JP2015524831A - ８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその医薬的に許容され得る塩を含む安定な医薬組成物 - Google Patents
８−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその医薬的に許容され得る塩を含む安定な医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、非晶質または結晶質リナグリプチンまたはリナグリプチンの医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む安定な医薬組成物、前記した安定な医薬組成物の製造方法、及び前記した安定な医薬組成物を含む容器に関する。
Description
本発明は、８−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（リナグリプチン）またはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む安定な医薬組成物；前記した安定な医薬組成物の製造方法；及び前記した安定な医薬組成物を含む容器に関する。
リナグリプチン（８−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤として作用し、２型糖尿病の１日１回の経口治療のために使用されている。
ＷＯ２００４／０１８４６８は、リナグリプチン、その塩；リナグリプチン及びその塩の製造方法；及び疾患、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、脂肪過多、関節炎及びカルシトニンに起因する骨粗しょう症を治療するためのリナグリプチン及びその塩の使用を開示している。
ＷＯ２００７／１２８７２１は、リナグリプチンの結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ、及びこれらの結晶形の製造方法を記載している。ＷＯ２００７／１２８７２１は、ＷＯ２００４／０１８４６８に従って製造されるリナグリプチンが結晶形Ａと結晶形Ｂの混合物の形態で得られることも開示している。
ＷＯ２００７／１２８７２４は、アミノ基を有するＤＰＰ ＩＶ阻害剤化合物またはその塩、第１希釈剤、第２希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を含む医薬組成物を開示している。ＷＯ２００７／１２８７２４によれば、第１級または第２級アミノ基を有するＤＰＰ ＩＶ阻害剤が微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、酒石酸、クエン酸、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラクトース及びマルトデキストリンなどのような多数の一般的賦形剤との非適合性、分解の問題、または抽出の問題を示すことが分かっている。化合物それ自体は非常に安定しているが、特に錠剤中で緊密に接触しており、賦形剤／薬物比が高い場合には固体剤形中に使用されている多くの賦形剤及び賦形剤の不純物と反応すると考えられる。アミノ基は還元糖、及び他の反応性カルボニル基及び例えば結晶セルロースの表面に酸化により形成されるカルボン酸官能基と反応すると推定される。これらの問題は主に低用量範囲で観察され、ＷＯ２００７／１２８７２４に従って記載されているアミノ基を有するＤＰＰ ＩＶ阻害剤化合物またはその塩、第１希釈剤、第２希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤を含む医薬組成物により解決された。
今回、ＷＯ２００７／１２８７２４に記載されている医薬組成物は湿潤雰囲気中での安定性が低いという特徴があることが知見された。特に、ＷＯ２００７／１２８７２４に従う組成物は湿潤条件下で保存後低い溶解を示す。この低い溶解により、活性成分のバイオアベイラビリティーが大きく低下する。従って、これらの組成物を保存し、取り扱うために必要な条件を注意深くコントロールしなければならない。更に、組成物を湿密性容器中に包装しなければならない。これらの要件は、特に気候が湿っている国々において問題である。更に、これらの要件により、多くの国々での処方物の製造、取り扱い、保存及び包装が高価となり、経済的に魅力的でなくなる。
本発明は、安定であり、湿潤条件下で保存後有利な溶解プロフィールを示す医薬組成物を提供する。よって、本発明の医薬組成物は生産設備中の湿度をコントロールせずに製造することができ、特別の措置なしで取り扱うことができ、安価な包装材料で包装され得、気候条件と無関係に広範囲の国々で制限なしで使用され得る。
特に、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の医薬有効性を損なうことなくケッペン・ガイガーの気候区分に従ってＡｆまたはＡｍ気候のエリアを有する国で製造、取り扱い、保存され得る。
本発明の医薬組成物は、リナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、リナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
コポビドンはビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマーである。好ましいコポビドンはビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである。特に好ましいコポビドンは６０／４０重量％の比のビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである。例には、コリドンＶＡ ６４、コビドンＶＡ６４、ルビスコールＶＡ ６４及びプラスドンＳ ６３０が含まれる。好ましい例はコリドンＶＡ６４である。
クロスポビドンは架橋ポリビニルピロリドンである。これはビニルピロリドンの所謂ポプコン重合により形成される。クロスポビドンの例には、コリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｍ、ポリコビドン、ポリプラスドンＸＬ及びポリプラスドンＸＬ−１０が含まれる。好ましい例はポリプラスドンＸＬである。
本発明の医薬組成物は更に追加の希釈剤、例えばセルロース粉末、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、エリトリトール、ヒドロキシプロピルセルロース、キシリトール及び／またはアルファ澱粉を含み得る。
本発明の医薬組成物は更に追加の結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース及び／またはポリビニルピロリドンを含み得る。
本発明の医薬組成物は更に追加の潤滑剤、例えばタルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム及び／または硬化ヒマシ油を含み得る。
本発明の医薬組成物は更に流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素を含み得る。
本発明の医薬組成物は更に着色剤、例えば酸化第二鉄を含み得る。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、リナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成されるコアを含む。
