be one of the anhydrous crystalline forms described in EP 2 089 388, EP 1 685 130, US 2010/0152229 and EP 1 615 645 as well as mixtures thereof.
  • the predominant polymorphic form of moxifloxacin hydrochloride is a crystalline monohydrochloride form of anhydrous moxifloxacin.
  • This anhydrous moxifloxacin monohydrochloride may have an X-ray diffraction spectrum expressed in terms of angles 2 ⁇ comprising the following angle diffraction peaks 2 ⁇ : 7.1 + 0.2, 8.8 + 0.2, 13, 1 + 0.2, 13.9 + 0.2, 16.6 + 0.2, 17.7 + 0.2 and 22.1 + 0.02.
  • step b) of the process include diluents, binders, disintegrating agents, lubricating agents and flow agents. Other excipients may also be added such as dyes and flavoring agents.
  • the moxifloxacin hydrochloride is mixed with at least one diluent and a binder, and optionally with at least one excipient selected from a flow agent, a lubricant and a lubricant. disintegrating agent.
  • excipients to be used for the implementation of step b) as well as possibly for another step of the process vary according to the shaping method used (step c) of the process) and the release profile of the active ingredient wish.
  • the dosage forms are generally heated to a temperature of 35 ° C to 100 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C.
  • the solid forms obtained at the end of step d) have a water content of less than 2% by weight.
  • a heating temperature in the range of 35 ° C to 100 ° C includes a heating temperature of 40 ° C to 90 ° C, 40 ° C to 85 ° C, 45 ° C to 80 ° C. from 45 ° C to 85 ° C, from 50 ° C to 90 ° C or from 60 ° C to 85 ° C.
  • the dosage forms may be heated to a temperature of from 35 ° C to 80 ° C, which includes heating from 35 ° C to 40 ° C, from 40 ° C to 45 ° C, from 45 ° C to 50 ° C, from 50 ° C to 55 ° C ° C, 55 ° C to 60 ° C, 60 ° C to 65 ° C, 65 ° C to 70 ° C, 70 ° C to 75 ° C and 80 ° C.
  • the solid forms can be subjected to a temperature ranging from 35 ° C to 65 ° C or even to a temperature ranging from 40 ° C to 60 ° C.
  • step d) is variable and depends on the means used for its implementation. In general, the duration of step d) varies from a few minutes to a few hours, even some days. Step d) can last from a few minutes, for example 10 minutes, to a few hours, for example 24 hours.
  • step d) can last from 1 min to 8 h, typically from 5 min to 2 h. In some embodiments, step d) lasts from 5 minutes to 1 hour, which includes a duration of 5 minutes to 10 minutes, 10 minutes to 15 minutes, 15 minutes to 20 minutes, 20 minutes to 30 minutes. , 30 min to 40 min, 40 min to 50 min, 50 min to 60 min, and 10 min to 45 min. For example, step d) can have a duration ranging from 15 minutes to 30 minutes.
  • step d) can last a few hours, for example from 2h to 24h, which includes a duration of 2h to 5h, 5h to 10h, 10h to 18h and 18h to 24h.
  • step d) is carried out at a temperature of 45 ° C to 100 ° C, preferably 45 ° C to 85 ° C, for a time ranging from 10 min to 24h.
  • Step d) makes it possible to adjust the water content of the solid forms. For example, it may make it possible to lower the water content to a value of less than 2% by weight, preferably less than 1.5% by weight or even less than 1% and even less than 0.5%.
  • Step d) may also make it possible to eliminate the water molecules of crystallization, thus making it possible to convert the hydrates of moxifloxacin.HCl possibly present in anhydrous moxifloxacin hydrochloride.
  • step d) The conditions for implementing step d) can therefore be adapted to obtain such a result.
  • the duration and the heating temperature of step d) is a function of the water content of the solid forms.
  • the solid forms comprise a percentage of water of at least 4%
  • the solid form may be subjected to a temperature of between 70.degree. C. and 100.degree. C., typically 80.degree. about 2h-24h, to obtain a stable final solid form comprising essentially anhydrous moxifloxacin.HCl.
  • the solid form comprises a water content of about 2%
  • heating of the solid form at about 50 ° C-70 ° C, for example at about 65 ° C, for 5-30 min may be sufficient.
  • Step d) can be performed by any means known to those skilled in the art.
  • Stage d) can be, for example, carried out using an oven, on a fluidized bed or directly in the coating turbine.
  • the heating temperature corresponds to the temperature of the atmosphere of the oven.
  • step d) is carried out on a fluidized bed or in a coating turbine, the heating temperature corresponds to the temperature of the intake air.
  • the filming step e) is carried out at the end of step d). Steps d) and e) are therefore consecutive.
  • step e) is carried out directly at the end of step d).
  • Step e) can be carried out according to the conventional filming methods described in the state of the art.
  • this step can be carried out by spraying the coating agent in solution or in suspension in a solvent (for example a C1-C5 alcohol such as ethanol) or in an aqueous or aqueous-alcoholic solution. on the surface of solid forms.
  • a solvent for example a C1-C5 alcohol such as ethanol
  • This spray can be followed by a drying step to remove any traces of solvent.
  • the coating step can be carried out in a coating turbine.
  • the filming step e) does not significantly alter the water content of the solid form.
  • steps b) and c) of the process are preferably carried out under dry conditions, that is to say in the absence of a solvent or wetting agent, in particular in the absence of water. Under these conditions, step b) leads to obtaining a mixture of moxifloxacin hydrochloride and excipients in the form of a dry powder.
  • This dry powder may be shaped, for example, by direct compression or by dry granulation.
  • step d) of heating can allow both to remove the water present in the excipients hygroscopically and / or water molecules of crystallization possibly associated with moxifloxacin molecules.
  • step b) and / or c) is / are carried out in the presence of a degree of hygrometry of less than 45%, preferably of 20% to 40% .
  • steps b) and c) are performed in the presence of a relative humidity (RH) of less than 40%.
  • excipients having a low overall water content, generally less than 6% by weight, or even less than 4%. by weight and even less than 2% by weight.
  • the overall water content of the excipients can be calculated by adding the water contents of the excipients used in the steps preceding the coating step e), each water content being weighted by the amount by weight of the corresponding excipient. and dividing the sum obtained by the total weight of the excipients.
  • the water contents of moxifloxacin hydrochloride and excipients can be determined using any of the analytical methods described in the state of the art. For example, the Karl Fisher titration method as described in the European Pharmacopoeia Chapter 2.5.12 (Ph.Eur 2.5.12) can be implemented using the Metrohm 7012 KF Titrino® titrator.
  • step b) it may be advantageous not to include all the excipients in the mixture formed in step b). A portion of the excipients may be retained for subsequent incorporation into the process, preferably during the forming step c).
  • step c) shaping one or more excipients may be added selected from a disintegrant, a lubricant and a flow agent.
  • step c) facilitates tableting and improves the pharmaco-technical properties thereof.
  • the addition of the disintegrant both in step b) and in step c) of the process can make it possible to improve the release properties of the active ingredient in the final pharmaceutical form.
  • the step c) of shaping comprises the sub-steps consisting of:
  • step cl granulating the mixture obtained in step c) in the dry process so as to obtain granules
  • the granulation step c1) generally comprises compacting the mixture obtained in step b) so as to obtain briquettes (slug in English) which are then crushed and sieved to obtain granules. Compaction can be achieved using a roller compactor.
