CN106117097B - L‑鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种L‑鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）的制备方法，该方法以L‑鼠李糖或L‑鼠李糖一水合物为起始原料，在无溶剂或适当溶剂中以Lewis酸为催化剂与相应硫醇反应，得L‑鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）；式中：R表示C6‑18烷基、苄基、2‑苯乙基。

Description

L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物的制备方法
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一类化学结构如（I）所示的L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物的制备方法，
式中：R表示C6-18烷基、苄基、2-苯乙基。
背景技术
二盐酸沙丙蝶呤（Sapropterin dihydrochloride），化学名为(6R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢-4(1H)-蝶啶二盐酸盐，是BioMarin制药公司研发的苯丙氨酸羟化酶激动药，2007年12月以孤儿药身份首次获美国FDA批准上市，商品名为Kuvan，用于治疗苯丙酮尿症。本品为首个治疗苯丙酮尿症的特异性药物，具有疗效确切、服用方便、安全性高等特点。
目前，已有较多文献报道了二盐酸沙丙蝶呤的合成方法，在这些方法中，具有较好应用潜力的是以5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）为关键中间体的制备方法（参见文献：Tazawa S.US, 20060142573A1）。由于5-脱氧-L-阿拉伯糖为非天然糖，无法从自然界中直接获取，需要以易得的原料转化得到，因此，获得一种“绿色”、“高效”、且可大量制备5-脱氧-L-阿拉伯糖的方法是解决二盐酸沙丙蝶呤工业规模制备的关键。现已有文献（Tazawa S. US,20060142573A1）报道了可采用价廉易得的L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）为原料来制备5-脱氧-L-阿拉伯糖（4），其合成路线如下：
该方法以L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）为起始原料，先在浓盐酸催化下与乙硫醇反应制得L-鼠李糖二乙基缩硫醛（2），然后用氧化剂将硫氧化为砜后在氨水中降解，得5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）；此法虽原料易得，反应条件温和，收率较高，但由于乙硫醇沸点低（35℃），具恶臭味（即使在几个ppm浓度下也能闻到），大量制备时存在严重环境污染问题。
针对上述缺陷，文献CN102939298A报道了可采用沸点较高的1,3-丙二硫醇来替代乙硫醇，利用上述类似方法来制备5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）；但所使用的1,3-丙二硫醇价昂且仍有恶臭味，其合成路线如下：
文献CN101090907A报道了利用沸点更高的十二硫醇来替代乙硫醇，利用上述类似方法来制备5-脱氧-L-阿拉伯糖（4），其合成路线如下：
上述方法中，十二硫醇虽价廉低臭，但文献CN102939298A报道了十二硫醇与L-鼠李糖在盐酸催化下反应时有较多的硫苷副产物（9）生成，其化学结构如下：
由于该硫苷副产物在粗品中约占40%-50%，且与相应的缩硫醛7极性相似，采用重结晶方法较难以将硫苷副产物除尽，因此，利用该方法制得的5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）收率较低，质量较差。另外，文献CN104558065A报道了可采用对甲苯磺酸来代替盐酸催化L-鼠李糖与十二硫醇反应来制备缩硫醛7，但该文献实施例所公开的方法仅仅是得到粗品，未说明粗品中是否含有硫苷副产物（9）。
我们通过进一步重复上述两篇文献（CN101090907A、CN104558065A）发现，在L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）与十二硫醇反应时，不论是采用浓盐酸、氯化氢、对甲苯磺酸、硫酸或磷酸等质子酸催化，均有30%-60%的硫苷副产物（9）生成；并且我们还发现，通过改变反应的参数，如：溶剂种类，反应温度等，并不能影响硫苷副产物的生成量；通过多次重结晶操作虽可得到纯度较好的缩硫醛7，但反应收率均低于50%。
综上所述，目前文献公开的5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）合成技术，特别是L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）的制备方法存在环境污染严重、原料价昂、反应副产物多、总收率低等不足，使5-脱氧-L-阿拉伯糖（4）的制备成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）合成新方法。
发明内容
本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应环境友好、副反应少、收率高、成本低、可大量制备L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）的合成新方法。
