JP5972867B2 - プテリジン誘導体の調製方法 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、サプロプテリンまたはその薬学的に許容される塩、およびそれらの新規合成中間体を調製する新規方法に関する。

技術的背景
サプロプテリン、すなわち式（Ｉ）

の（６Ｒ）−２−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）プテリジノンは、フェニルアラニン代謝に関与する酵素である、フェニルアラニン水酸化酵素(ヒドロラーゼ、hydrolase)の補因子である、テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ_４）の６Ｒジアステレオマーの合成型である。

該構造は、３つの立体中心を有し、２つをジヒドロキシプロピル側鎖に、３つ目を側鎖とプテリジン環（Ｃ−６）との間の結合部に有する。

６Ｓジアステレオマーは、フェニルアラニン水酸化酵素の不活性化を誘発する可能性もあり、したがって６Ｒジアステレオマーの効果を阻害する可能性があるため、この中心の絶対配置（Ｒ）は、所望の薬理学的効果を得るために必要とされる。

多形無水二塩酸塩(polymorph anhydrous dihydrochloride salt)、形態Ｂとしてサプロプテリンは、現在、フェニルケトン尿症またはＢＨ４欠乏症を患っている患者の高フェニルアラニン血症の治療に臨床的に使用されている。

本明細書において６Ｒ−サプロプテリンとしても称されるサプロプテリンを、アミン官能基および／またはヒドロキシ官能基が従来の保護基で保護されている、式（ＩＩ）のビオプテリンまたはその誘導体の白金介在触媒水素化（スキーム１）により調製する。

水素化反応は、反応が高水素圧下で塩基性ｐＨにて水溶液中で行われると、水素化ジアステレオ選択性が向上することについて示す、例えばＥＰ０１９１３３５(特許文献１)において報告された。

したがって、サプロプテリンの調製に関する合成問題は、安全で効率的な方法を用いて工業規模で式（ＩＩ）のＬ−ビオプテリンを得ることである。

工業規模でのＬ−ビオプテリンの合成は、現在、式（ＩＩＩ）のＬ−ラムノースから出発して行われている（スキーム２）。

この合成は、濃塩酸の存在下で試薬と溶媒の両方としてエタンチオールを使用する、非常に低価格で市販されている式（ＩＩＩ）のＬ−ラムノース一水和物のそのジエチルジチオアセタール（ＩＶ）への変換を含む。次いで、式（ＩＶ）のジチオアセタールを、式（Ｖ）の対応するジスルホンに任意の公知の酸化剤で酸化させ、次いでそれを塩基性条件下でＭａｃｄｏｎａｌｄ−Ｆｉｓｃｈｅｒ分解(degradation)にかけ、水溶液中で所望の絶対配置のヒドロキシ官能基を有する式（ＶＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを得る。次いで、式（ＶＩ）の還元糖を、まずフェニルヒドラジンで、次いで無水酢酸で処理することにより式（ＶＩＩ）の対応するアセチル化フェニルヒドラゾンに変換する。次いで、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の６−ヒドロキシ−２，４，５−トリアミノピリミジンまたはその市販の塩で濃縮し、付加物を得、それを単離せずに、直ちに酸化にかけ、式（ＩＸ）のアセチル化ビオプテリンを得る。式（ＩＸ）の化合物の塩基または酸による脱アセチル化により、溶液中に単離してもよく、またはそこで維持してもよい式（ＩＩ）のビオプテリンが生成され、触媒水素化にかけられ、例えば上記スキーム１に報告した式（Ｉ）のサプロプテリンを得る。

工業規模でのこの方法の開発における主な問題は、式（ＩＶ）のＬ−ラムノースジエチルジチオアセタールから出発する式（ＶＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノース、すなわち非天然還元糖の調製である。式（ＶＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースは、式（ＩＩ）のＬ−ビオプテリン、したがってサプロプテリンの調製において実に重要な中間体である。

この調製で使用するエタンチオールは、その使用が関わる重要な環境問題で広く知られている試薬である。エタンチオールは、低沸点（３５℃）を有し、低ｐｐｍでも知覚され得るその不快な臭気により、今日では、環境に配慮していない非工業国でも、工業規模ではもはや使用されていない。