  • the granules can be mixed with at least one disintegrant, a lubricant and a flow agent.
  • Step c3) can be performed using a tablet press.
  • the method according to the invention is characterized in that:
  • step b) the moxifloxacin hydrochloride is mixed with at least one diluent, a disintegrant, a binder, a flow medium and a lubricant, and
  • the granules are mixed with at least one disintegrant, a lubricant and a flow agent.
  • the amounts of excipients and moxifloxacin hydrochloride used during the process make it possible to obtain a final pharmaceutical composition comprising:
  • binder from 1% to 6%, preferably from 2% to 4% by weight of binder
  • the percentages by weight being expressed relative to the total weight of the composition.
  • the water content of the final pharmaceutical composition is less than 2% by weight, preferably less than 1.5% by weight.
  • composition may comprise additional excipients such as dyes or flavors.
  • the disintegrant, flow agent and lubricant of step b) may be the same or different from those of step c2).
  • the method according to the invention may comprise additional steps to those previously described such as drying steps of one or more of the excipients introduced in steps b) and / or c) in order to lower their content. in water or steps for determining the water content of excipients and moxifloxacin hydrochloride prior to use.
  • the method according to the invention may comprise a step of determining the water content in the solid form before the implementation of step d) in order to adjust the duration and the heating temperature of this step.
  • excipients are selected from diluents, binders, lubricants, flow agents and disintegrants.
  • a diluent in the sense of the present invention may be one or more compounds capable of densifying the active ingredient to obtain the desired mass.
  • Diluents include inorganic phosphates, for example dibasic calcium phosphate, sugars such as hydrated or anhydrous lactose, mannitol, cellulose and its derivatives and starches.
  • a diluent suitable for carrying out the process according to the invention may be chosen from microcrystalline cellulose, pre-gelatinized starch, dibasic calcium phosphate and mixtures thereof.
  • the binder can be one or more compounds capable of improving the aggregation of the active ingredient with the diluent.
  • the lubricant may be one or more compounds capable of preventing problems related to the preparation of dry forms, such as gluing and / or seizing problems that occur at the machines during compression or filling.
  • Preferred lubricants are fatty acids or fatty acid derivatives such as calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium lauryl sulphate, zinc stearate, or stearic acid.
  • polyalkylene glycols especially polyethylene glycol, sodium benzoate or talc.
  • the preferred lubricants according to the invention are talc, stearate salts and mixtures thereof.
  • the flow agent optionally employed in the process according to the invention may be chosen from compounds which contain silicon, for example anhydrous colloidal silica or precipitated silica.
  • the disintegrant may be one or more compounds selected from crosslinked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), crosslinked carboxymethyl cellulose (such as sodium croscarmellose) or non-crosslinked and sodium starch glycolate.
  • the coating agent may comprise a cellulose derivative such as a methylcellulose, a hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and a hydroxymethylcellulose, a povidone, a polyethylene glycol, a wax or a polyvinyl alcohol. It may further contain a dye such as an iron oxide or an aluminum oxide, an opacifier and / or a plasticizer.
  • the coating agent may correspond to a commercial composition such as the Opadry II® composition marketed by Colorcon.
  • the excipients are chosen so that the final pharmaceutical composition comprises:
  • a disintegrant is chosen from the group consisting of a croscarmellose sodium, a crospovidone, a hydroxypropylcellulose, preferably slightly crosslinked, a sodium starch glycolate and mixtures thereof,
  • a binder is selected from the group consisting of copovidone, povidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose and mixtures thereof;
  • a diluent is selected from the group consisting of starch, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, a sodium phosphate, preferably dibasic, and mixtures thereof,
  • a lubricant is chosen from the group consisting of stearate salts, in particular magnesium stearate, talc and their mixtures
  • a flow agent chosen from a silicon compound, preferably a colloidal silica, and
  • the excipients are chosen so that the final pharmaceutical composition comprises:
  • a disintegrant selected from the group consisting of a croscarmellose sodium, a crospovidone, a hydroxypropylcellulose, preferably weakly crosslinked and mixtures thereof,
  • a binder selected from the group consisting of copovidone, povidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and mixtures thereof,
  • a diluent selected from the group consisting of a starch, a pregelatinized starch, a microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and mixtures thereof, a lubricant selected from the group consisting of stearate salts, in particular magnesium stearate, talc and mixtures thereof
  • a flow agent selected from a silicon compound, preferably a colloidal silica, and
  • a coating agent chosen from coating agents based on polyvinyl alcohol, HPMC or povidone.
  • the pharmaceutical composition obtained at the end of the process comprises a copovidone, a sodium croscarmellose, a pregelatinized starch, a microcrystalline cellulose, colloidal silica, magnesium stearate and an agent of coating based on polyvinyl alcohol.
  • the moxifloxacin hydrochloride is preferably an anhydrous polymorphic form or a mixture of polymorphic forms enriched in an anhydrous polymorphic form.
  • the amount of moxifloxacin present in the final dosage form corresponds to a pharmaceutically effective amount. This amount may be between 50 mg and 1 g. Preferably, the amount of moxifloxacin per dosage unit is between 300 mg and 600 mg. It is typically about 400 mg.
  • a further object of the present invention is a pharmaceutical composition obtainable or obtained by the process according to the invention.
  • composition according to the invention comprises:
  • a disintegrant preferably disodium sodium glycolate and / or sodium croscarmellose
  • a binder preferably copovidone
  • a diluent preferably selected from microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, pregelatinized starch from 2.5% to 3.5% by weight of a lubricant, preferably magnesium stearate and / or talc,
  • a flow agent preferably colloidal silica
  • a coating agent preferably based on polyvinyl alcohol, HPMC or of povidone.
  • composition according to the invention comprises:
  • colloidal silica as a flow agent.
  • Said composition may comprise 2.5% to 3.5% of a coating agent based on polyvinyl alcohol, HPMC or povidone.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises a water content of less than 2% by weight, preferably less than 1.5% by weight, even more preferably less than 1% or even less than 0.5. %.
  • moxifloxacin hydrochloride is essentially in anhydrous form.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be packaged in any type of packaging. For example, when the pharmaceutical composition according to the invention is in the form of tablets, these tablets can be packaged in flasks, or in platelets, for example of the Alu-Alu blister type.
  • the invention also as an object a vial or wafer containing tablets according to the invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is intended for oral administration. It can be used in the treatment of infectious diseases in a subject. Infectious diseases of interest include certain respiratory infections (bronchitis, sinusitis, pneumonia) or gynecological infections.
  • the invention also relates to a method for treating an infectious disease in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of the composition according to the invention, in particular a pharmaceutical composition obtained by the process according to the invention. 'invention.
  • Anhydrous moxifloxacin hydrochloride is exposed for several hours at a relative humidity of about 40%, resulting in an increase in its water content. At the end of the exposure, the water content of the active ingredient is about 4% by weight. As evidenced by the XRPD spectrum (see curve 3, Figure 2), anhydrous moxifloxacin hydrochloride was converted to a hydrated polymorphic form. Such results illustrate the low stability of anhydrous moxifloxacin hydrochloride in the presence of a moisture content of 40%. The conversion of anhydrous moxifloxacin hydrochloride to a hydrate form becomes significant for a water content of greater than 2%.
