ITMI20082055A1 - Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera - Google Patents
Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base liberaInfo
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI (R)-TOLTERODINA BASE LIBERA”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento di preparazione di (R)-tolterodina base libera.
La tolterodina in forma di sale dell’acido tartarico, è un farmaco utile nel trattamento dell’incontinenza urinaria, descritto in EP 325 571.
Come è stato sottolineato in WO 2008/020332, la forma biologicamente attiva di tolterodina ha la configurazione (R) al centro stereogenico e ha la seguente formula:
Un procedimento per la preparazione di tolterodina racema è stato ad esempio descritto nella domanda di brevetto EP1693361.
In considerazione dell’utilità in terapia di (R)-tolterodina esiste il bisogno di un ulteriore metodo per la sua preparazione adatto alla produzione su scala industriale e a basso costo.
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
È stato qui trovato che un sale di (R)- tolterodina di formula (I) può essere vantaggiosamente convertito nella corrispondente base libera in ambiente basico. Il nuovo processo di preparazione di (R)-tolterodina base libera permette di evitare l’utilizzo di prodotti di partenza e reagenti costosi e condizioni di reazione complicate per la sua produzione su scala industriale.
I vantaggi principali del procedimento della presente invenzione appariranno chiari dalla seguente descrizione.
DETTAGLIATA DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è un processo per la preparazione di (R)-tolterodina base libera comprendente la conversione di un sale di (R)-tolterodina in ambiente basico.
Un sale di (R)-tolterodina è preferibilmente un sale farmaceuticamente accettabile che può essere ottenuto secondo metodi noti, ad esempio come descritto in EP 325571, WO 2006/074479 o in WO 2008/020332 e può essere ad esempio il sale cloridrato, bromidrato, fumarato, tartrato.
Con ambiente basico si intende una soluzione composta da un solvente scelto nel gruppo comprendente acqua, un C1-C6alcanolo lineare o ramificato, ad esempio metanolo, etanolo, isopropanolo, un C2-C6etere lineare o ramificato, ad esempio terz-butil-metiletere, aciclico o ciclico, ad esempio THF, un C3-C6chetone, ad esempio acetone o metiletilchetone o una miscela di uno o più, preferibilmente due o tre di detti solventi e una base organica oppure inorganica. La base organica può essere ad esempio un’ammina, preferibilmente un’ammina terziaria come ad esempio la trietilammina. La base inorganica è ad esempio scelta nel gruppo che comprende un idrossido di un metallo alcalino, ad esempio sodio o potassio idrossido, bicarbonato di sodio o di potassio, carbonato di sodio o di potassio, La base è preferibilmente inorganica, in particolare bicarbonato di sodio.
Il rapporto stechiometrico tra la (R)-tolterodina salificata e la base è generalmente di 1:2, più preferibilmente circa di 1:1.
La reazione può essere generalmente condotta in un intervallo di temperatura tra circa 10°C e 90°C, più preferibilmente tra circa 20 e 55°C.
Il tempo di reazione può variare tra circa 10 minuti e 1 ora.
Il recupero della (R)-tolterodina base libera avviene con metodi noti, ad esempio per separazione della fase acquosa dalla fase organica ed evaporazione della fase organica, preferibilmente secondo l’esempio qui sotto riportato.
La (R)-tolterodina base libera di formula (I) ottenuta mediante il procedimento di cui alla presente invenzione ha una purezza superiore al 99%, più preferibilmente superiore al 99,5% ed è un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Esempio: Sintesi di (R)-tolterodina base libera (I)
250 g di (R)-tolterodina tartrato (0,53 moli) vengono sospesi in una miscela composta da 750 mL di H2O e 750 mL di terz-butil-metiletere. La miscela viene scaldata a 50°C e si gocciola in 15 minuti circa, mantenendo la temperatura tra 50 e 55°C, una soluzione di 93,5 g (1,11 moli) di sodio bicarbonato in 500 mL di H2O. Si mantiene sotto agitazione in temperatura per 15 minuti, si separano le fasi e si lava la fase organica 3 volte con 200 mL di H2O. Si anidrifica con sodio solfato la fase eterea e la si evapora a residuo. Si ottengono 167 g di olio denso incolore (0,51 moli, Resa: 96%) di (R)-tolterodina base libera (I)
<1>H NMR (CDCl3): 1,08÷1,13 dd (12H); 2,13 s (3 H); 2,02÷2,17 m (1H); 2,28÷2,48 m (2 H); 2,67÷2,78 m (1 H); 3,23 m (2 H); 4,49 m (1 H); 6,55 m (1 H); 6,78÷6,88 m (2 H); 7,18÷7,33 m (5 H).
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di (R)-tolterodina base libera comprendente la conversione di un sale di (R)-tolterodina in ambiente basico.
- 2. Procedimento per la preparazione di (R)-tolterodina secondo la rivendicazione 1 in cui il sale è un sale farmaceuticamente accettabile.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l’ambiente basico è una soluzione composta da un solvente scelto nel gruppo comprendente acqua, un C1-C6alcanolo lineare o ramificato, un C2-C6etere lineare o ramificato, un C3-C6chetone, o una miscela di uno o più di detti solventi; e una base organica o inorganica.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui la base organica è un’ammina terziaria.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui la base inorganica è scelta nel gruppo comprendente un idrossido di un metallo alcalino oppure bicarbonato di sodio, bicarbonato di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui la base inorganica è sodio bicarbonato.
- 7. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-6 in cui la reazione è condotta in un intervallo di temperatura compreso tra circa 10 e 90°C.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7 in cui l’intervallo di temperatura è compreso tra circa 20 e 55°C. 9. (R)-tolterodina base libera ottenuta in accordo al procedimento delle rivendicazioni 1-8, avente una purezza superiore al 99%. 10. (R)-tolterodina base libera secondo la rivendicazione 9 avente una purezza superiore al 99,5%. Milano, 19 novembre 2008
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2008
- 2008-11-19 IT IT002055A patent/ITMI20082055A1/it unknown
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