より好ましくは、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアはリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成される。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアはリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成され、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク及び二酸化チタンを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアはリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成され、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及び着色剤を含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアはリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成され、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及び酸化第二鉄を含む。
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成されるコアを含む。
より好ましくは、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアはリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成される。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアはリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成され、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク及び二酸化チタンを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアはリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成され、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及び着色剤を含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアはリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成され、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及び酸化第二鉄を含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は非晶質形態のリナグリプチンを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチンを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は多形Ｃを有する結晶質リナグリプチンを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物を含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成される。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成される。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成される。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成される。
更に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成される。
リナグリプチンはＷＯ２００４／０１８４６８に記載されている方法に従って製造され得る。リナグリプチンの医薬的に許容され得る塩はＷＯ２００４／０１８４６８またはＷＯ２０１０／０７２７７６に従って製造され得る。リナグリプチンの特に好ましい医薬的に許容され得る塩は多形ＩＩを有するベンゾエート塩であり、これは（ａ）例えば５０℃〜８２℃に加熱しながら、（ＷＯ２０１０／０７２７７６に従って製造した）リナグリプチンベンゾエートを約１０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌの範囲の濃度でアセトニトリル中に溶解し；（ｂ）場合により、溶液を濾過し；（ｃ）３５℃を超えて始まる温度で結晶化を誘導するために溶液を≦−１℃／分の冷却速度で冷却し；（ｄ）得られた結晶を単離し；（ｅ）場合により、結晶を乾燥する；ことにより製造され得る。
リナグリプチン多形Ａ、Ｂ及びＣはＷＯ２００７／１２８７２１に規定されており、出発材料としてのＷＯ２００４／０１８４６８に記載されている方法に従って得られるリナグリプチンからＷＯ２００７／１２８７２１に記載されている方法により製造され得る。
ＷＯ２００４／０１８４６８に記載されている方法により製造されるリナグリプチンは多形ＡとＢの混合物の形態で得られる。
結晶質リナグリプチン多形Ａと結晶質リナグリプチン多形Ｂの混合物は、ＷＯ２００７／１２８７２１に従って製造される結晶質リナグリプチン多形ＡをＷＯ２００７／１２８７２１に従って製造される結晶質リナグリプチン多形Ｂと混合することによっても得られ得る。
非晶質リナグリプチンは、
ａ）リナグリプチンを適当な溶媒中に溶解するステップ；及び
ｂ）ステップａ）で得た溶液を蒸発乾固するステップ；
を含む方法により製造され得る。
ａ）リナグリプチンを適当な溶媒中に溶解するステップ；及び
ｂ）ステップａ）で得た溶液を蒸発乾固するステップ；
を含む方法により製造され得る。
結晶質形態のリナグリプチン、例えばＷＯ２００７／１２８７２１の多形Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥを有する結晶質リナグリプチン、またはその混合物が上記した方法のステップａ）における出発物質として使用され得る。最も好ましくは、ＷＯ２００４／０１８４６８に開示されている方法により得られる多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物が使用され得る。
上記した方法のステップａ）で使用され得る適当な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、イソブチルメチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン及び／またはアセトニトリルであり、ジクロロメタンが好ましい。
上記した方法のステップａ）では、リナグリプチン及び適当な溶媒の混合物を全リナグリプチン出発物質の完全溶解を確実にする濃度で製造することが好ましい。溶解ステップａ）は約２５〜８０℃、より好ましくは約２５〜６０℃、最も好ましくは約２５〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。場合により、追加の濾過ステップもしくはチャコール処理、またはチャコール処理後の濾過ステップを適用し得る。