  • a film-coated tablet according to the invention can have the following composition:
  • the water content can be determined by the Karl-Fisher titration method.
  • Such film-coated tablets may be prepared according to the method illustrated in Figure 1. Briefly:
  • an anhydrous moxifloxacin hydrochloride having a water content of less than 1% is provided.
  • an anhydrous moxifloxacin hydrochloride having a water content of 0.3% by weight can be used,
  • excipients copovidone, croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose, colloidal silica and magnesium stearate. Yes necessary, one or more of the excipients is subjected to a drying step to lower its water content,
  • moxifloxacin hydrochloride and the excipients are sieved.
  • Moxifloxacin hydrochloride is mixed with microcrystalline cellulose, copovidone, pre-gelatinized starch and with part of sodium croscarmellose, colloidal silica, talc and magnesium stearate,
  • Dry granulation of the above mixture obtained (precompacting) is carried out so as to obtain briquettes.
  • a roller compactor can be used.
  • the briquettes are crushed through a sieve so as to obtain dry granules
  • the dry granules are mixed with the remaining excipients (croscarmellose sodium, colloidal silica, talc and magnesium stearate).
  • the mixture of granules and excipients is compressed to form tablets.
  • the tablets formed are exposed to a temperature of 45 ° C for 15-30 min., And the tablets are coated with Opadry II-type coating agent (Red Iron Oxide)
  • the water content of the tablets is about 1.5% by weight.
  • TOT 700,00 100,000 These tablets can be prepared according to the process illustrated in Figure 1 and ultimately have a water content of less than 2%.
  • the film-coated tablets obtained according to Example 2 were packaged in Alu-Alu blisters (Alu-Alu blisters) and stored for 1 month at a temperature of 25 ° C. in the presence of a relative humidity (RH) of about 60%, ie at a temperature of 40 ° C and a RH of about 75 ° C.
  • RH relative humidity
  • the tablets were analyzed by X-ray diffractometry. Their water content is also determined.
  • the water content of the tablets at the end of the manufacturing process must be less than 2%, preferably less than or equal to 1.5% to avoid the conversion of anhydrous moxifloxacin hydrochloride to a hydrate form. Additional stability experiments were performed to confirm these results: Tablets according to Example 2 were packaged either in Alu-Alu wafers or in flasks. The vials and platelets were stored for 6 months at a temperature of 40 ° C in the presence of a relative humidity of about 75%. After storage, the tablets were analyzed by X-ray diffractometry. Their water content was also determined.
  • Tablets were prepared by the method described in Example 2, but without performing the heating stage and the filming step.
  • the resulting non-film-coated tablets were exposed for several hours at high humidity.
  • the water content of the tablets is about 4% by weight and the anhydrous moxifloxacin hydrochloride has been partially converted to hydrate form.
  • Part of the tablets were placed at 100 ° C. for 1 h and another portion at 80 ° C. for 2 hours in an oven.
  • the heating step made it possible to reduce the water content of the tablets to a value of less than 2% by weight.
  • X-ray powder diffraction analysis showed that the heating step made it possible to reconvert the hydrates formed to the starting anhydrous form.

Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide comprenant le mélange d'un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à 2% en poids avec un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique susceptible d'être obtenue par ce procédé.

Description

Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procédé de préparation
Domaine de l'invention
L'invention a pour objet une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et un procédé pour sa préparation.
Arrière-plan technologique de l'invention
La moxifloxacine (Dénomination Commune Internationale - DCI) ainsi que son procédé de synthèse ont été décrits dans le brevet EP 550 903. La moxifloxacine correspond au 1- cyclopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-8-méthoxy-7-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo-[3,4- b]pyridin-6-yl]-4-oxo-3-quinolinecarbolique et possède la formule chimique suivante :
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La moxifloxacine est un agent antibactérien à large spectre de la classe des fluoroquinolones. Sa forme chlorhydrate est le principe actif de la spécialité pharmaceutique Avelox® (dénommée à Izilox® en France). Avelox® est commercialisé, entre autres, sous forme de comprimés pelliculés et est indiqué pour le traitement de certaines infections gynécologiques et d'infections respiratoires telles que les sinusites aïgues bactériennes, les bronchites aiguës et les pneumonies.
Le chlorhydrate de moxifloxacine existe sous différentes formes polymorphes cristallines correspondant soit à des formes anhydres, soit à des formes hydrates. A titre d'exemple, le brevet US 5,849,752 décrit deux formes cristallines : une première forme cristalline appelée forme I correspondant à un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre (moxifloxacine.HCl) et une seconde forme cristalline appelée forme II correspondant à un chlorhydrate de moxifloxacine monohydrate (moxifloxacine. HCI.H2O). D'autres polymorphes anhydres du chlorhydrate de moxifloxacine sont décrits dans EP 2 089 388, EP 1 685 130, EP 1 615 645. Les demandes de brevet EP 2 342 204 et EP 2 342 204 décrivent, quant à elles, des formes polymorphes monohydrates.
Les formes polymorphes du chlorhydrate de moxifloxacine peuvent présenter une stabilité et des propriétés pharmacologiques distinctes, en particulier en matière de biodisponibilité. A cet égard, on rappellera que les formes hydrates sont généralement décrites comme présentant une vitesse de dissolution plus faible que les formes anhydres.
Le chlorhydrate de moxifloxacine existant sous différentes formes polymorphes, il est donc essentiel d'utiliser des procédés de formulation permettant de contrôler son polymorphisme dans la composition pharmaceutique finale.
Le brevet US 6,610,327 décrit un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de moxifloxacine par granulation par voie humide. Néanmoins, US 6,610,327 ne s'intéresse pas au problème relatif au polymorphisme de la moxifloxacine. La demande internationale WO 2010/041100 propose une méthode permettant d'obtenir une composition pharmaceutique stable de chlorhydrate de moxifloxacine anhydre. Cette méthode comprend une étape de granulation en voie humide en utilisant, en tant qu'agent mouillant, un solvant organique tel que le dichlorométhane ou l'éthanol.
Enfin, la demande internationale WO 2009/135646 propose un procédé de formulation comprenant le mélange d'un chlorhydrate de moxifloxacine avec au moins un diluent présentant une teneur faible teneur en eau puis la compaction directe ou la granulation en voie sèche du mélange obtenu.
Il existe toujours à l'heure actuelle, un besoin en procédés de formulation du chlorhydrate de moxifloxacine permettant de maintenir sa forme polymorphe de départ. Résumé de l'invention
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide comprenant les étapes consistant à:
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à 2% en poids,
b) mélanger le chlorhydrate de moxifloxacine avec un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique,
c) façonner le mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir une forme solide, de préférence un comprimé, d) soumettre la forme solide obtenue à l'étape c) à une température allant de 35°C à 100°C, et
e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage. De préférence, le chlorhydrate de moxifloxacine de l'étape a) est sous forme anhydre.
Dans certains modes de réalisation, l'étape d) est réalisée de manière à ce que la teneur en eau de la forme solide soit inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5%, voire inférieure à 1,0%.
Dans certains modes de réalisation, le procédé est caractérisé par une ou plusieurs (1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7) des caractéristiques suivantes :
la forme solide finale obtenue a une teneur en eau inférieure à 2% en poids.
L'étape e) est réalisée directement à l'issue de l'étape d).
- L'étape d) est réalisée à une température de 45 °C à 85 °C pendant une durée allant de 10 min à 24h.