エタンチオールに類似した低分子アルキルチオールは、一般に毒性であり、その高い揮発性により、作業員および環境を容易に汚染する。

該問題の可能性のある解決策は、一見したところ、試薬としてドデカンチオールを使用する収率７５％でのＬ−ラムノースジドデシルジチオアセタールの調製について記載しているＥＰ１８４９７９３に開示されている方法のようであった。低沸点の単鎖チオールに反して、ドデカンチオールは実際にＣ１２直鎖アルキル鎖を有し、安価な高沸点の液体であり、通常の炭化水素臭を有し、顕著な環境問題には関与していない。我々は上に記載した反応を繰り返したが、例えば温度、溶媒などの反応パラメーターを変更した際も、ほぼ等モル比で、その両親媒性により分離するのが難しい、２種の生成物、すなわち式（Ｘ）の所望のジチオアセタールおよび式（ＸＩ）のチオグリコシドの混合物（スキーム３）が常に得られた。したがって、所望のジチオアセタールの収率は常に５０％未満であった。前記欧州特許出願が放棄されたのは、おそらくこのためである。

したがって、式（ＶＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの合成を改良するために現在までに行われた努力にもかかわらず、工業規模で式（ＩＩ）のＬ−ビオプテリン、次いで式（Ｉ）のサプロプテリン、またはそれらの塩を調製する効率的で安全な方法がいまだに必要とされている。

欧州特許第０１９１３３５号明細書

Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８５、６８（６）、１６３９〜１６４３

驚くべきことに、本明細書に定義した式（ＸＩＩ）の新規ラムノースジチオアセタールから式（ＶＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースを得る新規方法が今や判明した。新規方法では、上に報告記載の問題、例えばドデカンチオールについて克服されており、該方法は優れた原子経済性に明確に影響を与えており、式（ＸＩ）のチオグリコシド不純物またはその類似物が形成されない。さらに、それにより、工業規模で環境問題なしに、安全で効率的かつ再現性のある方法で、非常に高い収率でサプロプテリンまたはその薬学的に許容される塩を得ることができる。

したがって、本発明の目的は、式（ＶＩ）

の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの調製方法であって、式（ＸＩＩ）

（式中、ｎが０、１または２である）
の化合物を前記式（ＶＩ）の化合物に変換するステップを含む方法である。

式（ＸＩＩ）のジチオアセタールの式（ＶＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースへの変換は、式（ＸＩＩ）のジチオアセタールを酸化して式（ＸＩＩＩ）

（式中、ｎは上に定義した通りである）
のジスルホンを得るステップと、次いで塩基と反応させるステップとを含む方法により行うことができる。

式（ＸＩＩ）のジチオアセタールの酸化は、場合により金属触媒、例えばタングステン酸ナトリウムの存在下で、有機過酸、好ましくはメタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸またはその塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ硫酸塩、例えばＫ_２ＳＯ_５、オキソンおよび過酸化水素から選択される酸化剤で行うことができる。

必要な場合、反応は、当業者に知られているように酸化剤に応じて選択される溶媒中で行うことができる。

有機塩基または無機塩基、強塩基または弱塩基であることができる塩基は、好ましくはアミン、例えばトリエチルアミンまたはアンモニア、より好ましくはアンモニアである。

さらなる態様によれば、本発明は、場合により単離してもよい、このようにして得られた式（ＶＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの式（ＩＩ）のＬ−ビオピテリンまたはその塩への変換、および所望される場合、式（ＩＩ）のＬ−ビオプテリンまたはその塩の式（Ｉ）のサプロプテリンまたはその塩へのその後の変換をさらに含む方法を提供する。

式（ＶＩ）の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの式（ＩＩ）のＬ−ビオプテリンへの変換は、例えば、上記スキーム２に従って、またはＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８５、６８（６）、１６３９〜１６４３(非特許文献１)に従って行うことができる。

式（ＩＩ）のＬ−ビオプテリンまたはその塩の式（Ｉ）のサプロプテリンまたはその塩への変換は、例えば上記スキーム１に従って触媒水素化により行うことができる。

式（ＩＩ）のＬ−ビオプテリンまたは式（Ｉ）のサプロプテリンの塩は、好ましくはその薬学的に許容される塩、例えば有機酸または無機酸、特に塩酸、通常二塩酸塩との塩である。式（ＩＩ）のＬ−ビオプテリンまたは式（Ｉ）のサプロプテリンの塩化(salification)、ならびに前記塩の各塩基への変換は、公知の方法に従って行うことができる。