その後、ステップｂ）では、得られた溶液を好ましくは≦９００ｍｂａｒ（例えば、＞５００ｍｂａｒ及び≦９００ｍｂａｒ）、より好ましくは≦８００ｍｂａｒ（例えば、＞５００ｍｂａｒ及び≦８００ｍｂａｒ）、最も好ましくは≦６００ｍｂａｒ（例えば、＞５００ｍｂａｒ及び≦６００ｍｂａｒ）の減圧下で蒸発乾固する。蒸発中の温度は約２５〜８０℃、より好ましくは約２５〜６０℃、最も好ましくは約２５〜５０℃の範囲であり得る。
得られた固体物質を更に、好ましくは≦５００ｍｂａｒ（例えば、≧１０ｍｂａｒ及び≦５００ｍｂａｒ）、より好ましくは≦１００ｍｂａｒ（例えば、≧１０ｍｂａｒ及び≦１００ｍｂａｒ）、最も好ましくは≦５０ｍｂａｒ（例えば、≧１０ｍｂａｒ及び≦５０ｍｂａｒ）のような減圧下、好ましくは約２０〜８０℃、より好ましくは約２０〜６０℃、最も好ましくは約２０〜４０℃の範囲の温度で、好ましくは６〜４８時間、より好ましくは１２〜３６時間、最も好ましくは１８〜２４時間乾燥し得る。
非晶質リナグリプチンを製造するための特に好ましい方法は、
ａ）リナグリプチンを２５〜８０℃の範囲の温度でジクロロメタン中に溶解し；
ｂ）ステップａ）で得た溶液を≦９００ｍｂａｒ（好ましくは＞５００ｍｂａｒ及び≦９００ｍｂａｒ）の減圧下、２〜８０℃の範囲の温度で蒸発乾固し；
ｃ）場合により、ステップｂ）で得た生成物を≦５００ｍｂａｒ（好ましくは、≧１０ｍｂａｒ及び≦５００ｍｂａｒ）の減圧下、２５〜８０℃の範囲の温度で６〜４８時間乾燥する；
ことを含む。
ａ）リナグリプチンを２５〜８０℃の範囲の温度でジクロロメタン中に溶解し；
ｂ）ステップａ）で得た溶液を≦９００ｍｂａｒ（好ましくは＞５００ｍｂａｒ及び≦９００ｍｂａｒ）の減圧下、２〜８０℃の範囲の温度で蒸発乾固し；
ｃ）場合により、ステップｂ）で得た生成物を≦５００ｍｂａｒ（好ましくは、≧１０ｍｂａｒ及び≦５００ｍｂａｒ）の減圧下、２５〜８０℃の範囲の温度で６〜４８時間乾燥する；
ことを含む。
非晶質リナグリプチンのＸＲＰＤは非晶質ハローを示す。代表的回折グラムを図２に示す。
非晶質リナグリプチンは、場合により更に２９２３±２ｃｍ−１、１６５０±２ｃｍ−１、１５６８±２ｃｍ−１、１３４４±２ｃｍ−１及び７５９±２ｃｍ−１に特徴的ピークを含むＦＴＩＲスペクトルにより特徴づけられ得る。より好ましくは、非晶質リナグリプチンは、２９２３±２ｃｍ−１、２８５１±２ｃｍ−１、１６９８±２ｃｍ−１、１６５０±２ｃｍ−１、１６１５±２ｃｍ−１、１５６８±２ｃｍ−１、１５０８±２ｃｍ−１、１４３４±２ｃｍ−１、１３９８±２ｃｍ−１、１３４４±２ｃｍ−１、１２８２±２ｃｍ−１、１１２８±２ｃｍ−１、９４７±２ｃｍ−１、７５９±２ｃｍ−１及び６１３±２ｃｍ−１に特徴的ピークを含むＦＴＩＲスペクトルにより特徴づけられ得る。代表的ＦＴＩＲスペクトルを図３に示す。
リナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩は、本発明に従う医薬組成物中に０．１〜１００ｍｇ（医薬的に許容され得る塩の場合には、遊離塩基に基づいて）の量で存在し得る。好ましくは、本発明に従う医薬組成物は０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇのリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩（医薬的に許容され得る塩の場合には、遊離塩基に基づいて）を含む。
マンニトールは本発明に従う医薬組成物中に好ましくは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％、より好ましくは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％、最も好ましくは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。コポビドンは本発明に従う医薬組成物中に好ましくは医薬組成物に基づいて１〜１０重量％の量で、より好ましくは医薬組成物に基づいて１〜５重量％の量で存在している。クロスポビドンは本発明に従う医薬組成物中に好ましくは１〜１５重量％の量で、より好ましくは医薬組成物に基づいて１〜５重量％の量で存在している。ステアリン酸マグネシウムは本発明に従う医薬組成物中に好ましくは医薬組成物に基づいて０．３〜５重量％の量で、より好ましくは医薬組成物に基づいて０．３〜３重量％の量で存在している。
好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、リナグリプチンは多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物として存在し、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、リナグリプチンは多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物として存在し、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、リナグリプチンは多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物として存在し、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、リナグリプチンは多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物として存在し、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、リナグリプチンは多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物として存在し、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、リナグリプチンは多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物として存在し、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｂを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｂを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｂを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｂを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｂを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｂを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｃを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｃを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｃを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｃを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｃを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％の量で存在している。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ｃを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、マンニトールは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している。