A l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant.
A l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant et avec au moins un excipient choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant, un agent d'écoulement et leurs mélanges.
L'étape c) comprend les sous-étapes consistant à :
cl) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape b) en voie sèche de manière à obtenir des granulés et, en option, tamiser les granulés obtenus, - c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape cl) avec un ou plusieurs excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement, et
c3) façonner les granulés obtenus à l'issue de la sous-étape c2) sous la forme de comprimé(s).
- A l'étape c), les formes solides sont obtenues par compression directe ou par granulation en voie sèche. Un objet supplémentaire selon l'invention est une composition pharmaceutique susceptible d'être obtenue, ou obtenue, par le procédé ci-avant ainsi que l'utilisation de ladite composition pour le traitement d'une maladie infectieuse chez un patient. Figures
La figure 1 fournit un exemple de mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
La figure 2 montre les spectres de diffraction de rayons X sur poudre (XRPD) d'un chlorhydrate de moxifloxacine sous forme anhydre (courbe 1), après traitement pendant plusieurs heures à une humidité relative d'environ 40% (courbe 3) et après séchage (courbe 2). Axe des abscisses : Angle 2 Thêta (20°) et Axe des ordonnées : intensité. Ces spectres montrent que le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est hygroscopique et a tendance à se convertir en hydrate en présence d'une humidité relative d'environ 40%. Il est possible de re-convertir l'hydrate formé en une forme polymorphe anhydre par séchage.
La figure 3 montre les spectres de diffraction de rayons X des comprimés selon la présente invention après exposition à une température de 25°C et à une humidité relative de 60% (courbe 1) et après exposition à une température de 40°C et à une humidité relative de 75% (courbe 2) pendant 1 mois. La courbe 3 correspond au spectre du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre et la courbe 4 correspond au spectre d'un comprimé placebo (sans moxifloxacine). Axe des abscisses : Angle 2 Thêta (20°) et Axe des ordonnées : Intensité. Ces spectres montrent qu'après stockage des comprimés en présence d'une température et d'une humidité relative élevées, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre ne s'est pas converti en une forme hydrate, ce qui atteste de la stabilité de la composition selon l'invention.
Description détaillée de l'invention
Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de moxifloxacine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine. Le procédé selon l'invention concerne plus précisément l'obtention de formes pharmaceutiques solides pelliculées telles que des comprimés pelliculés, de préférence destinés à une administration orale. Comme cela est montré dans l'exemple 1 de la présente demande, les formes chlorhydrates de moxifloxacine peuvent présenter une faible stabilité même en présence d'une humidité relative de 40 %. Une variation de leur teneur en eau peut conduire à leur conversion en d'autres formes polymorphes. Afin d'éviter la conversion de la forme de départ de chlorhydrate de moxifloxacine en une autre forme polymorphe pendant le procédé de formulation, il est préférable que le chlorhydrate de départ ait une teneur en eau inférieure à 2% en poids.
Le Demandeur a également montré qu'il est possible d'améliorer la stabilité des formes pharmaceutiques pelliculées finales et de s'assurer que lesdites formes pharmaceutiques contiennent essentiellement un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en soumettant les formes solides obtenues après façonnage à une étape de chauffage avant leur pelliculage. Cette étape de chauffage est généralement réalisée à une température allant de 35°C à 100°C, et permet de contrôler la teneur en eau des comprimés.
Ainsi, le procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à:
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à 2% en poids,
b) mélanger le chlorhydrate de moxifloxacine avec un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique,
c) façonner le mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir une forme solide, de préférence un comprimé, et
d) soumettre la forme solide obtenue à l'étape c) à une température allant de 35°C à 100°C, et
e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage.
Ce procédé permet d'obtenir une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine stable du fait de sa faible teneur en eau. De manière préférée, la teneur en eau de la composition pharmaceutique finale est inférieure à 2% en poids. Comme ceci est illustré par l'exemple 3, une telle composition est particulièrement stable à l'humidité puisque la conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre vers d'autres formes polymorphes n'est pas observée pendant le stockage. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le Demandeur pense qu'une faible différence entre la teneur en eau initiale du chlorhydrate de moxifloxacine et la teneur globale en eau du comprimé permet de limiter les migrations de molécules d'eau au sein de la matrice de formulation et donc la conversion du chlorhydrate de moxifloxacine de départ vers d'autres formes polymorphes durant le stockage des formes pharmaceutiques finales.
« une forme solide » doit être interprétée de manière générique comme signifiant que le procédé selon l'invention permet d'obtenir une ou plusieurs formes solides identiques. Au sens de l'invention, la teneur en eau d'un composé est obtenue en divisant la quantité en poids d'eau associée audit composé (par exemple par hygroscopie) par le poids total dudit composé et en multipliant le quotient obtenu par 100 de manière à obtenir un pourcentage. Le chlorhydrate de moxifloxacine utilisé pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention correspond soit à une forme polymorphe spécifique, soit à un mélange de formes polymorphes. De préférence, le mélange est enrichi en une forme polymorphe de chlorhydrate de moxifloxacine : il comprend ainsi au moins 90% en poids, de préférence au moins 95% en poids, de manière encore plus préférée au moins 97% en poids d'une forme polymorphe spécifique de chlorhydrate de moxifloxacine.
Dans un mode de réalisation préféré, le chlorhydrate de moxifloxacine est anhydre. Au sens de l'invention « un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre » désigne une substance de chlorhydrate de moxifloxacine dont la forme cristalline majoritaire qui le compose ne comprend pas de molécules d'eau insérées dans son réseau cristallin. Néanmoins, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre peut contenir une faible quantité d'eau résiduelle. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le Demandeur pense que ces molécules d'eau peuvent s'absorber à la surface du cristal ou se loger dans les canaux formés par les cristaux. Ainsi, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre selon l'invention peut comprendre une teneur en eau inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids. Une teneur en eau inférieure à 1,5% en poids englobe une teneur en eau inférieure à 1,2%, une teneur inférieure à 1,0%, une teneur inférieure à 0,8%, une teneur en eau inférieure à 0,6%, une teneur en eau inférieure à 0,4%, une teneur en eau inférieure à 0,3% en poids. Le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre selon l'invention peut correspondre à l'une quelconque des formes polymorphes anhydres décrites dans l'état de la technique. En particulier, il peut s'agir d'une des formes cristallines anhydres décrites dans EP 2 089 388, EP 1 685 130, US 2010/0152229 et EP 1 615 645 ainsi que leurs mélanges. Par exemple, la forme polymorphe majoritaire composant le chlorhydrate de moxifloxacine est une forme cristalline monochlorhydrate de moxifloxacine anhydre. Ce monochlorhydrate de moxifloxacine anhydre peut avoir un spectre de diffraction des rayons X exprimé en termes d'angles 2Θ comprenant les pics de diffraction d'angle 2Θ suivants : 7,1+0,2, 8,8+0,2, 13,1+0,2, 13,9+0,2, 16,6+0,2, 17,7+0,2 et 22,1+0,02.
Les excipients pharmaceutiques utiles pour la mise en œuvre de l'étape b) comprennent notamment les diluants, les liants, les agents désintégrants, les agents lubrifiants et les agents d'écoulement. D'autres excipients peuvent être également rajoutés tels que les colorants et les aromatisants. Dans un mode de réalisation préféré, à l'étape b) du procédé, le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant, et facultativement avec au moins un excipient choisi parmi un agent d'écoulement, un lubrifiant et un agent désintégrant.