式（ＸＩＩ）のジチオアセタールは、強酸の存在下、場合により溶媒の存在下における、例えば市販のＬ−ラムノースの無水物または水和物と式（ＸＩＶ）

（式中、ｎは０、１または２である）
のジチオールとの反応を含む方法により調製できる。

式（ＸＩＶ）のジチオールは市販されている。ｎが１または２であるジチオールが好ましい。ｎが１または２であるようなジチオールは、低アルキルチオールのように炭素原子を３個または４個しか有していないが、高沸点、すなわち１６９℃以上を有しており、さらに炭素原子の数が少ないにもかかわらず刺激臭を有していない。この特性、特に低揮発性により、このようなジチオールは、工業規模での使用に関して他のアルキルジチオールよりも適している。

有機または無機であってよい強酸は、好ましくは鉱酸、例えば塩酸水溶液である。

存在する場合、溶媒は、極性非プロトン性溶媒、例えばアミド、通常ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル、極性プロトン性溶媒、例えば水もしくはＣ_１〜Ｃ_５アルカノール、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、またはそれらの２種以上、好ましくは２種もしくは３種の混合物でよい。

反応は、約０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは約２０℃の範囲の温度で行うことができる。

式（ＸＩＩ）のジチオアセタールおよび式（ＸＩＩＩ）のジスルホンは、新規化合物であって、本発明のさらなる目的である。

さらなる態様によれば、本発明は、出発物質としての本明細書に定義した式（ＸＩＩ）の化合物の使用を含む、サプロプテリンまたはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供する。

以下の例は本発明を例示している。

例１
（Ｌ）−ラムノース１’，３’−プロパンジチオアセタール（ＸＩＩ; ｎ=１）の合成
Ｌ−ラムノース一水和物（１６８.３ｇ、０.９２ｍｏｌ）を、強く撹拌しながら３７％ＨＣｌ５００ｍｌ中の１，３−プロパンジチオール（１００ｇ、０.９２ｍｏｌ）の混合物に小分けして固体として加える。得られた溶液を、撹拌しながら約２０℃で１２時間保持する。すでに最初の１時間で、十分な白色沈殿物の形成が観察される。次いで、懸濁液を５〜１０℃に冷却し、酸過剰をＮａＯＨおよび氷５００ｍｌで中和する。次いで、ｐＨ約７の懸濁液を濾過し、固体を水およびイソプロパノール１００ｍｌで洗浄する。湿潤固体を真空下で４０℃にて１６時間乾燥し、収率９５％でオフホワイト色の固体として生成物（ＸＩＩ）２２２ｇを得る。

例２
１’，３’−プロパンジスルホニル（Ｌ）−ラムノースの合成（ＸＩＩＩ; ｎ=１）の合成
タングステン酸ナトリウム二水和物（１３ｇ、０.０４ｍｏｌ）を、（Ｌ）−ラムノース１’，３’−プロパンジチオアセタール（ＸＩＩ）（２００ｇ、０.７９ｍｏｌ）を氷酢酸１.２Ｌに溶解させることにより得られる溶液に懸濁する。懸濁液を約１５℃に冷却し、そこに３５％過酸化水素（４１７ｍＬ、４.７２ｍｏｌ）を徐々に滴下し、４０℃未満の温度を保つ。得られた透明の溶液を約２０℃で１６時間撹拌する。次いで、Ｈ_２Ｏ_２過剰を、チオ硫酸ナトリウム濃縮液を加えることにより失活させる。次いで、溶媒混合物を、約４００ｍＬの量まで減圧下で蒸発させる。得られた混合物は、さらなる精製なしに次のステップで直接使用する。

例３
１’，３’−プロパンジスルホニル（Ｌ）−ラムノースの合成（ＸＩＩＩ；ｎ=１）の合成
（Ｌ）−ラムノース−１’，３’−プロパンジチオアセタール（ＸＩＩ）（２００ｇ、０.７３８ｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（１２.２ｇ、０.０３７ｍｏｌ）を氷酢酸（９９１.６ｇ）に溶解させる。水（４８ｇ）を得られた溶液に加え、反応混合物を１０〜１５℃に冷却する。３５％過酸化水素（３２２.５ｇ、３.３２ｍｏｌ）を、２０〜３０℃の温度を保ちながら少なくとも４時間で加える。次いで、反応混合物を約３０〜３５℃で加熱し、撹拌しながら約３時間保持する。次いでイソプロパノール（４１６.７ｇ）を加える。得られた懸濁液を、撹拌しながら３０〜３５℃で約５時間保持し、次いで少なくとも５時間で２０〜２５℃に冷却した後、少なくとも３時間で５〜１０℃に冷却し、撹拌しながらさらに１時間保持する。懸濁液を冷却し、次いで濾過し、得られた固体をイソプロパノール（３１４.２ｇ）で洗浄する。