好ましくは、本発明に従う医薬組成物はカプセル剤、錠剤またはコーティング錠である。より好ましくは、本発明に従う医薬組成物はコーティング錠である。
コーティングは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク及び二酸化チタンからなる。場合により、コーティングは酸化第二鉄のような着色剤を含み得る。
本発明に従う医薬組成物は湿式造粒ステップを含む方法により製造され得る。湿式造粒法の例には、スエイング造粒機での湿式造粒法、高剪断湿式造粒法及び流動床造粒法が含まれる。高剪断湿式造粒法が好ましい。
本発明に従う医薬組成物を製造するための好ましい方法は以下のステップを含む：コポビドンを水、有機溶媒（例えば、エタノール及び／またはイソプロピルアルコール）、または水と有機溶媒の混合物（例えば、水／エタノールまたは水／イソプロピルアルコール混合物）中に溶解する。マンニトールをリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩と混合し、混合物にコポビドン溶液を添加した後、造粒し、場合により篩い分けし、乾燥する。乾燥した顆粒にステアリン酸マグネシウム及び場合によりクロスポビドンを添加し、成分を混合する。最後に、混合物を錠剤に打錠する。
或いは、本発明に従う医薬組成物は直接打錠法により製造され得る。
本発明に従う医薬組成物を直接打錠法により製造するための方法は以下のステップを含む：リナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール及びコポビドンを例えばロータリードラムミキサーを用いて乾式混合する。混合物を場合により、例えばピンミルにおいて微粉砕する。粉砕した混合物に場合により追加のマンニトールを添加する。次いで、混合物を例えばローラーコンパクターを用いて圧縮する。圧縮した混合物を篩い分けする。ステアリン酸マグネシウム及び場合によりクロスポビドンを添加する。例えばロータリードラムミキサーを用いる更なる混合ステップ後、混合物を例えばキリアンロータリー打錠機を用いることにより錠剤に打錠する。
或いは、本発明に従う医薬組成物は、リナグリプチンまたはその医薬的塩、マンニトール、コポビドン、ステアリン酸マグネシウム及び場合によりクロスポビドンを含む粉末をカプセルに充填するステップを含む方法により製造され得る。本発明に従う医薬組成物は、リナグリプチンまたはその医薬的塩、マンニトール、コポビドン、ステアリン酸マグネシウム及び場合によりクロスポビドンを含む顆粒をカプセルに充填するステップを含む方法によっても製造され得る。
本発明に従う医薬組成物は場合によりコーティングを含む。コーティングは、
（ｉ）コーティングの成分を水、有機溶媒（例えば、エタノール）、または水と有機溶媒の混合物（例えば、水／エタノール混合物）中に懸濁させ；
（ｉｉ）医薬組成物にこうして得られた懸濁液を適当なコーティングデバイス、例えば流動床コーターまたはパンコーターを用いてコーティングし；
（ｉｉｉ）コーティングした医薬組成物を乾燥する；
ことにより形成され得る。
（ｉ）コーティングの成分を水、有機溶媒（例えば、エタノール）、または水と有機溶媒の混合物（例えば、水／エタノール混合物）中に懸濁させ；
（ｉｉ）医薬組成物にこうして得られた懸濁液を適当なコーティングデバイス、例えば流動床コーターまたはパンコーターを用いてコーティングし；
（ｉｉｉ）コーティングした医薬組成物を乾燥する；
ことにより形成され得る。
好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、直接打錠法により製造される。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは直接打錠法により製造され、リナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは直接打錠法により製造され、リナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク及び二酸化チタンを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、直接打錠法により製造される。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは直接打錠法により製造され、非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは直接打錠法により製造され、非晶質形態のリナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク及び二酸化チタンを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、直接打錠法により製造される。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは直接打錠法により製造され、多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは直接打錠法により製造され、多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク及び二酸化チタンを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物は多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む、直接打錠法により製造される。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは直接打錠法により製造され、多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
更に好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物はコア及びコーティングを含み、前記コアは直接打錠法により製造され、多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク及び二酸化チタンを含む。
本発明の別の実施形態は、本発明に従う医薬組成物を含む容器に関し、前記容器はＤＩＮ ５３１２２に従って測定して１．０ｇ×ｍ−２×ｄ−１〜５０００ｇ×ｍ−２×ｄ−１の水蒸気に対する透過性を有する材料から製造されている。好ましい容器はブリスターパッケージであり、前記ブリスターはポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ポリエチレンビニルアセテート、セロファン及び／または酢酸セルロースから作られる。