Les excipients à utiliser pour la mise en œuvre de l'étape b) ainsi qu'éventuellement pour une autre étape du procédé, varient en fonction de la méthode de façonnage utilisée (étape c) du procédé) et du profil de libération du principe actif souhaité.
On pourra se référer à l'ouvrage de référence « Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised édition, 2009) qui décrit un grand nombre d'excipients en relation avec la méthode de façonnage et le profil de libération recherchée pour le principe actif. Les excipients préférés au sens de l'invention sont décrits plus avant dans la présente description.
Durant l'étape d), les formes de dosage sont généralement chauffées à une température allant de 35°C à 100°C, de préférence de 50°C à 100°C. De préférence, les formes solides obtenues à l'issue de l'étape d) présentent une teneur en eau inférieure à 2% en poids. Une température de chauffage comprise dans une gamme allant de 35°C à 100°C, englobe une température de chauffage allant de 40°C à 90°C, de 40°C à 85°C, de 45°C à 80°C, de 45°C à 85°C,de 50°C à 90°C ou encore de 60°C à 85°C.Dans certains modes de réalisations, durant l'étape d), les formes de dosage peuvent être chauffées à une température allant de 35°C à 80°C, ce qui englobe un chauffage de 35°C à 40°C, de 40°C à 45°C, de 45°C à 50°C,de 50°C à 55°C, de 55°C à 60°C , de 60°C à 65°C, de 65°C 70°C, de 70°C à 75°C et de 80°C . Les formes solides peuvent être soumises, à une température allant de 35°C à 65°C voire à une température allant de 40°C à 60°C.
La durée de l'étape d) est variable et dépend des moyens utilisés pour sa mise en oeuvre. En général, la durée de l'étape d) varie de quelques minutes à quelques heures voire quelques jours. L'étape d) peut durer de quelques minutes, par exemple 10 min, à quelques heures, par exemple 24h.
Dans certains modes de réalisation, l'étape d) peut durer de 1 min à 8h, typiquement de 5 min à 2h. Dans certains modes de réalisation, l'étape d) dure de 5 min à lh, ce qui englobe une durée de 5 min à 10 min, de 10 min à 15 min, de 15 min à 20 min, de 20 min à 30 min, de 30 min à 40 min, de 40 min à 50 min, de 50 min à 60 min, et de 10 min à 45 min. Par exemple l'étape d) peut avoir une durée allant de 15 min à 30 min.
Dans d'autres modes de réalisation, l'étape d) peut durer quelques heures, par exemple de 2h à 24h, ce qui englobe une durée de 2h à 5h, 5h à lOh, de lOh à 18h et de 18h à 24h. Par exemple, l'étape d) est réalisée à une température de 45°C à 100°C, de préférence 45°C à 85°C, pendant une durée allant de 10 min à 24h.
L'étape d) permet d'ajuster la teneur en eau des formes solides. Par exemple, elle peut permettre d'abaisser la teneur en eau à une valeur inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids voire inférieure à 1% et même inférieure à 0,5%.
L'étape d) peut permettre, en outre, d'éliminer les molécules d'eau de cristallisation, permettant ainsi de convertir les hydrates de moxifloxacine.HCl éventuellement présents en chlorhydrate de moxifloxacine anhydre.
Les conditions de mise en œuvre de l'étape d) peuvent donc être adaptées de manière à obtenir un tel résultat.
II va de soi que la durée et la température de chauffage de l'étape d) est fonction de la teneur en eau des formes solides. A titre d'exemple, si les formes solides comprennent un pourcentage en eau d'au moins de 4%, la forme solide peut être soumise à une température comprise entre 70°C-100°C, typiquement 80°C, pendant une durée d'environ 2h-24h, afin d'obtenir une forme solide finale stable comprenant essentiellement du moxifloxacine.HCl anhydre. Si la forme solide comprend une teneur en eau proche de 2% un chauffage de la forme solide à environ 50°C-70°C, par exemple à environ 65°C, pendant 5-30 min peut être suffisant.
L'étape d) peut être réalisée par tout moyen connu de l'homme du métier. L'étape d) peut être, par exemple, mise en œuvre à l'aide d'une étuve, sur lit fluidisé ou directement dans la turbine d'enrobage. Lorsque l'étape d) est mise en œuvre dans une étuve, la température de chauffage correspond à la température de l'atmosphère de l'étuve. Lorsque l'étape d) est mise en œuvre sur lit fluidisé ou dans une turbine d'enrobage, la température de chauffage correspond à la température de l'air d'admission. L'étape e) de pelliculage est réalisée à l'issue de l'étape d). Les étapes d) et e) sont donc consécutives. De préférence, l'étape e) est réalisée directement à l'issue de l'étape d).
L'étape e) peut être réalisée selon les procédés classiques de pelliculage décrits dans l'état de la technique. A titre d'exemple, cette étape peut être réalisée par pulvérisation de l'agent d'enrobage en solution ou en suspension dans un solvant (par exemple un alcool en C1-C5 tel que l'éthanol) ou dans une solution aqueuse ou hydroalcoolique à la surface des formes solides. Cette pulvérisation pouvant être suivie d'une étape de séchage afin d'éliminer les traces éventuelles de solvant. Typiquement, l'étape d'enrobage peut être réalisée dans une turbine d'enrobage. De manière remarquable, l'étape e) de pelliculage ne modifie pas de manière significative la teneur en eau de la forme solide.
Par ailleurs, les étapes b) et c) du procédé sont réalisées, de préférence, dans des conditions sèches c'est-à-dire en l'absence de solvant ou d'agent de mouillage, en particulier en l'absence d'eau. Dans ces conditions, l'étape b) conduit à l'obtention d'un mélange de chlorhydrate de moxifloxacine et d'excipients se présentant sous la forme d'une poudre sèche. Cette poudre sèche peut être façonnée, par exemple, par compression directe ou par granulation en voie sèche.
Il n'est pas nécessaire, pour obtenir une composition finale stable comprenant du moxifloxacine chlorhydrate sous forme essentiellement anhydre, d'utiliser au cours du procédé des excipients présentant une faible teneur en eau ou de contrôler le taux d'hygrométrie ambiant, puisque l'étape d) de chauffage peut permettre à la fois d'éliminer l'eau présente dans les excipients par hygroscopie et/ou les molécules d'eau de cristallisation éventuellement associées aux molécules de moxifloxacine.
Néanmoins, dans certains modes de réalisation du procédé selon l'invention, l'étape b) et/ou c) est/sont réalisées en présence d'un degré d'hygrométrie inférieur à 45%, de préférence de 20% à 40%. Dans des modes de réalisation spécifiques, les étapes b) et c) sont réalisées en présence d'une humidité relative (RH) inférieure à 40%.