生成物を真空下で５０℃にて約２４時間乾燥する。

生成物２０９.９ｇが、モル収率８８％で式（ＸＩＩＩ）の白色固体として得られる。

例４
５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（ＶＩ）の合成
例２からのジスルホン（ＸＩＩＩ）を含有する懸濁液を、水１Ｌで希釈し、１０〜１５℃に冷却し、次いで３３％ＮＨ_３水溶液でｐＨ８〜９にアルカリ化する。濃厚な懸濁液が直ちに形成され、それを出発生成物が完全に消失するまで撹拌しながら約２０℃で１６時間保持する。次いで、固体を濾過し、水２５０ｍｌで洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、ごく微量のスルホンをも除去する。得られた５−デオキシ−（Ｌ）−アラビノース（ＶＩ）水溶液はそのまま、Ｌ−ビオプテリン、および所望される場合、サプロプテリンを得るためのその後の反応で使用できる。

例５
５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（ＶＩ）の合成
例３からの１’，３’−プロパンジスルホニル（Ｌ）−ラムノース（ＸＩＩＩ）（２０９.９ｇ、０.６５０ｍｏｌ）を水（３６９.９ｇ）および酢酸エチル（５６８ｇ）中に分散させる。次いで２８％アンモニア（１３.８ｇ）をｐＨ８以上になるまで加える。

反応混合物を、出発生成物が完全に消失するまで約２０〜２５℃で１時間保持する。

次いで、最終反応懸濁液を濾過し、得られた固体を水（２１５ｇ）で洗浄する。固体の濾過により得られた、５−デオキシ−（Ｌ）−アラビノース（ＶＩ）を含有する二相(bifase)混合物はそのまま、Ｌ−ビオプテリン、および所望される場合、サプロプテリンを得るためのその後の反応で使用できる。

Claims (16)

1. 式（ＶＩ）
   

   

   の５−デオキシ−Ｌ−アラビノースの調製方法であって、
   式（ＸＩＩ）
   

   

   （式中、ｎは０、１または２である）
   の化合物を該式（ＶＩ）の化合物に変換するステップを含む、調製方法。
2. 式（ＸＩＩ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物への変換が、式（ＸＩＩ）のジチオアセタールを酸化して式（ＸＩＩＩ）
   

   

   （式中、ｎは請求項１に定義した通りである）
   のジスルホンを得るステップと、その後に塩基と反応させるステップとを含む、請求項１に記載の方法。
3. 式（ＸＩＩ）のジチオアセタールの酸化が、場合により金属触媒の存在下で、有機過酸、過ヨウ素酸またはその塩、ペルオキシ硫酸塩、オキソンおよび過酸化水素から選択される酸化剤を用いて行われる、請求項２に記載の方法。
4. 前記金属触媒がタングステン酸ナトリウムである、請求項３に記載の方法。
5. 前記塩基が、有機塩基または無機塩基、弱塩基または強塩基のいずれかである、請求項２に記載の方法。
6. 前記塩基がアミンまたはアンモニアである、請求項５に記載の方法。
7. 請求項１または２に記載の方法により前記式（ＶＩ）の化合物を調製するステップと、該式（ＶＩ）の化合物を単離し、または単離せずに、Ｌ−ビオプテリンまたはその塩へと変換するステップとを含み、所望される場合、さらにサプロプテリンまたはその塩へと変換するステップを含む、Ｌ−ビオプテリンもしくはサプロプテリンまたはそれらの塩の調製方法。
8. 強酸、および場合により溶媒の存在下におけるＬ−ラムノースの無水物または水和物と式（ＸＩＶ）
   

   

   （式中、ｎは０、１または２である）
   のジチオールとの反応を含む方法により式（ＸＩＩ）のジチオアセタールを調製するステップをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
9. 前記強酸が有機または無機である、請求項８に記載の方法。
10. 前記強酸が鉱酸である、請求項９に記載の方法。
11. 前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、エーテル、または前記溶媒の２種以上の混合物から選択される、請求項８に記載の方法。
12. 前記溶媒が、アミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル、水もしくはＣ_１〜Ｃ_５アルカノール、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、または前記溶媒の２種以上の混合物から選択される、請求項８に記載の方法。
13. 前記溶媒が、２種または３種の混合物である、請求項１１または１２に記載の方法。
14. 式（ＸＩＩ）
    

    

    （式中、ｎが１または２である）
    の化合物。
15. 式（ＸＩＩＩ）
    

    

    （式中、ｎが０、１または２である）
    の化合物。
16. ｎが１である、請求項１４または１５に記載の化合物。