本发明所提出的制备L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）合成新方法，是以L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）为起始原料，在无溶剂或适当溶剂中以Lewis酸为催化剂与相应硫醇（10）反应，得L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I），其合成路线如下：
式中：R表示C6-18烷基、苄基、2-苯乙基。
其具体制备方法如下：
以L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）为起始原料，在适当溶剂或无溶剂、以及Lewis酸催化下与相应硫醇（10）反应，得L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）；其中，所用溶剂为：水、异丙醇、叔丁醇、C5-10脂肪烷烃或环烷烃（如：正己烷、正庚烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等）、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述溶剂的两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、乙腈或甲苯；所用Lewis酸为：ZnCl2、TiCl4、SnCl4、SnCl2、NiCl2、FeCl3、BF3、BF3AlCl3、CuCl2、CuBr2、金属离子的三氟甲磺酸盐；所述BF3BF3与乙醚、乙胺、乙腈、甲醇、水等形成的络合物；L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）：硫醇（10）：Lewis酸的摩尔投料比为1.0：2.0~20.0：0.05~8.0，优选摩尔投料比为1.0：2.0~8.0：0.1~4.0；反应温度为-20℃~120℃，优选为0℃~60℃；反应时间为20分钟~48小时，优选为1~24小时。
采用上述方法所制备得到的L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）的化学纯度均大于98.5%。本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，反应条件温和、操作简便且环境友好，不使用具有严重恶臭味的低沸点硫醇类化合物，且可避免硫代糖苷副产物生成，使制得的产物的质量和收率均得到提高，适合较大规模制备L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛（Ia）的制备
在反应瓶中加入L-鼠李糖一水合物（55 mmol））、1,4-二氧六环（100 ml）和ZnCl2（10 mmol），搅拌均匀后，加入十二烷基硫醇（115 mmol），室温搅拌反应10 h。反应结束后，将反应液加至去离子水（150 ml）中，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得白色L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛固体，收率92.0%，mp 112.4~113.9℃；1H NMR(CDCl3) d: 4.90(s, 1H), 4.42(d,J=5.6 Hz, 1H), 4.17(s, 1H), 4.14~4.16(m, 1H), 4.07(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.79~3.80(m, 2H), 3.54~3.59(m, 1H), 2.58~2.64(m, 4H), 1.51~1.55(t, J=6.8 Hz, 4H),1.25~1.34(m, 36H), 1.12(d, J=6.0 Hz, 3H), 0.86(t, J=5.6 Hz, 6H)；HRMS (ESI)calcd for C30H63O4S2 [M+H]+ 551.4168, found 551.4160。
实施例2
L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛（Ia）的制备
操作过程同实施例1，只是将1,4-二氧六环用2-甲基四氢呋喃替换，ZnCl2用TiCl4替换，得白色L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛固体，收率95.0%，mp 112~113℃。
实施例3
L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛（Ia）的制备
操作过程同实施例1，只是将1,4-二氧六环用N,N-二甲基甲酰胺替换，ZnCl2用三氟化硼乙醚替换，得白色L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛固体，收率93.0%，mp 112.2~113.6℃。
实施例4
L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛（Ia）的制备
操作过程同实施例1，只是将1,4-二氧六环用N,N-二甲基甲酰胺替换，ZnCl2用三氟化硼乙腈替换，得白色L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛固体，收率93.2%，mp 112~114℃。
实施例5
L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛（Ia）的制备