Dans d'autres modes de réalisation, on peut mettre en œuvre, dans les étapes précédant l'étape e) d'enrobage, des excipients présentant une faible teneur globale en eau, généralement inférieure à 6% en poids, voire inférieure à 4% en poids et même inférieure à 2% en poids. La teneur globale en eau des excipients peut être calculée en additionnant les teneurs en eau des excipients mis en œuvre dans les étapes précédant l'étape e) d'enrobage, chaque teneur en eau étant pondérée par la quantité en poids de l'excipient correspondant et en divisant la somme obtenue par le poids total des excipients. Les teneurs en eau du chlorhydrate de moxifloxacine et des excipients peuvent être déterminées à l'aide de l'une quelconque des méthodes analytiques décrites dans l'état de la technique. On peut, par exemple, mettre en oeuvre la méthode de titration de Karl Fisher telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne Chapitre 2.5.12 (Ph.Eur. 2.5.12) à l'aide du titrateur Metrohm 7012 KF Titrino® .
Dans certains cas, il peut être avantageux de ne pas intégrer l'ensemble des excipients dans le mélange formé à l'étape b). Une fraction des excipients peut être conservée de manière à être intégrée ultérieurement dans le procédé, de préférence pendant l'étape c) de façonnage. Au cours l'étape c) de façonnage, on peut ajouter un ou plusieurs excipients choisis parmi un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
L'ajout d'un lubrifiant et/ou d'un agent d'écoulement pendant l'étape c) permet de faciliter le façonnage en comprimés et d'en améliorer les propriétés pharmaco-techniques. L'ajout du désintégrant à la fois dans l'étape b) et dans l'étape c) du procédé peut permettre d'améliorer les propriétés de libération du principe actif dans la forme pharmaceutique finale.
Ainsi, dans certains modes de réalisation du procédé selon l'invention, l'étape c) de façonnage comprend les sous étapes consistant à :
cl) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape c) en voie sèche de manière à obtenir des granulés,
c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape cl) avec un ou plusieurs excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement, et
c3) préparer des comprimés à partir des granulés obtenus à la sous-étape c2), de préférence par compression.
L'étape de granulation cl) comprend généralement le compactage du mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir des briquettes (slug en anglais) qui sont ensuite concassés et tamisés afin d'obtenir des granulés. Le compactage peut être réalisé à l'aide d'un compacteur à rouleaux.
Avantageusement, à l'étape c2), on peut mélanger les granulés avec au moins un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
L'étape c3) peut être réalisée à l'aide d'une presse à comprimés. Dans un mode particulier de réalisation, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que :
à l'étape b) le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec, au moins, un diluant, un désintégrant, un liant, un agent d'écoulement et un lubrifiant, et
- à la sous-étape c2), les granulés sont mélangés avec, au moins, un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
Dans un mode de réalisation préféré, les quantités d'excipients et de chlorhydrate de moxifloxacine mises en œuvre au cours du procédé permettent d'obtenir une composition pharmaceutique finale comprenant de :
de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine anhydre,
de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids de désintégrant,
de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids de liant,
- de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids de diluant,
de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids de lubrifiant,
de 0,1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'agent d'écoulement et, de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage.
Les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la teneur en eau de la composition pharmaceutique finale est inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids.
Il va de soi que la composition pharmaceutique peut comprendre des excipients supplémentaires tels que des colorants ou des arômes.
Le désintégrant, l'agent d'écoulement et le lubrifiant de l'étape b) peuvent être identiques ou différents de ceux de l'étape c2).
Pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention, l'homme du métier pourra se référer à des ouvrages de référence tels que Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; Twenty first Edition, 2005) et utiliser les dispositifs et les matières premières disponibles dans le commerce. Il va de soi que le procédé selon l'invention peut comprendre des étapes supplémentaires à celles précédemment décrites telles que des étapes de séchage d'un ou de plusieurs des excipients introduits aux étapes b) et/ou c) de manière à abaisser leur teneur en eau ou des étapes de détermination de la teneur en eau des excipients et du chlorhydrate de moxifloxacine avant son utilisation. Par ailleurs, le procédé selon l'invention peut comprendre une étape de détermination de la teneur en eau dans la forme solide avant la mise en œuvre de l'étape d) afin d'ajuster la durée et la température de chauffage de cette étape. - Excipients adaptés pour la mise en œuyre du procédé selon l'invention
Dans les différents modes de réalisation du procédé selon l'invention, différents types d'excipients peuvent être employés. Les excipients préférés sont choisis parmi les diluants, les liants, les lubrifiants, les agents d'écoulement et les désintégrants.
Un diluant au sens de la présente invention peut être un ou plusieurs composés capables de densifier le principe actif pour obtenir la masse désirée. Les diluants englobent les phosphates minéraux, par exemple le phosphate de calcium dibasique, les sucres tels que le lactose hydraté ou anhydre, le mannitol, la cellulose et ses dérivés ainsi que les amidons. A titre d'exemple, un diluant adapté pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention peut être choisi parmi la cellulose microcristalline, l'amidon pré-gélatinisé, le phosphate de calcium dibasique et leurs mélanges.
Le liant peut être un ou plusieurs composés capables d'améliorer l'agrégation du principe actif avec le diluant. On peut citer, à titre d'exemple, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose, la povidone (polyvinylpyrrolidone) et les copolymères de N-vinyl-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (copovidone)
Le lubrifiant peut être un ou plusieurs composés capables d'empêcher les problèmes liés à la préparation de formes sèches, comme les problèmes de collage et/ou de grippage qui surviennent au niveau des machines lors de la compression ou du remplissage. Les lubrifiants préférés sont des acides gras ou des dérivés d'acides gras comme le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium, le stéarate de zinc, ou l'acide stéarique, les polyalkylèneglycols, notamment le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium ou le talc. Les lubrifiants préférés selon l'invention sont le talc, les sels de stéarates et leurs mélanges. L'agent d'écoulement éventuellement employé dans le procédé selon invention peut être choisi parmi les composés qui contiennent du silicium, par exemple de la silice colloïdale anhydre ou de la silice précipitée.
Le désintégrant peut être un ou plusieurs composés choisis parmi la polyvinyl pyrrolidone réticulée (crospovidone), la carboxyméthyl cellulose réticulée (telle que la croscarmellose de sodium) ou non-réticulée et le glycolate d'amidon sodique. Enfin l'agent d'enrobage peut comprendre un dérivé de la cellulose tel qu'une méthylcellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose (HPMC) et une hydroxyméthylcellulose, une povidone, un polyéthylène glycol, une cire ou encore un alcool polyvinylique. Il peut contenir en outre un colorant tel qu'un oxyde de fer ou un oxyde d'aluminium, un opacifiant et/ou un plastifiant. L'agent d'enrobage peut correspondre à une composition commerciale telle que la composition Opadry II® commercialisée par Colorcon.
Dans un mode de réalisation particulier, les excipients sont choisis de manière à ce que la composition pharmaceutique finale comprenne:
- un désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement réticulée, un glycolate d'amidon sodique et leurs mélanges,
un liant est choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une povidone, une hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose et leurs mélanges, - un diluant est choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré- gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate, un phosphate de sodium de préférence dibasique et leurs mélanges,
un lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par les sels de stéarate, en particulier le stéarate de magnésium, le talc et leurs mélanges
- un agent d'écoulement choisi parmi un composé du silicium, de préférence une silice colloïdale, et
un agent d'enrobage choisi parmi les agents d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone Dans un autre mode de réalisation particulier, les excipients sont choisis de manière à ce que la composition pharmaceutique finale comprenne:
un désintégrant choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement réticulée et leurs mélanges,
- un liant choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une povidone, une hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose (HPMC) et leurs mélanges,
un diluant choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré- gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate et leurs mélanges, un lubrifiant choisi parmi le groupe constitué par les sels de stéarate, en particulier le stéarate de magnésium, le talc et leurs mélanges
un agent d'écoulement choisi parmi un composé du silicium, de préférence une silice colloïdale, et
- un agent d'enrobage choisi parmi les agents d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique obtenue à l'issue du procédé comprend une copovidone, une croscarmellose de sodium, un amidon pré- gélatinisé, une cellulose microcristalline, de la silice colloïdale, du stéarate de magnésium et un agent d'enrobage à base d'alcool polyvinylique.