本発明の医薬組成物は、糖尿病前症、糖不耐性、病的空腹時血糖、高血糖症、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型真性糖尿病、妊娠糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型真性糖尿病または妊娠糖尿病に関連する障害、例えば創傷治癒障害、肥満、糖尿病性足病変、糖尿病に関連する潰瘍、糖尿病性高脂血症、糖尿病性異常脂血症を含めた代謝障害の治療のために使用され得る。本発明の医薬組成物は更に、同種移植片移植、特にランゲルハンス島またはβ細胞の移植を支持するために使用され得る。本発明の医薬組成物は、骨粗しょう症、関節リウマチ、変形性関節炎、神経外傷性疾患、疼痛、偏頭痛、にきび、増殖性皮膚疾患（例えば、乾癬）、過増殖性疾患、心肥大症、肝硬変及び線維腫症の治療にも使用され得る。
本発明の医薬組成物は、血糖レベルを下げる活性成分、血中脂質レベルを下げる活性成分、血中のＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルを上げる活性成分、血圧を下げる活性成分、肥満の治療に使用されている活性成分、及びアテローム性動脈硬化症の治療に使用されている活性成分から選択される追加活性成分を含み得る。
血糖レベルを下げる追加活性成分の例には、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アナログ、インスリン及びインスリンアナログが含まれる。
好ましい追加活性成分は塩酸メトホルミンである。
特に好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、メトホルミンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、メトホルミンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
Ｘ線粉末回折グラム（ＸＲＰＤ）は、透過型配置のθ／θ結合ゴニオメーター、集束ミラーを有するＣｕ−Ｋα１，２線（波長０．１５４１９ｎｍ）及びソリッドステートＰＩＸｃｅｌ検出器を備えているＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計を用いて得た。パターンは周囲条件下、２°〜４０°２θの角度範囲で８０ｓ／ステップ（２５５チャネル）の０．０１３°２θのステップサイズを適用して４５ｋＶの管電圧及び４０ｍＡの管電流で記録した。
フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルは、周囲条件下、４ｃｍ−１解像度のＢｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７ ＦＴＩＲ分光計を用いてＭＫＩＩ Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ（商標）単一反射ダイアモンドＡＴＲ（減衰全反射）セルを用いて記録した。スペクトルを記録するために、サンプルのスパチュラ先端を粉末形態のダイアミンドの表面に当てた。次いで、サンプルをサファイアアンビルを用いてダイアモンドに押し当て、スペクトルを記録した。透明なダイアミンドのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして使用した。波長値の典型的な精度は約±２ｃｍ−１の範囲である。よって、１７１６ｃｍ−１に現れる赤外ピークは１７１４〜１７１８ｃｍ−１の範囲で現れ得る。
周囲温度は２０〜２５℃の範囲の温度である。
［実施例１］
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）、非晶質形態のリナグリプチン（５．０ｇ）及びマンニトール（５０．０ｇ）を、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。プレミックスを、ピンミルを用いて約１０分間微粉砕する。プレミックスにマンニトール（１１６．９ｇ）を添加し、ロータリードライミキサーを用いて約１０分間混合する。この混合物をローラーコンパクター（アレクサンダーコンパクター）を用いて圧縮する。圧縮した混合物を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分をロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物をキリアンロータリー打錠機を用いて錠剤コアに打錠する。
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）、非晶質形態のリナグリプチン（５．０ｇ）及びマンニトール（５０．０ｇ）を、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。プレミックスを、ピンミルを用いて約１０分間微粉砕する。プレミックスにマンニトール（１１６．９ｇ）を添加し、ロータリードライミキサーを用いて約１０分間混合する。この混合物をローラーコンパクター（アレクサンダーコンパクター）を用いて圧縮する。圧縮した混合物を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分をロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物をキリアンロータリー打錠機を用いて錠剤コアに打錠する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．５ｇ）、ポリエチレングリコール（０．２５ｇ）、タルク（０．８７５ｇ）、二酸化チタン（１．２５ｇ）及び酸化鉄（０．１２５ｇ）を周囲温度で水（２５ｇ）中に懸濁して、コーティング懸濁液を生成する。パンコーターにおいて５ｍｇ／錠の重量増加まで錠剤コアにコーティング懸濁液をコーティングして、フィルムコーティング錠を得る。
各錠剤は５ｍｇのリナグリプチンを含む。
［実施例２］
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（１．３８ｇ）を水（７．８１ｇ）中に溶解する。非晶質形態のリナグリプチン（１．２８ｇ）を、１ｍｍ篩を介してミキサー（ディオスナミキサー）に篩い分けする。マンニトール（４２．９３ｇ）を、１ｍｍ篩を介してリナグリプチンを収容しているミキサーに篩い分けする。化合物を約１０分間乾式混合する。混合物にコポビドン溶液を約１５分間添加する。混合物を、高剪断モキサーを用いて３〜１０分間造粒した後、２ｍｍ篩に通す。篩い分けした顆粒を恒量（乾燥減量：０．５〜４重量％）までオーブンを用いて５５℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１ｍｍ篩に通す。クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ）（０．９２ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を錠剤コアに打錠する。