操作过程同实施例1，只是将1,4-二氧六环用氯仿替换，ZnCl2用AlCl3替换，得白色L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛固体，收率89.5%，mp 111~113℃。
实施例6
L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛（Ia）的制备
操作过程同实施例1，只是将1,4-二氧六环用乙腈替换，ZnCl2用三氟甲磺酸钙替换，得白色L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛固体，收率91.3%，mp 111.3~113.6℃。
实施例7
L-鼠李糖二(十六烷基)缩硫醛（Ib）的制备
操作过程同实施例1，只是将十二烷基硫醇用十六烷基硫醇替换，得白色L-鼠李糖二(十六烷基)缩硫醛固体，收率88.6%，其结构经1H-NMR确证，HRMS (ESI) calcd forC38H79O4S2 [M+H]+ 663.5420, found 663.5432。
实施例8
L-鼠李糖二(己基)缩硫醛（Ic）的制备
操作过程同实施例1，只是将十二烷基硫醇用正己基硫醇替换，得L-鼠李糖二(己基)缩硫醛，收率94.5%，其结构经1H-NMR确证，HRMS (ESI) calcd for C18H39O4S2 [M+H]+383.2290, found 383.2296。
实施例9
L-鼠李糖二(辛基)缩硫醛（Id）的制备
操作过程同实施例1，只是将十二烷基硫醇用正辛基硫醇替换，得L-鼠李糖二(辛基)缩硫醛，收率93.1%，其结构经1H-NMR确证，HRMS (ESI) calcd for C22H47O4S2 [M+H]+439.2916, found 439.2908。
实施例10
L-鼠李糖二(2-苯乙基)缩硫醛（Ie）的制备
操作过程同实施例1，只是将十二烷基硫醇用2-苯乙硫醇替换，得L-鼠李糖二(2-苯乙基)缩硫醛，收率90.8%，其结构经1H-NMR确证，HRMS (ESI) calcd for C22H31O4S2 [M+H]+ 423.1664, found 423.1670。
实施例11
L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛（Ia）的制备
操作过程同实施例1，只是将ZnCl2的用量由10 mmol改变为110 mmol，得白色L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛固体，收率90.0%，mp 112~113.5℃。
实施例12
L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛（Ia）的制备
操作过程同实施例1，只是将反应温度由室温改变为50℃，得白色L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛固体，收率92.0%，mp 111~113℃。
实施例13
L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛（Ia）的制备
在反应瓶中加入L-鼠李糖一水合物（55 mmol）、十二烷基硫醇（300 mmol）和ZnCl2（10 mmol），室温搅拌反应10h。反应结束后，将反应液加至去离子水（150 ml）中，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得L-鼠李糖二(十二烷基)缩硫醛固体，收率96.0%，mp 112.5~113.6℃。

Claims (4)

1.一种L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）的制备方法，
式中：R表示C6-18烷基、苄基、2-苯乙基；
其特征在于以L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）为起始原料，在无溶剂或适当溶剂中以Lewis酸为催化剂与相应硫醇（10）反应，得L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）；其合成路线如下：
式中：R表示C6-18烷基、苄基、2-苯乙基。
2.如权利要求1所述的L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）的制备方法，其特征在于反应所用溶剂为：水、异丙醇、叔丁醇、C5-10脂肪烷烃或环烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述溶剂的两种混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10。
3.如权利要求1所述的L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）的制备方法，其特征在于所用Lewis酸为：ZnCl2、TiCl4、SnCl4、SnCl2、NiCl2、FeCl3、BF3、BF3•溶剂合物、AlCl3、CuCl2、CuBr2、金属离子的三氟甲磺酸盐；所述BF3•溶剂合物包括：BF3与乙醚、乙胺、乙腈、甲醇、水形成的络合物。
4.如权利要求1所述的L-鼠李糖二烷基缩硫醛类化合物（I）的制备方法，其特征在于L-鼠李糖或L-鼠李糖一水合物（1）：硫醇（10）：Lewis酸的摩尔投料比为1.0：2.0~20.0：0.05~8.0；反应温度为-20℃~120℃；反应时间为20分钟~48小时。
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