Comme cela a été précisé ci-avant, le chlorhydrate de moxifloxacine est de préférence une forme polymorphe anhydre ou un mélange de formes polymorphes enrichi en une forme polymorphe anhydre.
La quantité de moxifloxacine présente dans la forme de dosage finale correspond à une quantité efficace d'un point de vue pharmaceutique. Cette quantité peut être comprise entre 50 mg et 1 g. De préférence, la quantité de moxifloxacine par unité de dosage est comprise entre 300 mg et 600 mg. Elle est typiquement d'environ 400 mg.
Compositions pharmaceutiques et leurs utilisations
Un objet supplémentaire de la présente invention est une composition pharmaceutique susceptible d'être obtenue ou obtenue par le procédé selon l'invention.
Cette composition pharmaceutique peut être caractérisée en ce qu'elle comprend :
de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine,
- de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids d'un désintégrant,
de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids d'un liant,
de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids d'un diluant,
de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant,
de 0.1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement et, - de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage.
Les excipients et le chlorhydrate de moxifloxacine préférés correspondent à ceux précédemment cités dans la description du procédé selon l'invention (voir en particulier le paragraphe intitulé « Excipients adaptés pour la mise en œuyre du procédé selon l 'invention ».. Un exemple de composition selon l'invention comprend :
de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine,
de 1% à 8% en poids d'un désintégrant de préférence le glycolate de sodium disodique et/ou la croscarmellose de sodium,
- de 2% à 6% d'un liant, de préférence la copovidone
de 18% à 30% en poids d'un diluant, de préférence choisi parmi la cellulose microcristalline, le phosphate de calcium dibasique, l'amidon prégélatinisé de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant, de préférence le stéarate de magnésium et/ou le talc,
- de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement de préférence la silice colloïdale, et de 1% à 5% d'un agent d'enrobage, de préférence à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
Un autre exemple de composition selon l'invention comprend :
de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine,
- de 4% à 8% en poids de croscarmellose de sodium en tant qu'agent désintégrant, de 2% à 4% en poids de copovidone en tant que liant,
de 18% à 25% en poids d'un mélange de cellulose microcristalline et d'amidon pré-gélatinisé en tant que diluant,
de 2,5% à 3,5% d'un mélange de magnésium de stéarate et de talc en tant que lubrifiant, et
de 1% à 2% de silice colloïdale en tant qu'agent d'écoulement.
Ladite composition peut comprendre 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone. II va de soi que la composition pharmaceutique selon l'invention comprend une teneur en eau inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids, de manière encore plus préférée inférieure à 1% voire inférieure à 0,5%. Il va également de soi que le chlorhydrate de moxifloxacine est essentiellement sous forme anhydre. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être conditionnée dans tout type d'emballage. Par exemple, lorsque que la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous la forme de comprimés, ces comprimés peuvent être conditionnés dans des flacons, ou dans des plaquettes, par exemple de type blister Alu-Alu. L'invention a également comme objet un flacon ou une plaquette contenant des comprimés selon l'invention.
La composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à une administration par voie orale. Elle peut être utilisée dans le traitement de maladies infectieuses chez un sujet. Les maladies infectieuses d'intérêt englobent certaines infections respiratoires (bronchites, sinusites, pneumonies) ou gynécologiques.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement d'une maladie infectieuse chez un sujet comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition selon l'invention, en particulier d'une composition pharmaceutique obtenue par le procédé selon l'invention.
Les exemples ci-après ont pour but d'illustrer l'invention sans pour autant en limiter la portée.
Exemple 1 : Etude de la stabilité du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre
Le spectre de diffraction des rayons X sur poudre du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est illustré dans la figure 2 (voir courbe 1).
Le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est exposé pendant plusieurs heures à une humidité relative d'environ 40%, ce qui entraîne une augmentation de sa teneur en eau. A la fin de l'exposition, la teneur en eau du principe actif est d'environ 4% en poids. Comme l'atteste le spectre XRPD (voir courbe 3, Figure 2), le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre a été converti en une forme polymorphe hydrate. De tels résultats illustrent la faible stabilité du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en présence d'un taux d'humidité de 40%. La conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate devient significative pour une teneur en eau supérieure à 2%.
Le séchage de la forme hydrate obtenue pendant plusieurs heures permet de diminuer sa teneur en eau à une valeur inférieure à 1% en poids, ce qui conduit à sa conversion en forme anhydre de départ (voir courbe 2, Figure 2). Cette expérience démontre la possibilité d'éliminer les molécules d'eau de cristallisation et de revenir à la forme polymorphe anhydre de départ par une simple étape de chauffage, et ceci en dépit des fortes interactions existant entre les molécules de moxifloxacine et les molécules d'eau de cristallisation. Exemple 2 : Comprimés selon l'invention et procédé d'obtention
Un comprimé pelliculé selon l'invention peut avoir la composition suivante :
Figure imgf000018_0001
* la quantité de chlorhydrate de moxifloxacine contenue dans un comprimé correspond une dose de 400 mg de moxifloxacine.
* la teneur en eau peut être déterminée par la méthode de titration de Karl-Fisher.
Des tels comprimés pelliculés peuvent être préparés selon le procédé illustré dans la Figure 1. Brièvement :
on fournit un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre présentant une teneur en eau inférieure à 1%. On peut, par exemple, utiliser un un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre qui présente une teneur en eau de 0,3% en poids,
On fournit les excipients suivants : la copovidone, la croscarmellose de sodium, la cellulose microcristalline, la silice colloïdale et le stéarate de magnésium. Si nécessaire, un ou plusieurs des excipients est soumis à une étape de séchage pour abaisser sa teneur en eau,
On tamise le chlorhydrate de moxifloxacine et les excipients. On mélange le chlorhydrate de moxifloxacine avec la cellulose microcristalline, la copovidone, l'amidon pré-gélatinisé et avec une partie de la croscarmellose de sodium, de la silice colloïdale, du talc et du stéarate de magnésium,
On effectue une granulation en voie sèche du mélange ci-avant obtenu (précompactage) de manière à obtenir des briquettes. A cette fin, on peut utiliser un compacteur à rouleaux.
On concasse les briquettes à travers un tamis de manière à obtenir des granulés secs,
On mélange les granulés secs avec les excipients restants (croscarmellose de sodium, silice colloïdale, talc et stéarate de magnésium).
On compresse le mélange de granulés et d'excipients de manière à obtenir des comprimés.
On expose les comprimés formés à une température de 45°C pendant 15-30 min, et On enrobe les comprimés avec un agent d'enrobage de type Opadry II associé à un colorant (Oxyde de fer rouge)
La teneur en eau des comprimés est d'environ 1,5% en poids.