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（１．３８ｇ）を水（７．８１ｇ）中に溶解する。非晶質形態のリナグリプチン（１．２８ｇ）を、１ｍｍ篩を介してミキサー（ディオスナミキサー）に篩い分けする。マンニトール（４２．９３ｇ）を、１ｍｍ篩を介してリナグリプチンを収容しているミキサーに篩い分けする。化合物を約１０分間乾式混合する。混合物にコポビドン溶液を約１５分間添加する。混合物を、高剪断モキサーを用いて３〜１０分間造粒した後、２ｍｍ篩に通す。篩い分けした顆粒を恒量（乾燥減量：０．５〜４重量％）までオーブンを用いて５５℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１ｍｍ篩に通す。クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ）（０．９２ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を錠剤コアに打錠する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．５ｇ）、ポリエチレングリコール（０．２５ｇ）、タルク（０．８７５ｇ）、二酸化チタン（１．２５ｇ）及び酸化鉄（０．１２５ｇ）を周囲温度で水（２５ｇ）中に懸濁して、コーティング懸濁液を生成する。パンコーターにおいて５ｍｇ／錠の重量増加まで錠剤コアにコーティング懸濁液をコーティングして、フィルムコーティング錠を得る。
各錠剤は５ｍｇのリナグリプチンを含む。
［実施例３］
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）を水（４０ｇ）中に溶解する。非晶質形態のリナグリプチン（５．０ｇ）を、１ｍｍ篩を介してミキサー（ディオスナミキサー）に篩い分けする。マンニトール（１６６．９ｇ）を、１ｍｍ篩を介してリナグリプチンを収容しているミキサーに篩い分けする。化合物を約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。コポビドン溶液を混合物に１５分間添加する。この混合物を、高剪断ミキサーを用いて３〜１０分間造粒した後、２ｍｍ篩に通す。篩い分けした顆粒を恒量（乾燥減量：０．５〜４重量％）までオーブンを用いて５５℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を錠剤コアに打錠する。
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）を水（４０ｇ）中に溶解する。非晶質形態のリナグリプチン（５．０ｇ）を、１ｍｍ篩を介してミキサー（ディオスナミキサー）に篩い分けする。マンニトール（１６６．９ｇ）を、１ｍｍ篩を介してリナグリプチンを収容しているミキサーに篩い分けする。化合物を約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。コポビドン溶液を混合物に１５分間添加する。この混合物を、高剪断ミキサーを用いて３〜１０分間造粒した後、２ｍｍ篩に通す。篩い分けした顆粒を恒量（乾燥減量：０．５〜４重量％）までオーブンを用いて５５℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を錠剤コアに打錠する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．５ｇ）、ポリエチレングリコール（０．２５ｇ）、タルク（０．８７５ｇ）、二酸化チタン（１．２５ｇ）及び酸化鉄（０．１２５ｇ）を周囲温度で水（２５ｇ）中に懸濁して、コーティング懸濁液を生成する。パンコーターにおいて５ｍｇ／錠の重量増加まで錠剤コアにコーティング懸濁液をコーティングして、フィルムコーティング錠を得る。
各錠剤は５ｍｇのリナグリプチンを含む。
［実施例４］
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）を水（４０ｇ）中に溶解する。多形Ａを有する結晶質リナグリプチン（５．０ｇ）を、１ｍｍ篩を介してミキサー（ディオスナミキサー）に篩い分けする。マンニトール（１６６．９ｇ）を、１ｍｍ篩を介してリナグリプチンを収容しているミキサーに篩い分けする。化合物を約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。コポビドン溶液を混合物に１５分間添加する。混合物を、高剪断ミキサーを用いて３〜１０分間造粒した後、２ｍｍ篩に通す。篩い分けした顆粒を恒量（乾燥減量：０．５〜４重量％）までオーブンを用いて５５℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を錠剤コアに打錠する。
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）を水（４０ｇ）中に溶解する。多形Ａを有する結晶質リナグリプチン（５．０ｇ）を、１ｍｍ篩を介してミキサー（ディオスナミキサー）に篩い分けする。マンニトール（１６６．９ｇ）を、１ｍｍ篩を介してリナグリプチンを収容しているミキサーに篩い分けする。化合物を約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。コポビドン溶液を混合物に１５分間添加する。混合物を、高剪断ミキサーを用いて３〜１０分間造粒した後、２ｍｍ篩に通す。篩い分けした顆粒を恒量（乾燥減量：０．５〜４重量％）までオーブンを用いて５５℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を錠剤コアに打錠する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．５ｇ）、ポリエチレングリコール（０．２５ｇ）、タルク（０．８７５ｇ）、二酸化チタン（１．２５ｇ）及び酸化鉄（０．１２５ｇ）を周囲温度で水（２５ｇ）中に懸濁して、コーティング懸濁液を生成する。パンコーターにおいて３重量％の重量増加まで錠剤コアにコーティング懸濁液をコーティングして、フィルムコーティング錠を得る。
各錠剤は５ｍｇのリナグリプチンを含む。
［実施例５］
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）、多形Ａを有する結晶質リナグリプチン（２．５ｇ）、多形Ｂを有する結晶質リナグリプチン（２．５ｇ）及びマンニトール（５０．０ｇ）を、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。プレミックスを、ピンミルを用いて約１０分間微粉砕する。プレミックスにマンニトール（１１６．９ｇ）を添加し、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間混合する。この混合物をローラーコンパクター（アレクサンダーコンパクター）を用いて圧縮する。圧縮した顆粒を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を、キリアンロータリー打錠機を用いて錠剤コアに打錠する。
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）、多形Ａを有する結晶質リナグリプチン（２．５ｇ）、多形Ｂを有する結晶質リナグリプチン（２．５ｇ）及びマンニトール（５０．０ｇ）を、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。プレミックスを、ピンミルを用いて約１０分間微粉砕する。プレミックスにマンニトール（１１６．９ｇ）を添加し、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間混合する。この混合物をローラーコンパクター（アレクサンダーコンパクター）を用いて圧縮する。圧縮した顆粒を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を、キリアンロータリー打錠機を用いて錠剤コアに打錠する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．５ｇ）、ポリエチレングリコール（０．２５ｇ）、タルク（０．８７５ｇ）、二酸化チタン（１．２５ｇ）及び酸化鉄（０．１２５ｇ）を周囲温度で水（２５ｇ）中に懸濁して、コーティング懸濁液を生成する。パンコーターにおいて５ｍｇ／錠の重量増加まで錠剤コアにコーティング懸濁液をコーティングして、フィルムコーティング錠を得る。
