CN104418857A - 无定型利格列汀及其制备方法 - Google Patents

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林金平
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Abstract

本发明的目的在于提供一种无定型利格列汀及其制备方法，经X-射线粉末衍射检测是以无定型的形式存在。将结晶性的利格列汀与有机溶剂混合，搅拌，过滤所得滤饼加入混合溶剂中，搅拌，浓缩，真空干燥，即得无定型利格列汀。无定型利格列汀在储存过程中不会发生晶型转变，与其现有的晶型相比较，具有更好的溶解性，更利于制剂中药物的溶出。无定型中对映异构体杂质的含量更低，具有更高的安全性。

Description

无定型利格列汀及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种无定型利格列汀及其制备方法。
背景技术
利格列汀(Linagliptin)为一种口服的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，用于治疗2型糖尿病。
利格列汀的化学名为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。分子式如式(I)所示：
式(I)
众所周知，固体化学物质可以分为晶态、无定型态和共晶态形式。药物多晶型的研究对于保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有着极其重要的意义。而药物的多晶型与药物分子的结构有关，同时与制备时结晶方法有关。在专利WO2007128721、CN10143823中己公开了无水多晶型A、B、C、D、E五种晶体。其中A和B之间可以相互转变，多晶型C加热至30～100℃或在此温度下干燥可获得多晶型D。将多晶型D熔化，则获得无水多晶型E。由此可见，上述晶型难以以单一晶型存在，而根据己知常识，同一固体药物的不同存在状态往往具有不同的理化性质，如溶解性质和溶出速度等。因此，上述晶型制备成制剂后，由于晶型之间的互变，难免会影响到药物的溶出，从而难以保证不同批次药品质量的均一性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无定型利格列汀及其制备方法。
经X-射线粉末衍射检测是以无定型的形式存在，其具有说明书附图1和附图2所示的利格列汀无定型X-射线粉末衍射图的结构特征。
无定型利格列汀的制备方法，按以下步骤进行：
(1)将结晶性的利格列汀与有机溶剂混合，搅拌，过滤；
(2)将步骤(1)所得滤饼加入混合溶剂中，搅拌，浓缩，真空干燥，即得无定型利格列汀。
步骤(1)所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和正己烷或其组合，优选为乙醇。搅拌时间为8～24小时。
步骤(2)所述的混合溶剂为乙醇水溶液或异丙醇水溶液，优选为50％乙醇水溶液(v／v)。搅拌时间为4～24小、时。
步骤(2)所述的真空干燥温度为40～60℃，干燥时间1～6小时。
本发明的无定型利格列汀所具有的积极效果在于：
(1)无定型与其现有的晶型相比较，具有更好的溶解性，更利于制剂中药物的溶出。
(2)无定型利格列汀在储存过程中不会发生晶型转变，能够保证不同批次产品的质量均一稳定。
(3)意外的发现，无定型利格列汀中，对映异构体杂质的含量更低，具有更高的安全性。
利格列汀对映异构体结构式如下式(II)所示：
式(II)
附图说明
图1：无定型利格列汀的X-射线粉末衍射谱图；
图2：无定型利格列汀的差式扫描量热DSC谱图；
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
对比实施例1A晶型利格列汀的制备
使用5倍的无水乙醇回流粗制的利格利汀，且经由活性炭将热溶液过滤干净。在滤液冷却至20℃且开始结晶之后，以叔丁基甲基醚将该溶液稀释为两倍体积。然后该悬浮液经冷却至2℃、搅拌2小时，抽滤且将其在真空干燥器中在45℃下干燥即得A晶型利格利汀化合物。采用正相色谱检测利格列汀异构体(式II)的量为0.08％。
实施例1
将10g利格利汀粗品与60ml乙醇混合打浆，搅拌10小时后，过滤；将滤饼继续加至80ml70％乙醇和水(v／v)中，室温搅拌4小时，减压除去溶剂后，所得固体于45℃真空干燥3小时，得到无定型利格列汀产品8.1g。采用正相色谱检测利格列汀异构体(式II)的量为0.01％。经加速稳定性试验6个月，晶型不发生改变。
实施例2
将2g利格利汀粗品与15ml异丙醇混合打浆，搅拌16小时后，过滤；将滤饼继续加至16ml50％乙醇水溶液(v／v)中，室温搅拌12小时，减压除去溶剂后，所得固体于50℃真空干燥1小时，得到无定型利格列汀产品1.3g。采用正相色谱检测利格列汀异构体(式II)的量为未检出。
实施例3
将2g利格利汀粗品与5ml丙酮混合打浆，搅拌8小时后，过滤；将滤饼继续加至16ml50％异丙醇水溶液(v／v)中，室温搅拌24小时，减压除去溶剂后，所得固体于60℃真空干燥2小时，得到无定型利格列汀产品1.4g。采用正相色谱检测利格列汀异构体(式II)的量为0.02％。
实施例4
将2g利格利汀粗品与10ml丙酮混合打浆，搅拌24小时后，过滤；将滤饼继续加至10ml70％异丙醇水溶液(v／v)中，室温搅拌10小时，减压除去溶剂后，所得固体于60℃真空干燥3小时，得到无定型利格列汀产品1.4g。采用正相色谱检测利格列汀异构体(式II)的量为0.03％。
实施例5
将2g利格利汀粗品与10ml乙酸乙酯和正己烷混合打浆，搅拌10小时后，过滤；将滤饼继续加至10ml30％乙醇水溶液(v／v)中，室温搅拌16小时，减压除去溶剂后，所得固体于40℃真空干燥6小时，得到无定型利格列汀产品11g。采用正相色谱检测利格列汀异构体(式II)的量为0.03％。
实施例6
制备工艺：利格列汀、甘露醇、预胶化淀粉混合均匀，加入聚维酮水溶液制备软材，24目筛制粒，60度干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
实施例7
制备工艺：利格列汀、甘露醇、预胶化淀粉混合均匀，加入聚维酮水溶液制备软材，24目筛制粒，60度干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
实施例8
溶出度测定
参照FDA公开的溶出度方法，转篮法，转速50rpm，0.1MHCL900mL为溶出介质，5，10，15，20，30，45分钟分别取样测定。结果如下表所示
不同晶型制备片剂溶出度比较
结果表明，相同条件下，无定型利格列汀制备的片剂，在15分钟即可释放85％以上。

Claims (7)

1.一种无定型利格列汀，其特征在于，该固体经X-射线粉末衍射检测是以无定型的形式存在。
2.根据权利要求1所述的无定型利格列汀的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
(1)将结晶性的利格列汀与有机溶剂混合，搅拌，过滤；
(2)将步骤(1)所得滤饼加入混合溶剂中，搅拌，浓缩，干燥，即得无定型利格列汀。
3.根据权利要求2所述的无定型利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和正己烷中或其组合。
4.根据权利要求3所述的无定型利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂为乙醇。
5.根据权利要求2所述的无定型利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的混合溶剂为乙醇水溶液或异丙醇水溶液。
6.根据权利要求5所述的无定型利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的混合溶剂为50％乙醇水溶液(v／v)。
7.根据权利要求2所述的无定型利格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的干燥方式为真空干燥，真空干燥温度为40～60℃，真空干燥时间1～6小时。
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