L'analyse par diffraction aux rayons X de la substance de chlorhydrate de moxifloxacine de départ et du comprimé final montre l'absence de conversion de la moxifloxacine. HC1 anhydre vers d'autres formes polymorphes au cours du procédé de formulation.
D'autres exemples de comprimés selon l'invention sont :
Figure imgf000020_0001
Exemple de comprimés selon l'invention
Ingrédient Fonction mg/cpr %
Moxifloxacine HC1 principe actif
436,40 62.34 (forme anhydre)
Glycolate d'amidon désintégrant
20,40 2.91 sodique
Copovidone liant 32,60 4.66
Phosphate de calcium
diluant 135,00 19.28 dibasique
Amidon pré-gélatinisé diluant 25,00 3.57
Talc lubrifiant 10,20 1.46
Silicice colloïdale agent d'écoulement 10,20 1.46
Stéarate de magnésium lubrifiant 10,20 1.46
TOT 680.00 97,14
Enrobage
Opadry white® (à base d'HPMC) Agent d'enrobage 19,72 2,82
Oxyde de fer rouge Colorant 0,28 0,04
TOT 700,00 100,000 Ces comprimés peuvent être préparés selon le procédé illustré à la Figure 1 et présentent au final une teneur en eau inférieure à 2%.
Exemple 3 : Etude de stabilité
Les comprimés pelliculés obtenus selon l'exemple 2 ont été conditionnés dans des plaquettes Alu-Alu (blisters Alu-Alu) et stockés pendant 1 mois soit à une température de 25°C en présence d'une humidité relative (RH) d'environ 60%, soit à une température de 40°C et à une RH d'environ 75°C.
A l'issue de ce traitement, les comprimés ont été analysés par diffractométrie de rayons X. Leur teneur en eau est également déterminée.
Résultats :
Les spectres de diffraction aux rayons X des comprimés après stockage (voir Figure 3, courbes 1 et 2) présentent des pics de diffraction similaires à ceux du spectre de la poudre de chlorhydrate de moxifloxacine anhydre (voir Figure 3, courbe 3) ainsi que quelques pics supplémentaires que l'on peut observer sur le spectre du comprimé placebo (Figure 3, courbe 4). Il n'y a donc pas eu de conversion significative du chlorhydrate anhydre de moxifloxacine de départ en une forme hydrate pendant le stockage des comprimés. Par ailleurs, la teneur en eau des comprimés après stockage est d'environ 1,5% en poids. Ceci témoigne de la stabilité des comprimés obtenus selon l'invention.
En conclusion, la teneur en eau des comprimés à l'issue du procédé de fabrication doit être inférieure à 2%, de préférence inférieure ou égale à 1,5% pour éviter la conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate. Des expériences supplémentaires de stabilité ont été effectuées afin de confirmer ces résultats: Des comprimés selon l'exemple 2 ont été conditionnés soit dans des plaquettes Alu-Alu, soit dans des flacons. Les flacons et les plaquettes ont été stockés pendant 6 mois à une température de 40°C en présence d'une humidité relative d'environ 75%. A l'issue du stockage, les comprimés ont été analysés par diffractométrie de rayons X. Leur teneur en eau a été également déterminée.
Après stockage, les comprimés présentent une teneur en eau inférieure à 2%. Les analyses par diffractométrie par rayons X montrent qu'il n'y a pas eu de conversion quantifiable du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate pendant le stockage. Exemple 4: test supplémentaire concernant l'effet de l'étape d) de chauffage
On a préparé des comprimés par le procédé décrit dans l'exemple 2, mais sans effectuer l'étage de chauffage et l'étape de pelliculage. Les comprimés non-pelliculés ainsi obtenus ont été exposés pendant plusieurs heures à un taux d'humidité élevée. A la fin de l'exposition, la teneur en eau des comprimés est d'environ 4% en poids et le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre a été converti partiellement en forme hydrate. Une partie des comprimés a été placée à 100°C, pendant lh et une autre partie à 80°C, pendant 2h, dans une étuve.
Dans les deux cas, l'étape de chauffage a permis de ramener la teneur en eau des comprimés à une valeur inférieure à 2% en poids. L'analyse par diffraction par rayons X sur poudre a montré que l'étape de chauffage a permis de reconvertir les hydrates formés en forme anhydre de départ.

Claims

Revendications
1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide comprenant les étapes consistant à:
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure à
2% en poids,
b) mélanger le chlorhydrate de moxifloxacine de l'étape a) avec un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique,
c) façonner le mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir une forme solide, de préférence un comprimé,
d) soumettre la forme solide obtenue à l'étape c) à une température allant de 35°C à 100°C, et
e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le chlorhydrate de moxifloxacine est sous forme anhydre.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que la forme solide obtenue à l'issue de l'étape d) a une teneur en eau inférieure à 2% en poids.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel l'étape e) est réalisée directement à l'issue de l'étape d).
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'étape d) est réalisée à une température de 45°C à 85°C pendant une durée allant de 10 min à 24h.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que à l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un liant.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'à l'étape b) le chlorhydrate de moxifloxacine est, en outre, mélangé avec au moins un excipient choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant, un agent d'écoulement et leurs mélanges.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'à l'étape c) les formes solides sont obtenues par compression directe ou par granulation en voie sèche.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'étape c) comprend les sous-étapes consistant à :
cl) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape b) en voie sèche de manière à obtenir des granulés et, en option, tamiser les granulés obtenus, c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape cl) avec un ou plusieurs excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement, et
c3) façonner les granulés obtenus à l'issue de la sous-étape c2) sous la forme de comprimé(s).
Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que :
- à l'étape b) le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec un diluant, un désintégrant, un liant, un agent d'écoulement et un lubrifiant, et
- à la sous-étape c2), les granulés sont mélangés avec un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
11. Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine susceptible d'être obtenue ou obtenue selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
12. Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine comprenant :
- de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine,
- de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids d'un désintégrant,
- de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids d'un liant,
- de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids d'un diluant,
- de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant,
- de 0,1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement et,
- de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage,
les pourcentages étant exprimés par rapport au poids total de la composition pharmaceutique et dans laquelle la teneur en eau est inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids.
13. Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxinoxacine selon la revendication 12 caractérisée en ce que :
le désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose de sodium, une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement réticulée, un glycolate d'amidon sodique et leurs mélanges,
le liant est choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une povidone, une hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose et leurs mélanges, le diluant est choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré- gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate, un phosphate de sodium de préférence dibasique et leurs mélanges,
le lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par les sels de stéarate, en particulier le stéarate de magnésium, le talc et leurs mélanges
l'agent d'écoulement choisi parmi un composé du silicium, de préférence une silice colloïdale, et
l'agent d'enrobage choisi parmi les agents d'enrobage à base d'alcool polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
14. Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine selon la revendication 12 ou 13 comprenant :
de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine,
de 4% à 8% en poids de croscarmellose de sodium en tant qu'agent désintégrant, de 2% à 4% en poids de copovidone en tant que liant,
de 18% à 25% en poids d'un mélange de cellulose microcristalline et d'amidon pré-gélatinisé en tant que diluant,
de 2,5% à 3,5% d'un mélange de magnésium de stéarate et de talc en tant que lubrifiant, et
de 1% à 2% de silice colloïdale en tant qu'agent d'écoulement.
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 11 à 14 pour une utilisation dans le traitement d'une maladie infectieuse chez un sujet.
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