各錠剤は５ｍｇのリナグリプチンを含む。
［実施例６］
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）、非晶質形態のリナグリプチン（５．０ｇ）及びマンニトール（５０．０ｇ）を、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。プレミックスを、ピンミルを用いて約１０分間微粉砕する。プレミックスにマンニトール（１１．６ｇ）を添加し、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間混合する。この混合物をローラーコンパクター（アレクサンダーコンパクター）を用いて圧縮する。圧縮した混合物を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）及びクロスポビドン（３．６ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を、キリアンロータリー打錠機を用いて錠剤コアに打錠する。
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）、非晶質形態のリナグリプチン（５．０ｇ）及びマンニトール（５０．０ｇ）を、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。プレミックスを、ピンミルを用いて約１０分間微粉砕する。プレミックスにマンニトール（１１．６ｇ）を添加し、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間混合する。この混合物をローラーコンパクター（アレクサンダーコンパクター）を用いて圧縮する。圧縮した混合物を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）及びクロスポビドン（３．６ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を、キリアンロータリー打錠機を用いて錠剤コアに打錠する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．５ｇ）、ポリエチレングリコール（０．２５ｇ）、タルク（０．８７５ｇ）、二酸化チタン（１．２５ｇ）及び酸化鉄（０．１２５ｇ）を周囲温度で水（２５ｇ）中に懸濁して、コーティング懸濁液を生成する。パンコーターにおいて５ｍｇ／錠の重量増加まで錠剤コアにコーティング懸濁液をコーティングして、フィルムコーティング錠を得る。
各錠剤は５ｍｇのリナグリプチンを含む。
［実施例７］
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）、多形Ｃを有する結晶質リナグリプチン（５．０ｇ）及びマンニトール（５０．０ｇ）を、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。プレミックスを、ピンミルを用いて約１０分間微粉砕する。プレミックスにマンニトール（１１６．９ｇ）を添加し、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間混合する。この混合物をローラーコンパクター（アレクサンダーコンパクター）を用いて圧縮する。圧縮した顆粒を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を、キリアンロータリー打錠機を用いて錠剤コアに打錠する。
コポビドン（コリドンＶＡ６４，ルビスコール）（５．４ｇ）、多形Ｃを有する結晶質リナグリプチン（５．０ｇ）及びマンニトール（５０．０ｇ）を、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間乾式混合して、プレミックスを生成する。プレミックスを、ピンミルを用いて約１０分間微粉砕する。プレミックスにマンニトール（１１６．９ｇ）を添加し、ロータリードラムミキサーを用いて約１０分間混合する。この混合物をローラーコンパクター（アレクサンダーコンパクター）を用いて圧縮する。圧縮した顆粒を１．０ｍｍ篩に通す。ステアリン酸マグネシウム（０．６９ｇ）を添加し、成分を、ロータリードラムミキサーを用いて約１分間混合する。最後に、混合物を、キリアンロータリー打錠機を用いて錠剤コアに打錠する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．５ｇ）、ポリエチレングリコール（０．２５ｇ）、タルク（０．８７５ｇ）、二酸化チタン（１．２５ｇ）及び酸化鉄（０．１２５ｇ）を周囲温度で水（２５ｇ）中に懸濁して、コーティング懸濁液を生成する。流動床コーターにおいて５ｍｇ／錠の重量増加まで錠剤コアにコーティング懸濁液をコーティングして、フィルムコーティング錠を得る。
各錠剤は５ｍｇのリナグリプチンを含む。
［実施例８］
多形Ａを有するリナグリプチン（９８．８ｍｇ）を周囲温度でジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解する。透明な溶液を４０℃、≦８００ｍｂａｒで蒸発乾固する。得られた固体を真空（≦４０ｍｂａｒ）下、周囲温度で約２１時間乾燥して、非晶質リナグリプチンを定量的に得る。
多形Ａを有するリナグリプチン（９８．８ｍｇ）を周囲温度でジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解する。透明な溶液を４０℃、≦８００ｍｂａｒで蒸発乾固する。得られた固体を真空（≦４０ｍｂａｒ）下、周囲温度で約２１時間乾燥して、非晶質リナグリプチンを定量的に得る。
図２から分かるように、得られた物質のＸＲＰＤは非晶質ハローを示す。
実施例８に従って製造した非晶質リナグリプチンは以下のＦＴＩＲピークを示す。
［参考例１］
コポビドン（５．４ｇ）を周囲温度で精製水中に溶解して、造粒液体を生成する。リナグリプチン（５．０ｇ）、マンニトール（１３０．９ｇ）、アルファ澱粉（１８．０ｇ）及びコーンスターチ（１８．０ｇ）を、ミキサーを用いてブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを造粒液体で湿らせた後、高剪断ミキサーを用いて造粒する。顆粒を、流動床ドライヤーを用いて２〜４重量％の乾燥減量まで約６０℃で乾燥する。乾燥させた顆粒を１．０ｍｍのメッシュサイズの篩を介して篩い分ける。ステアリン酸マグネシウム（２．７ｇ）を１．０ｍｍ篩に通し、顆粒に添加する。その後、最終ブレンドを錠剤コアに打錠する。
コポビドン（５．４ｇ）を周囲温度で精製水中に溶解して、造粒液体を生成する。リナグリプチン（５．０ｇ）、マンニトール（１３０．９ｇ）、アルファ澱粉（１８．０ｇ）及びコーンスターチ（１８．０ｇ）を、ミキサーを用いてブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを造粒液体で湿らせた後、高剪断ミキサーを用いて造粒する。顆粒を、流動床ドライヤーを用いて２〜４重量％の乾燥減量まで約６０℃で乾燥する。乾燥させた顆粒を１．０ｍｍのメッシュサイズの篩を介して篩い分ける。ステアリン酸マグネシウム（２．７ｇ）を１．０ｍｍ篩に通し、顆粒に添加する。その後、最終ブレンドを錠剤コアに打錠する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．５ｇ）、ポリエチレングリコール（０．２５ｇ）、タルク（０．８７５ｇ）、二酸化チタン（１．２５ｇ）及び酸化鉄（０．１２５ｇ）を周囲温度でミキサーを用いて精製水中に懸濁させて、コーティング懸濁液を生成する。３重量％の重量増加まで錠剤コアにコーティング懸濁液をコーティングして、フィルムコーティング錠を得る。
組成物の保存安定性を試験した。
錠剤を以下の条件下で保存した：
１．保護条件：錠剤を周囲温度でアルミニウム／ポリ塩化ビニル／ポリ酢酸ビニルコポリマー−アクリレートから作られた湿密性単位用量ブリスター中に保存した。
２．周囲条件：錠剤を密閉ガラス容器中に相対湿度５０％、周囲温度で３日間保存した。
３．高湿条件：錠剤を密閉ガラス容器中に相対湿度９５％、周囲温度で３日間保存した。
１．保護条件：錠剤を周囲温度でアルミニウム／ポリ塩化ビニル／ポリ酢酸ビニルコポリマー−アクリレートから作られた湿密性単位用量ブリスター中に保存した。
２．周囲条件：錠剤を密閉ガラス容器中に相対湿度５０％、周囲温度で３日間保存した。
３．高湿条件：錠剤を密閉ガラス容器中に相対湿度９５％、周囲温度で３日間保存した。
錠剤の溶解を、６個の錠剤を同時に分析できるように６個の同一容器及び撹拌装置を有しているパドル装置（ＳＯＴＡＸ ＡＴ ７）を用いて調べた。３７±０．５℃で、溶解媒体として９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）中５０±３ｒｐｍのパドルスピードで測定した。３分毎に、サンプルを各容器から採取した。サンプルは、溶解媒体の表面と回転パドルの頂部の間の中間の容器壁から１ｃｍ未満のゾーンから採取した。溶解した活性成分リナグリプチンの量を測定するためにサンプルをＵＶアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ ８４５３，Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に注入した。３分毎に測定した溶解試験用に使用した錠剤中に存在しているリナグリプチンの元の量に基づく検出されたリナグリプチンの量をパーセント［％］で下表に記載する。サンプルを採取後の容量の変化を考慮した。
溶解曲線を図１に示す。ＷＯ２００７／１２８７２４に従う医薬組成物（参考例１）は湿密条件下で保存したならば迅速な溶解を示すことが認められ得る。しかしながら、相対湿度９５％で３日間保存した後、処方物はかなりゆっくり溶解し、３０分後処方物の５０％未満しか溶解しなかった。このことは、３０分後活性成分の半分未満しか吸収のために利用できないことを意味する。従って、活性成分のバイオアベイラビリティーは許容レベルをはるかに下回る。
更に、図１から、実施例１に従う本発明の医薬組成物は驚くことにＷＯ２００７／１２８７２４に従う医薬組成物（参考例１）と比較して完全に異なる溶解挙動を示すことが認められ得る。保護条件下では溶解は遅く、３０分後約８５％に達する。周囲条件下で保存した後、実施例１に従う医薬組成物は、湿気なしで保存したときにはＷＯ２００７／１２８７２４に従う医薬組成物（参考例１）に匹敵する溶解挙動を示す。このことは、ＷＯ２００７／１２８７２４に従う医薬組成物は湿気から保護されなければならないのに対して、本発明の医薬組成物は高価な湿密包装なしで周囲条件下において保存され得ることを意味する。更に、相対湿度９５％で３日間保存した後、実施例１に従う医薬組成物の溶解性は低下せず、それとは逆に予想に反して向上する。換言すると、本発明の医薬組成物は、乾燥条件下で保存した同一の医薬組成物と比較して、高湿条件下で保存すると更に良好なバイオアベイラビリティーを示す。より重要なことは、本発明の医薬組成物はＷＯ２００７／１２８７２４に従う医薬組成物（参考例１）の特徴である低い溶解性を示さない。よって、本発明の医薬組成物は高いバイオアベイラビリティーにより特徴づけられ、たとえ高湿条件下で製造、取り扱い及び／または保存しても上記障害の治療において有効である。
Claims (15)
- 活性成分としてのリナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物。
- 更にクロスポビドンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 更に第２活性成分を含み、前記第２活性成分は好ましくは塩酸メトホルミンである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- リナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成されるコアを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- リナグリプチンまたはその医薬的に許容され得る塩、マンニトール、コポビドン、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムから構成されるコアを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
- 更にコーティングを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン、及び場合により着色剤を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
- 前記マンニトールは医薬組成物に基づいて７５．０〜９５重量％、好ましくは医薬組成物に基づいて８０〜９５重量％、より好ましくは医薬組成物に基づいて９０〜９５重量％の量で存在している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記リナグリプチンは非晶質リナグリプチン、多形Ａを有する結晶質リナグリプチン、多形Ｂを有する結晶質リナグリプチン及び／または多形Ｃを有する結晶質リナグリプチンとして存在している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記リナグリプチンは多形Ａを有する結晶質リナグリプチンと多形Ｂを有する結晶質リナグリプチンの混合物として存在している、請求項９に記載の医薬組成物。
- 好ましくは、２９２３±２ｃｍ−１、１６５０±２ｃｍ−１、１５６８±２ｃｍ−１、１３４４±２ｃｍ−１及び７５９±２ｃｍ−１に特徴的ピークを含むＦＴＩＲスペクトルにより特徴づけられる、請求項９に記載の非晶質リナグリプチン。
- 湿式造粒ステップを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 直接打錠法による、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む容器であって、前記容器はＤＩＮ ５３１２２に従って測定して１．０ｇ×ｍ−２×ｄ−１〜５０００ｇ×ｍ−２×ｄ−１の水蒸気に対する透過性を有する材料から製造されている前記容器。
- ブリスターパッケージであり、前記ブリスターはポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ポリエチレンビニルアセテート、セロファン及び／または酢酸セルロースで作られている、請求項１４に記載の容器。
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